糖尿病微血管并发症

肾小球内。
* 自主神经病变，24h内血压变动较大 * 降血压没有最低值（阈值）。血压低时生活质量好。
血压控制对糖尿病及非糖尿病肾病GFR的影响
平均动脉压 MAP(mm Hg)
95 0 98 101 104 107 110 113 116 119
GFR (mL/min/year)
-2
-4 -6 -8 -10 -12 -14 130/85
DCCT: 强化血糖控制 降低了糖尿病并发症的发生和进展
并发症 视网膜病变出现 (一级预防) 视网膜病变进展 (二级预防) 尿白蛋白排泄 (mg/24hr) 40 300 5年中临床肾病* 危险性下降(%) 可信区间(95%)
76 54
62-85 39-66
39 54
60
21-52 19-74
53例肾活检结果 * 正常或接近正常 41%（其中59%无视网膜病变） * 间质病变 * 典型糖尿病肾病 33% 26%
2型糖尿病伴蛋白尿、无视网膜病变 93例肾活检结果
* 糖尿病肾病 * 非糖尿病肾病（肾炎） * 肾小球正常 18% 69% 13%
从人口统计学、临床和实验资料无法区分
2型糖尿病伴蛋白尿或肾病综合征、无
血压超过130/85mmHg开始使用降压药
（Joint National Committee, JNC 提出）
根据24h尿蛋白结果
>1g者 125/75mmHg MABP 92mmHg ≤1g者 130/80mmHg MABP 97mmHg （MDRD提出)
目标血压越低，肾功能衰退越慢
平均动脉压 (mm Hg)
热量正常蛋白质饮食使体重降低基础值的
4.1±3%，尿蛋白减少30%，GFR稳定。保持原
有饮食习惯者蛋白尿增加，GFR降低。
HbAlc
* 1型糖尿病HbAlc中位数为9.2%
HbAlc在下限者，ＧＦＲ下降率为１.５ml/min/yr 在上限者，ＧＦＲ下降率为６.１ml/min/yr
* ２型糖尿病UKPDS研究显示，将HbAlc控制在 7.0％比7.9％可明显降低微血管病的危险性
* Ⅱ、Ⅲ期糖尿病肾病伴有红细胞管型、白细胞或白细胞 管型者需除外多发性骨髓瘤、淀粉样变、HIV相关性肾 病，亦需肾活检。
早期糖尿病肾病的诊断
DM病史数年（常在6～10年以上） 出现持续性微量白蛋白尿（UAE20～200µg/min或30 ～300mg/24h） 24小时白蛋白总量是金指标，随机尿样应作白蛋白/肌 酐比值(ACR) ACR意义相当于UAE，敏感性90％，特异性84％，阈 值：男性 2.5mg/mmol；女性 3.5mg/mmol
设计
病人
4209名被随机进行治疗，平均随访11年
英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)
微白蛋白尿发生率下降33%
临床蛋白尿发生率下降56% 微血管并发症下降35%
UKPDS后续研究结果
Stratton：HbAc1从5%升到11%的模型分 析 MI患病率增加2倍 微血管患病率增加10倍
T1DM：青春期后出现尿蛋白，合并视网膜病变。
T2DM：出现尿蛋白，合并典型神经病变，视网膜
病变，有利诊断
T2DM：伴肾功能减退有下列情况亦有利诊断
• 肾影缩小相对出现晚 • 高血压难控制且对盐特别敏感 • 贫血出现较早
DN鉴别诊断
肾淀粉样变性:偏振光显微镜下刚果红染色呈 红绿色 膜增生性肾炎:有结节,常见不等量的系膜细胞 插入呈双轨样改变
微量白蛋白尿(UAE 30-300 mg/天)
100 90 71
所有患者
93 80
高血压患病率(%)
50
0
n=323
n=151
n=75
n=549
高血压定义为： 血压 140/90 mm Hg；UAE ：尿白蛋白排泄率
Tarnow L et al. Diabetes Care 1994;17:1247-1251.
