PK PD在抗菌药物中的应用

推荐： 100mg，q12h 100mg，q12h 首剂200mg po，随后50mg q6h
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6. 甘氨酰环素类（替加环素）
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属于有一定PAE的时间依赖性抗菌药物。 疗效相关参数： AUC0~24/MIC
靶值：17.9
替加环素的血浆蛋白结合率为71%~89%，
当白蛋白水平低＜2.6g/L时，临床抗菌疗效为57%； 当白蛋白水平低＞2.6g/L时，临床抗菌疗效增至93%
迅速、越强。
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时间依赖性抗菌药物
血药浓度>4-5个MIC时，增加浓度不增加杀菌效果。
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总药量不变，增加 给药次数。
一般来说T>MIC大于给药间隔的40~60%时，临床疗
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效较好。但不同的药物各有不同。
时间依赖性且长PAE抗菌药物
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该类药物虽然是时间依赖性，但由于PAE或T1/2 较长，使其抗 菌作用持续时间延长。
克拉霉素、阿奇霉素 长PAE且长T1/2的时间依赖性
抗菌药物 疗效评价参数：
AUC0~24/MIC
需要每日分次给药。
可每日给药一次。
阿奇霉素给药3天后，停药7天， 组织中仍能保持有效血药浓度。
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4. 喹诺酮类
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属于有一定PAE的浓度依赖性 抗菌药物。
疗效相关参数：
AUC0~24/MIC； Cmax/MIC。
酶活性、病理生理状 态、酶诱导剂/抑制 剂
肝肾功能
消除半衰期T1/2、 清除率CL
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药代动力学（PK）
常见药物的清除途径
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药代动力学（PK）——相关参数
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Tmax
uCmax：峰浓度
uTmax：达峰时间
uAUC：浓度-时间曲线（曲线下面积）
uVd：表观分布容积（药物达动态平衡后，体内药量与血药浓度的比值，与药物的脂溶
AUC0~24/MIC
G- ≥125 G+ 30~40
Cmax/MIC
≥8 /
给药方案优化：
(1)左氧氟沙星、莫西沙星等 每日剂量一次给药；
(2)环丙沙星 由于半衰期短且不良反应有 一定浓度依赖性，仍采用每 日剂量分2~3次给药的方式。
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喹诺酮类
l MPC 是防止细菌产生耐药突变的抗菌药物浓度 l 实验表明MPC通常高于MIC 4-8倍 l 近年来在优化喹诺酮类药物疗效的研究中，常需评价抗菌药物在耐药突变选
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药效动力学（PD）——主要指标
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PAE的发生机制：可能与作用在靶位的抗菌药物未解离而持续 发挥作用或是在抗菌药物打击下细菌生理功能恢复缓慢有关。
其大小反映抗菌药物作用于细菌后的持续抑制作用。
对革兰阳性菌，几乎所有的药物都有一定的PAE； 对于革兰阴性菌，干扰蛋白和核酸合成的抗菌药物都有较长
碳青霉烯类（长PAE）
美平0.5g, q6h与1g, q8h给药时的临床效果比较
MIC: 4mg/L 0.5g, q6h
%T>MIC
43.91%
1g, q8h 45.77%
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治疗结果
体温正常化所需时间的中值，日 白血球正常化所需时间的中值，日 临床有效率（%） 不良事件出现率（%）
美平
0.5g, q6h （36例）
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抗菌药物的PK/PD理论 及临床应用简介
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当前随着抗菌药物使用的增加，细菌耐药迅速变迁， 而新的抗菌药物研发严重滞后，为了减少和预防耐 药菌的产生，国家相继出台了多种政策来确保抗菌 药物的合理应用，如何应用现有的抗菌药物对抗感 染性疾病是一个严峻的问题。
PK/PD理论的临床应用是发挥现有抗菌药物治疗潜 力的可靠策略之一。
生物利用度F、 达峰时间Tmax、 血药浓度C 等
