注射用药用辅料功能性指标与注射剂质量的关系(杨明20200323)

注射用辅料功能性指标与中药注射剂质量、平安性的关系
中药注射剂由于起效快、疗效确切，上世纪八、九十年代以来进展专门快，推动了中药产业的进展。

最近几年来，中药注射剂不良反映事件屡见报导，其质量与平安性已成为医药领域的热点问题。

基于国内注射用辅料生产、包装、质量、贮存、利用的现状，业内人士日趋熟悉到辅料质量及利用与注射剂质量、平安性的紧密关系。

但是，如何评判和操纵注射用辅料的质量，如何确保其在注射剂中的合理应用？本文试从注射用辅料的功能性指标与中药注射剂质量、平安性关系的角度进行论述，以揭露该类指标在操纵注射用药用辅料质量，引导其合理利用方面的重要价值，为完善注射用药用辅料质量评判体系，提高注射剂的质量提供新的研究思路和方向。

1.注射用辅料的常见类型及质量操纵现状
注射用辅系指生产注射剂时利用的赋形剂和附加剂，在注射剂成型中发挥着超级重要的作用。

注射用辅料依照功能，可分为不同类型，如表1所示。

表1 注射用辅料依照功能分类
功能辅料类型
溶解或分散水，非水溶剂如植物油、乙醇、丙二醇、PEG300、PEG400等
增溶或助溶增溶剂：吐温80、吐温60、泊洛沙姆188等
助溶剂：一是有机酸及其钠盐如苯甲酸钠、水杨酸钠、对氨基苯甲酸钠等，二是酰胺与胺类如乌拉坦、尿素、芥酰胺、葡萄糖、葡甲胺等
乳化乳化剂：卵磷脂、豆磷脂、泊洛沙姆68、胆固醇、甘油单油酸酯等
调节pH值pH值调节剂：盐酸、硫酸、醋酸、枸橼酸、磷酸、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠等
防止氧化抗氧剂：Ｌ-半胱氨酸盐酸盐、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、没食子酸丙酯、谷胱甘肽、硫代硫酸钠、硫脲、巯基乙酸、焦亚硫酸钠、维生素E
金属离子络合剂：乙二胺四乙酸二钠、乙二胺四乙酸钙二钠盐
吸附杂质吸附剂：针用活性炭
止痛止痛剂：苯甲醇、盐酸普鲁卡因、三氯叔丁醇
上述各类辅料是直接阻碍注射剂平安性、有效性、稳固性、顺应性等内在质量的重要成份。

现行药典规定，注射剂所用辅料应从来源、工艺、质量等环节进行严格操纵并应符合注射用质量要求。

但是，我国注射用辅料质量操纵的现状归纳起来可表述为“三无”，即①无
适用的国家标准：中国药典正文注明供注射用辅料品种只有甘油，尚未成立起注射用药用辅料的质量标准体系，现有标准不能反映注射剂，尤其是中药注射剂对辅料质量的特殊要求，难以操纵注射用辅料的内在质量。

②无专业生产厂家：国内虽有生产药用级辅料的生产厂家，但其生产辅料用原料、试剂、生产工艺及质量查验未与注射剂，尤其是中药注射剂的实际需要相衔接，所生产辅料难以符合注射剂的质量要求。

③无科学的利用指针：对注射用辅料功能的适用范围缺乏深切研究和熟悉，缺乏科学的利用指针，实际利用大体依托于体会或实验试探。

如吐温-80对什么结构的难溶性中药分子有增溶作用？对什么样结构的难溶有机分子无明显增溶？平安利用浓度是多少？这些问题在药典中都不清楚。

正是由于注射用辅料存在上述“三无”现状，才造成目前注射剂生产企业在利用像吐温-80这种辅料时存在的紧张（不知所用吐温-80的质量可否知足生产要求）、恐惧（不知所用吐温-80在临床利用会可不能显现严峻不良反映）、无奈（所用吐温-80不能有效增溶时又该如何应付？）等状态，这种不正常状态如得不到完全改变，中药注射剂的质量、平安将难以保证。

2.注射用辅料的功能性指标
功能性指标的内涵 注射用辅料功能性指标是指能反映辅料在注射剂利用功能的关联性参数，如溶剂的溶解能力，增溶剂的增溶能力，抗氧剂的抗氧化能力，乳化剂的乳化性能，止痛剂的止痛效应等，同时，笔者以为还可包括各类辅料功能的适用范围、阻碍因素等与其在注射剂中利用成效相关的关键信息。

因此，针对辅料在注射剂中的特殊功能与注射剂质量、平安性的关系，展开系统研究和探讨，以创建能客观评判辅料质量的功能性指标，关于完善注射用药用辅料质量评判体系，增进其在注射剂中的合理利用，提高注射剂的质量、平安性均具有重要意义。