心血管并发症的致残率及死亡率高
发病机制
遗传易感性：基因多态性 持续性高糖 肾脏血流动力学改变 细胞因子，生长因子，趋炎症反应物质产 氧化应激:
糖尿病肾病的发病机理
水份(细胞间液) 细胞外液 肾血流量 基底膜增厚
高血糖
血浆和系膜蛋白糖基化
肾脏超负荷
超滤过 增生 膜选择性 微量白蛋白尿
糖尿病肾病的进展速率
DN鉴别诊断
NDRD临床表现
明显血尿及管型，病史＜10年
突然出现大量蛋白尿，但肾功能良好且DM病情稳定者
突然出现肾功能急骤恶化，特别是无持续性蛋白尿者 病史＜10年，出现肾脏病变而无视网膜病变
血清Ⅳ型胶原水平增高不明显
2型糖尿病肾活检指征
* 病史小于5年
* 无视网膜或周围神经病变
2型糖尿病伴微量白蛋白尿
视网膜病变
76例肾活检结果
* 典型糖尿病肾病
22%
28%
* 糖尿病肾病合并非糖尿病肾病 * 非糖尿病肾病 49%
2型糖尿病伴肾病综合征
18例肾活检结果
* 糖尿病肾病（Scr 148-526umol/L） * 糖尿病肾病合并非糖尿病肾病 （IgA肾病、紫癜肾） 28% 50%
* 非糖尿病肾病
22%
（膜性肾病、微小病变各2例）
预 防
一级预防：治疗无白蛋白尿但具有危险因素的病人
二级预防：治疗具有发生糖尿病肾病的高危险因素 —如微量白蛋白尿病人 三级预防：已有糖尿病肾病防止或延缓发展至 ESRD
一级预防：控制血压和血糖
2型糖尿病患者高血压的患病率
蛋白尿正常 (UAE 30 mg/天) 大量白蛋白尿 (UAE 300 mg/天)
The United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS)
确定强化血糖控制是否会降低2型糖尿病
目的
病人临床并发症的发生 评价各种治疗方法对治疗2型糖尿病的相对效果 病人分别接受单纯饮食控制或氯磺丙脲、格列本脲(优降糖)、 胰岛素或二甲双胍 (仅肥胖病人)的治疗 5102名新诊断的无症状2型糖尿病人入选，
控制血压
UKPDS 38研究（BMJ 1998，317：703）
目的：严格控制血压是否减少糖尿病的合并症和死亡率
资料与方法：1148例高血压及2型糖尿病病人 严格控制血压组，BP 144/82±14/7mmHg Captopril 25-100mg/d（n=400）或Atenolol 50-100mg/d（ n=358） 非严格控制血压组 BP 154/87 ±16/7mmHg（P＜0.0001） 不用ACEI或β-B（n=390）
Untreated未治疗的 高血压 HTN
=0.69; P<0.05 r
140/90
蛋白尿
* 蛋白尿促进肾病进展
* 伴蛋白尿者心血管病的死亡率增加40倍
* 控制蛋白尿的阈值为0.6g/24h
* 降蛋白尿越快越好，REIN研究
激活 NFKB RANTES
粘附因子 细胞因子 炎症因子 MCP-1
缺血
糖尿病的微血管并发症
糖尿病肾病－Diabetic Nephropathy 糖尿病神经病变－Diabetic Neuropathy 糖尿病视网膜病变－Diabetic Retinopathy
糖尿病肾病－Diabetic Nephropathy
概
持续白蛋白尿
述
糖尿病肾病是一个综合征
高血压
进行性肾功能减退
2型糖尿病诊断为蛋白尿发生终末期肾脏病的状况
终末期 肾脏病
30 25
累计率
(%)
20 15
10 5 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20
Humphrey et al. Ann Int Med 1989;111:788-796.