D 分布
药物从给药部位进入血 液循环后，通过各种生 理屏障向组织转运的过 程
药物的脂溶性、分子 量大小、分子结构、 血清代表结合率等
表观分布容积Vd、 蛋白结合率PB
M 代谢
E 排泄
药物进入机体后，经酶 转化变成代谢产物的过 程
药物以原形过代谢物的 形式经尿液、肠道等从 体内排出体外的过程
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各类抗菌药物的PK/PD特点
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三、基于PK/PD特性的给药方案 优化设计
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1. Β-内酰胺类
β-内酰胺类多属于时间依 赖性抗菌药物，多数无或仅 有短的PAE（碳青霉烯类除 外）。
疗效相关参数：
%T＞MIC
药物 青霉素类 头孢菌素类 碳青霉烯类
靶值/% 40~50 60~70 40~50
给药方案优化：
增加给药次数 延长滴注时间 /采用持续静脉滴注
◇◇考虑药物的半衰期，如头 孢曲松（半衰期长），每 12~24 h给药1次就能够持 续维持有效的血浆药物浓度
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头孢哌酮舒巴坦（舒普深）
6
9
9 12 12
增加给药次数
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增加给药次数比增加给药剂量临床疗效更好，所有给药方式中给 予3g q6h ivdrip，%T>MIC的时间最长，其次是3g q8h ivdrip。
疗效相关参数： AUC0~24/MIC
一般推荐日剂量分2次给药方案。
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浓度依赖性抗菌药物
对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度，与时间关系不大。
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氨基糖苷类、氟喹诺酮类、 甲硝唑类、两性霉素B、 达托霉素
杀菌作用取决于峰浓度，而与作用时间关系不密切。
血药峰浓度越高，清除致病菌的作用越强。
多数药物具有较长的PAE。
%T>MIC
PAE(抗生素后效应)
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抗菌药物PK/PD分类
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分类
特点
评估指标
主要药物
抗菌效应与临床疗效主要
时间依赖性 （短PAE）
与抗菌药物和细菌接触时 间密切相关，当血药浓度 高于MIC的4~5倍以上时，
杀菌效能几乎达到饱和。
青霉素类、头孢菌素类、
%T＞MIC
氨曲南、林可霉素类、 恶唑烷酮类、
1g, q8h （39例）
3.0
3.0
4.0
4.5
28（78） 32（82）
1（2.8）
1（2.6）
P值
0.476 0.927 0.862 1.000
l 两种给药方法的%T＞MIC 同等，说明用低剂量多次给药，可得到同等的最适宜的作 用时间。
l 5000例回顾性地比较研究表明：
l 对包括铜绿假单胞菌在内的各种感染， 0.5g, q6h在整个治疗期
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目录
☆ 一、抗菌药物PK和PD相关概念 ☆ 二、抗菌药物PK/PD的分类 ☆ 三、基于PK/PD特性的给药方案优化设计
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一、抗菌药物PK和PD相关概念
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抗菌药物PK和PD相关概念
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药物代谢动力学（Pharmacokinetics，PK）：是研究药物通 过各种途径进入体内的吸收、分布、代谢和消除，即ADME过 程中药物浓度随时间变化的动态规律的一门科学。
给药方案优化：
每日剂量一次性给予
◇◇考虑到耳肾对这类药物 的摄取具有“饱和性”， 这种给药方式在获得抗菌 作用所需较高Cmax的同时， 有能减少毒性。
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3. 大环内酯类
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红霉素、罗红霉素 短PAE且短T1/2的时间依赖性 抗菌药物 疗效评价参数：
%T>MIC：为40％～50％
是指可杀死99.9%病原菌所需的最低药物浓度。
防止耐药突变菌株呗选择性富集扩增所需的最低抗 菌药物浓度。 指MPC与MIC之间的浓度范围，在此范围内，耐药突 变菌株更易被选择性富集。 为PD重要指标，是指抗菌药物与细菌短暂接触后， 细菌受到非致死性损伤，当药物清除后，细菌恢复 生长仍然持续受到抑制的效应。
