N杂环

新型单配体亚胺Pd-NHC络合物：高活性与催化剂在芳基氯化物的Suzuki-Miyaura偶联反应中的应用
自从1979年首次被报道，尤其在受2010年诺贝尔化学奖的启发以后，多功能性Suzuki-Miyaura偶联反应取得了巨大进步。

在农药化学，药物化学，材料和合成化学中，它已经成为一类有力且方便的碳-碳键形成的反应。

尽管芳基碘化物和芳基溴化物的反应已取得成功应用，但是芳基氯化物的应用更重要和吸引人，因为它们价格低廉，应用广泛和结构稳定。

然而，因C-Cl键的极稳定性，芳基氯化物的反应更困难。

因此，就很必要利用高活性催化剂来改善这种状况。

自从1998年Fu第一次演示Pd2(dba)3/P t Bu3 催化体系来促进芳基氯化物的Suzuki-Miyaura偶联反应以来，新型催化剂就进入了深入研究。

大量优良催化剂（钯膦络合物、钯环络合物和N-杂环卡宾钯络合物）已经被发现，却仍常常需要高催化剂装载量去实现更让人满意的结果。

因极少有文章显示芳基氯化物的Suzuki-Miyaura偶联反应的发生是基于低催化剂装载量和温和条件的。

最近，大量单配体Pd-NHC络合物被使用并显示出高反应活性，包括磷化氢配体、芳基钯、乙酰丙酮钯和Pd-PEPPSI-NHC络合物（图1）。

尽管稳定性来源于NHC配体，但是钯环表现出更高的空气和热稳定性。

对于纺机卤化物与有机硼酸的偶联反应，钯环催化剂足够催化102到106。

因此，在芳基氯化物的Suzuki-Miyaura偶联反应中，使用NHC配体和钯化合物作为催化剂是非常有吸引力的。

本文中，我们着手发展单配体亚胺Pd-NHC络合物作为预催化剂。

因在温和条件下，它对芳基氯化物的Suzuki-Miyaura偶联反应有极高的催化活性。

这是第一次利用亚胺系配位体中的Pd-NHC络合物，它可以在两个步骤内简单制备(方案1)。

苯乙酮肟5a化合物与氯化钯在室温下反应，得到相应的钯二聚物。

（而钯二聚物被异丙基[1,3 - 双（2,6 - 二异丙基苯基）咪唑鎓氯化物]进行分裂后，在KO t Bu存在的无水THF 状态下，形成Pd-NHC配合物6。

）将其破碎化通过的异丙基[1,3 - 双（2,6 - 二异丙基苯基）咪唑鎓氯化物]，形成的Pd-NHC配合物6在KO t Bu的存在下的无水THF中。

化合物6a和6c可通过柱色谱法进行分离，用己烷/醚分别重新结晶得黄色晶体，其结构可以通过X-射线研究来确定（图2和3）。

X-射线衍射分析表明，络合物6a的结晶属于三斜晶系，空间基团P-1和单分子的不对称单元。

这种不对称单元的晶胞包含两个钯原子（Pd1与Pd2），2个异丙基配体，以及两个亚胺配体。

Pd1的中心在一个扭曲的四边形配位（协调）环境中，这个环境通过一个来自异丙基配体的碳原子（C1），一个终端氯原子（Cl1）和另外两个来自相同的亚胺配体的原子（C28和N3）连接。