诊断为蛋白尿后的年数
诊断
需综合分析，全面评价，主要包括： 临床 病理 免疫病理分析 并发症
高脂血症
吸烟 基因多态性
高血压
* 1型糖尿病主要是舒张压升高。1型糖尿病10年时高血压发生率5% ，20年30%，40年70%。无糖尿病肾病者几乎不发生高血压。伴蛋 白尿者血压明显高于无蛋白尿者，且随蛋白尿增多而增高。 * 2型糖尿病主要是收缩压升高。诊断时40%已有高血压，且半数无
白蛋白尿。
* 血压高与GFR下降速度密切相关（MDRD研究），血压越低下降速 度越慢。肾自身调节血流和压力的能力受损，全身血压直接传递至
结果：严格组6年后UAE≥50mg/L为20.3%
非严格组为28.5%（P=0.0085） 发生微量白蛋白尿的危险性降低29%（P=0.009） 发生蛋白尿的危险性降低39%（P=0.061） ACEI与β-B无差别
控制血压目标
血压正常偏高者135/85mmHg比 120/80mmHg发生终末期肾衰危险性高两倍
糖尿病肾损害的临床与病理联系
分 Ⅰ期 Ⅱ期 期 肾小球高滤过期 间断白蛋白尿期
GFR
或 正常 大致 正常 渐
UAE
正常 休息正常 运动后 持续 尿蛋白(-) 尿蛋白(+) 大量蛋白尿 大量蛋白尿 逐渐
血压 正常 多数 正常 正常 或
主要病理改变 肾小球肥大 肾小球系膜基质 增宽，GBM增厚 上述病变加重
基线时蛋白尿 >500 mg/24 小时和平均 S Cr 为1.0 mg/dl
110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 1 2 3 4 5 Years
I 型 (n=16) II 型 (n=16)
n) GFR (ml/mi
6
7
Biesenbach et al.; Nephrol Dial Tra100 102 104 106 108 110 r = 0.66; p < 0.05
GFR 下降 -4 (ml/min/year)
-6
-8 -10
对2型糖尿病肾病超过3年的研究结果
Bakris GL. Diabetes Res 1998;39(suppl):S35-42.
控制血糖
英国前瞻性糖尿病研究
高脂血症
* 增加周围血管阻力
* 降低心排血量
* 损害内皮细胞功能
* LDL＞130mg/dl开始治疗，目标值＜100mg/dl
* 1型和2型糖尿病单因素分析证实血胆固醇水平
与糖尿病进展有关。
吸 烟
有报告吸烟促进尿蛋白增多和GFR下降
ACE基因多态性
* DD型与糖尿病肾病发生发展有关。D等位基因 比其他类型严重。10年内有95%进入ESRD， 透析后死亡率高。1型糖尿病DD型用ACEI治疗 无效。 * ID型与1、2型糖尿病并发肾病的敏感性无关， 但可预示肾病的严重性及进展 * 糖尿病肾病DD、ID型易患冠心病
电镜：早期诊断DN的主要手段
基底膜增厚 系膜基质增多 足突融合 无电子致密物沉积
免疫荧光
常见IgG、纤维蛋白、白蛋白在肾小球 毛细血管壁上呈线样沉积，有时还可见 其他免疫球蛋白及补体成分 有无白蛋白同时沉积是鉴别要点
糖尿病肾病发生发展的危险因素
高血压
蛋白尿
肥胖
HbAIc
DN鉴别诊断
DN合并肾脏病变，可能是DN或NDRD
NDRD（肾活检证实）比例10～85％，平均 20～30％（ T1DM 5％ ； T2DM 30％ ） 病理种类十分广泛：几乎包括所有原发的病理 类型，以系膜增殖性肾炎和IgA肾病常见；继发 性肾病，如LN、HBP、RA（淀粉样肾病）等也 可见
激活ET
蛋白尿
血流动力学障碍
其他： 转铁蛋白——氧化应激
肾脏损害
功能减退 进展加速
LDL oxLDL—动脉硬化
肥 胖
肥胖病人其中50%发展至ESRD。服ACEI后
6-12月有降蛋白尿作用的逃逸现象，且与体重增 加有关。 Praga对肥胖者患各种肾病伴蛋白尿进行前瞻 性随机对照研究，其中半数为2型糖尿病。用低
38-74
* 除外了开始时就患有临床期肾病的病人, N＝1441
Hoodwert BJ et al , Cleve Glin J Med, 1994; 61:34-37
DCCT研究还显示严格控制血压使微量白蛋
白尿的发生率降低39%，白蛋白尿的发生率降低
Ⅲ期
早期糖尿病肾病期
Ⅳ期
临床糖尿病肾病期
上述病变更重 部分肾小球硬化 肾小球硬化荒废
Ⅴ期
肾功能衰竭期


注 GFR: 肾小球滤过率； UAE：尿白蛋白排泄率；
GBM：肾小球基底膜
临床诊断
* 晨尿白蛋白/肌酐比值＞30mg/g作为检测微量白蛋白尿 的筛选方法 * 微量白蛋白尿可以是高血压的表现 * 30%的Ⅱ型糖尿病肾病病人可没有视网膜病变 * 20%糖尿病肾病病人可同时有原发性肾小球疾病， 糖尿病病人有白蛋白尿而无视网膜病变者应作肾活检