25 Dandekar PK,et al. Pharmacotherapy, 2003; 23(8): 988-91.
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2. 氨基糖苷类
属浓度依赖性抗菌药物，PAE 较长，约0.5~7.5h，且其PAE 也具有浓度依赖性。
疗效相关参数：
Cmax/MIC≥8~10； AUC0~24/MIC≥100。
药物效应动力学（Pharmacodynamics，PD）：是研究药物 对机体功能的影响，即研究药物的效应及其作用机制，以及药 物剂量与效应之间的关系的规律的科学。
患者
PK
PD
微生物
耐药
药物
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药代动力学（PK）
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过程 定义
影响因素
相关参数
A 药物从给药部位进入血 吸收 液循环的过程
药物（解离度、脂溶 性）、食物、胃排空 时间、肠道功能、血 流量、首过效应等
的PAE，这些药物包括：氨基糖苷类、喹诺酮类、四环素类、 氯霉素类及利福平等。
多数β内酰胺类对革兰阴性菌表现为短PAE或无PAE；
但碳青霉烯类对革兰阴性菌仍有较长的PAE。
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药效动力学（PD）——主要指标
◇ MIC：最低抑菌浓度 ◇ MBC：最低杀菌浓度 ◇ MEC：最低有效浓度 ◇ MPC：防耐药突变浓度 ◇ MSW：耐药突变选择 窗 ◇ PAE：抗生素后效应
性及蛋白结合率密切相关）
uT1/2：消除半衰期 uCL：清除率：单位时间内多少容积血浆中的药物被清除干净
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药效动力学（PD）——主要指标
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指标
MIC 最低抑菌浓度
MBC 最低杀菌浓度 MPC 防耐药突变浓度 MSW 耐药突变选择窗
PAE 抗生素后效应
定义 是抗菌药物对病原体抗菌活性的主要定量参数，是 指在体外培养基中可抑制细菌生长的最低抗菌药物 浓度。
部分大环内酯类
该类药物虽然为时间依赖 时间依赖性 性，但由于PAE或T1/2较长， ACU/MIC （长PAE） 使其抗菌作用持续时间延
长。
四环素类、糖肽类、 替加环素、利奈唑胺、 阿奇霉素、克拉霉素、 唑类抗真菌药
杀菌作用和临床疗效去取
决于Cmax，而与作用时间
氨基糖胺类、喹诺酮类、
浓度依赖性 关系不密切，即血药浓度 Cmax/MIC、 达托霉素、多粘菌素、 越高清除致病菌的作用越 AUC/MIC 硝基咪唑类、酮内酯类
给药方案优化：
常规：首剂 100mg 后，50mg q12h。
对于低蛋白血症、严重感染、MDR或XDR革兰阴性
杆菌感染者：首剂 200mg 后，100mg qd。
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7. 糖肽类
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万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁
属于长PAE的时间依赖性抗菌药物。 疗效相关参数：AUC0~24/MIC
莫西沙星的AUC/MIC值最高，抗肺炎链球菌活性强，并能
预防耐药菌产生。
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5. 四环素类
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四环素、多西环素、米诺环素。
属于长PAE的时间依赖性抗菌药物。 疗效相关参数：AUC0~24/MIC
Байду номын сангаас给药方案优化：米诺环素
MRSA 鲍曼不动 多耐药鲍曼
AUC0~24/MIC
200 15~16 /
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二、抗菌药物PK/PD的分类
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抗菌药物PK/PD
抗菌药物PK/PD是将药物浓度与时间和抗菌活性结 合起来，阐明抗菌药物在特定剂量或给药方案下血 液或组织浓度抑菌或杀菌效果的时间过程。
因此基于PK/PD原理制定的抗菌药物治疗方案，可 使抗菌药物在人体内达到最大杀菌活性和最佳临床 疗效和安全性，并减少细菌耐药性的发生和发展。
美平的总给药量较少（13g vs 18g；p＜0.05）
有效率与1g, q8h相同
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Kotapati, et al. Am J Health Syst Pharm, 2004;61(12): 1264-70.
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碳青霉烯类（长PAE）
美平500mg点滴30分钟或3小时时的血药浓度
理论上可以延长给药时间，但很多研究结果表明，通过增加给药次数或延长滴注时间可以得到更 好的治疗效果，因此现在很多指南在重症患者/多重耐药菌感染时推荐美罗培南滴注持续时间3小时 ，亚胺培南2小时，或者泵入给药。
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哌拉西林他唑巴坦（特治星）
背景：针对470株铜绿假单胞菌，比较哌拉西林他唑巴 坦各种给药方式的效果。
目的：计算达到50%T＞MIC *的可能性，研究最佳给药 方式。
延长输注时间 or持续静滴
23 Aryun Kim et al.PHARMACOTHERAPY .Volume 27, Number 11, 2007
择窗中存在的时间百分比（TMSW）和MPC。 l 优点：能预测在达到清除感染目的同时，兼顾防止耐药的产生。
30 Hansen GT et al. Antimicrob Agents Chemother. 2003;47:440-441.
喹诺酮类
氟喹诺酮对肺炎链球菌的游离药物AUC24/MIC
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PK/PD相关参数
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药代动力学(PK)
Cmax(血药峰浓度) Cmin(血药谷浓度) AUC24h(药时曲线下面积) T1/2(半衰期 ) Vd(表观分布容积)
CL(清除率)
药效学(PD)
PK/PD
MIC(最低抑菌浓度)
Cmax/MIC
MBC(最低杀菌浓度)
AUC24h/MIC
MPC(防耐药突变浓度)