图1 注射用药用辅料功能性指标与注射剂质量的关系
功能性指标的常见类型 注射用辅料功能性指标依照辅料种类的不同可有多种类型，
例如：①溶剂的介电常数、溶度参数、极性等理化参数，可用于定量评判其对成份的溶解能力及适用对象，并可依照药物成份性质，指导溶剂的合理选择；②增溶剂的表面张力、临界胶团浓度等，可用于评判其对成份的增溶能力；③助溶剂的络合反映性能，可用于评判其增加难溶性成份溶解度的能力；④抗氧剂的还原能力、金属离子络合剂与金属离子的络合能力，可别离用以评判二者的抗氧化成效等等。

3.注射用辅料功能性指标与注射剂质量、平安性的关系
概述
以中药注射液中应用较多的三类辅料为例，简述如下：
3.1.1溶剂注射用水和有机溶剂的介电常数、溶度参数、极性等物化性质与其对成份的溶解性能有直接关系，可用于定量评判其对成份的溶解能力及适用对象，关于依照药物成份性质，合理选择溶剂具有指导意义，而关于PEG300/400这种聚合物，除上述指标外，其平均分子量及散布与溶解性能可能存在必然关系，若是研究明确其内在关系，那么可将平均分子量、多分散指数等作为操纵其功能的关联指标。

3.1.2增加溶解度的附加剂包括增溶剂和助溶剂两大类型，增溶剂如吐温80的表面张力、临界胶团浓度等与其增溶性能有直接关系，可用于定量评判其对成份的增溶能力，另外，增溶剂与药物成份性质相容性关于其增溶成效阻碍极大，因此，研究揭露增溶剂与药物成份性质相容性的评判指标，关于合理选择增溶剂，提高增溶成效，确保中药注射剂的质量具有指导意义。

助溶剂，如苯甲酸钠、尿素等，可与难溶性成份形成络合物、有机分子复合物和复分解形成可溶性盐类而增加药物溶解度，因此，这种辅料与难溶性成份结合以形成可溶性络合物、有机分子复合物和盐类等能力的相关理化性能可用以评判其助溶成效。

3.1.3避免氧化的附加剂包括抗氧剂、金属离子络合剂、惰性气体三类，抗氧剂如亚硫酸钠、亚硫酸氢钠，其还原能力与其抗氧化性能有紧密关系，同时溶液pH值、主药理化性质与其抗氧化能力也有紧密关系，关于明确其利用范围以提高抗氧化性能具有重要意义。

金属离子络合剂，如乙二胺四乙酸二钠、乙二胺四乙酸钙二钠盐等通过与药液中的微量金属离子络合，以对抗其对主药氧化反映的增进作用，从而发挥抗氧作用，因此，其与金属离子生成稳固水溶性络合物的反映能力可用以评判其抗氧化成效。

其他如pH调剂剂，其pH值缓冲能力关于维持注射剂pH值稳固在适宜范围至为重要，止痛剂的镇痛成效与减轻注射时疼痛、提高顺应性有紧密关系等等。

注射用增溶性辅料的功能性指标与注射剂质量、平安性关系的研究
在《中国药典》和《大体药物目录》中，难溶、不溶于水的药物约占1/3，注射剂有效
成份难溶的情形更为常见。

因此，在注射剂尤其是中药注射剂中，利用增溶性辅料十分常见，其本身质量、品种选用、用量和处方配伍关系等是决定注射剂质量、平安性的关键因素之一。

现将对该类辅料功能性指标与注射剂质量、平安性关系的研究简介如下：
3.2.1注射用增溶性辅料的质量操纵现状药典要求“注射剂所用原辅料应从来源及工艺等生产环节进行严格操纵并应符合注射用的质量要求”。

相关指导原那么指出，“关于注射剂中有利用依据，但尚无符合注射用标准产品生产或入口的辅料，可对非注射途经辅料进行精制使其符合注射用要求，并制定内控标准。

申报资料中应提供详细的精制工艺及其选择依据、内控标准的制定依据。

必要时还应进行相关的平安性实验研究”。

2020年版《中国药典》第二部正文收载了132个药用辅料，“类别”项明确标识“增溶剂”的辅料品种只有8个，别离为大豆磷脂、泊洛沙姆18八、蛋黄卵磷脂、硬脂酸聚烃氧（40）酯、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯80、蔗糖硬脂酸酯等，均无注射用标准。

因此，研究成立符合注射剂（专门是中药注射剂）要求的注射用增溶性辅料的质量标准体系，显得尤其迫切。

3.2.2注射用增溶性辅料的增溶功能与平安性研究课题组选用中药部颁标准中8种中药注射液的难溶成份为增溶对象，考察了四类增溶性辅料对其增溶成效，测定结果见表2，所用增溶性辅料包括：①胶束增溶剂，吐温80、泊洛沙姆18八、聚氧乙烯(35)氢化蓖麻油、聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油、聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯(Solutol HS 15)；②潜溶剂，聚乙二醇400、聚乙二醇300、丙二醇；③助溶剂：葡甲胺；④包合增溶，羟丙基倍他环糊精。