Pd2的中心也是处于协调四边形环境，通过两个碳原子（C37，C64），一个氮原子（N6）以及一个氯原子（Cl2）连接，这和Pd1非常相似。

研究表明，钯在X-射线晶体结构中起很好的协调作用。

而Pd-NHC络合物6c 晶体在正交晶系、空间基团P2(1)2(1)2(1)、以及包含一个Pd原子（Pd1），一个异丙基和一个亚胺配体的单分子的不对称单元中。

与Pd1中心协调的氮杂—烯丙基脚手架和所报告的结构类似。

但在化合物6c中，Pd1-C35和Pd1-N3的距离比相应的距离短，而Pd1-C34的距离比相应的距离要长。

当苯乙酮肟5b作为反应物，只得到一种产物Pd-NHC络合物6b，收率为79％。

有了催化剂在手，我们开始测试它们在Suzuki-Miyaura偶联反应中的催化活性，尤其是在低催化剂装填情况下。

在0.1％（摩尔）6a的存在下，以4-氯甲苯和苯基硼酸为模型系统进行偶联反应，以此确定一个有效的反应条件（表1）。

这里需要注意的是，与标态相比，在模型系统中催化剂装载量减少了一个数量级。

另外，还研究了几种碱的反应结果，包括K2CO3、K3PO4、KOH、KO t Bu。

看起来似乎作为添加剂的碱越强，反应完成得更好（表1，条目1~3），但是KO t Bu是个例外。

只得到中等产率和30%的氯化物转化为甲苯（表1，条目4，13）。

同样值得注意的是在KOH中检测到的脱氯产品约为5%。

虽然在K2CO3和K3PO4中并未发现脱氯产品，但氯化物的转化率却更低。

几种溶剂的筛选表明，醇溶剂有利于亚胺-Pd-NHC络合物的反应（表1，条目3，5~8）。

让我们高兴的是异丙醇混合10%的水能减少脱氯副产物to ca. 1–2%，同时增加产物产率到88%（表1，条目9）。

有趣的是，当催化剂负载降低至0.05％（摩尔）可以得到相同的产率（表1，条目9）。

此外，当反应温度降低到50度时也可实现相同的产率，只是需要延长时间（表1，条目11）。

但是，当反应在室温下进行时，得到的结果并不尽人意（表1，条目12）。

同6a相比，预催化剂6b没有得到满意的结果，因为少了一个甲基基团（表1，条目3对14和4对15）。

另一方面，尽管亚胺基团结构不一样，预催化剂6c同6a（原文3a)有相近的表现（表1，条目10对16）。

因此，我们推断，使用0.05%（摩尔）6a或6c作为催化剂，iPrOH-H2O作溶剂，1.5当量的KOH作碱，可以优化反应条件。

探究到优化条件之后，我们开始探索芳基氯化物和芳基硼酸交叉偶联范围。

如表2总结了一系列芳基氯化物7和芳基硼酸8在iPrOH/H2O中的反应结果。

反应条件为0.05%（摩尔）的预催化剂6以及80℃的条件下的1.5当量KOH（表2）。

令人高兴的是，无论是使用催化剂6a或6c，所有偶联反应进行迅速且产物联苯收益显著。

芳基氯上的苯环上的供电子基和吸电子基似乎没有明显影响产品产量（表2，条目1-10）。

这就表明单邻位取代的芳基氯可以与任意芳基硼酸反应（表2，条目2，4，11，12和15）。

使用6a作催化剂时，空间位阻更大的邻位双取代芳基氯同样可以反应，但收率稍微降低。

然而，当使用6c时，双取代芳基氯的反应进行得更好（表2，条目14和16）。

杂芳基氯化物的兼容性也通过3-氯吡啶和2-氯噻吩作为代表基板得到证明，得出相应产物为93%。

当使用催化剂6c时，产率可以增加到99%（表2，条目6-7）。

此外，当芳基硼酸上连有4- t Bu和4-F取代基时，可以得到更好的结果（表2，条目12，13和15，16）。

同时需要指出的是催化剂非常活跃，以至于大多数反应不仅能够在两个小时内完成，还能得到84%-97%的收率（在催化剂6a存在下），这意味着反应能够使用低负载量催化剂的可能性。

参照以上结果，再加之我们不断探索催化剂极限的兴趣，我们将预催化剂6的量减少了一个级别，只用0.005%（摩尔）重新进行实验。

实验以Nolan发现的理想催化剂6d作为对照，调查了在相同反应条件下分别将6a、6c和6d作为催化剂，一些代表基板（这个不知道咋弄了）。

值得高兴的是，大多数情况下，反应顺利进行并得到较高产率产物。

值得注意的是，催化剂6c的催化活性比6a和6d好得多。

催化剂6c和6d的比较非常有趣。

对邻取代芳基氯化物，6c在所有情况下表现得更好（表3，条目1-7）。

这表明催化剂6d在我们的温和反应条件下是不够有效的。

当取代基团均为吸电子基时，所有催化剂表现同样的活性（表3，条目8-10）。

总之，我们开发出了一些新的单配体亚胺的Pd-NHC配合物，它在氯代芳烃和芳基硼酸的偶合反应中表现出极高的活性。

我们对神奇甲基效应的观察暗示着催化活性和亚胺配位体的结构之间存在着一个关键因素。

在80℃下的条件下，以iPrOH-H2O为溶剂，以KOH为碱，只使用0.05％（摩尔）催化剂载量时，能够促进联苯的高产合成且提供温和条件。

更加令人印象深刻，几乎相同的水平的产量甚至也可以在0.005％摩尔催化剂载量的条件下实现的，尤其是在使用预催化剂6c时。

关于亚胺配位体中的取代功能，预催化剂在其他的偶联反应中的应用，以及具有更好催化活性的相似预催化剂的发现这些正在进一步研究中。