同时，对上述辅料进行了溶血性实验和肌肉刺激性实验。

表2 8种增溶性辅料对8种有效成份的增溶结果
中药注射剂成分类别药效浓度有效增溶辅料
补骨脂注射液补骨脂素香豆素类≥80～130
µg/mL
HP-β-CD、吐温80、
HS15、RH-40、聚氧乙烯
35蓖麻油
银黄注射液/清开
灵注射液
黄芩苷黄酮类≥5 mg/mL 无
健骨注射液柚皮素黄酮类≥50 µg/mL HP-β-CD、吐温80、HS15、RH-40、聚氧乙烯35蓖麻油
复方当归注射液阿魏酸黄酮类≥15 µg/mL均可
当归寄生注射液阿魏酸黄酮类≥µg/mL均可
肿节风注射液反丁烯二酸有机酸类≥30 µg/mL均可
香丹注射液橙花叔醇挥发油类 2 µg/mL均可
红茴香注射液芦丁黄酮类≥ mg/mL 无
穿心莲注射液穿心莲内酯二萜内酯类 mg/mL 无结果显示，吐温80、聚氧乙烯(35)氢化蓖麻油、聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油和Solutol HS
15等非离子型表面活性剂的胶束增溶较好，而PEG300、PEG400和丙二醇等潜溶剂的增溶成效较差，聚乙二醇300及丙二醇均显示出低毒性的特点，而Solutol HS 15不管是致溶血或致肌肉损伤均相当明显，平安性较低，增溶性辅料存在增溶成效与平安性负相关的现象，具体缘故有待进一步研究分析。

3.2.3注射剂增溶性辅料与注射剂的平安性关系研究注射剂的质量和平安与是不是添加辅料、添加辅料的种类和用量有关。

张冰等报导莲必治注射剂的辅料亚硫酸盐可引发过敏性哮喘样反映，穿琥宁注射剂的辅料琥珀酸酐可引发小鼠死亡、上呼吸道发炎和胃损伤。

注射剂毒性反映还与辅料用量有关，孙端以为生产进程中未除尽的丙二醇与葛根素注射液致急性溶血的严峻不良反映相关，周永标等对国内9个厂家两种剂型3种规格共17批样品进行考察，不同剂型的葛根素制剂毒性反映情形为葛根素注射液＞注射用葛根素＞葛根素氯化钠注射液和葛根素葡萄糖注射液，动物毒性反映表现与丙二醇毒性反映大体相同，而未加丙二醇的其中3种剂型动物无异样毒性反映或较轻。

3.2.5吐温80功能性指标与注射剂质量、平安性的关系2006年，含有鱼腥草、新鱼腥草素钠成份的7种注射液因存在严峻不良反映被暂停利用。

2007年5月，中检所专家通过动物(豚鼠和狗)实验，初步证明辅料吐温80为鱼腥草注射液的致敏源，建议生产单位从效益和风险两方面考虑是不是必需利用吐温80。

另有研究以为，吐温80不适合用作中药注射剂增溶剂，应寻觅新的毒性低、增溶成效好的替代增溶剂。

吐温80相关问题已成为中药注射液研究关注的核心。

①吐温80的物化指标据课题组调研，不同厂家吐温80的外观、性状明显不同，同一厂家不同批次间的质量相对不稳固，这说明不同企业间的生产工艺不同较大。

以国内外具有代表性的八个生产厂家的吐温80产品为对象，测定其颜色、电导率、表面张力和粘度等物化参数，以SPSS统计软件进行分析，结果显示不同厂家的吐温80产品物化性质存在显著性不同，提示物化指标可表征吐温80的质量，如颜色可反映吐温80被氧化程度和所含杂质量，电导率可反映其游离脂肪酸含量，表面张力可反映其酯化度，粘度反映其酯化度和聚合度，而含量可直接反映吐温80产品的内部化学组成成份情形及纯度。

②吐温80的功能性测定了11批吐温80样品对柚皮素的增溶量，结果不同厂家及同厂家不同批号样品对柚皮素的增溶量存在显著性不同。

吐温80对八种难溶中药成份（穿心莲内酯、黄芩苷、芦丁、补骨脂素、五味子醇甲、柚皮素、阿魏酸、橙花叔醇）都具有增溶能力，但增溶效劳不同较显著，其中对长链难溶中药成份增溶适宜性强，而对无长链的并环难溶中药成份的增溶成效一样。

③吐温80平安性与产品质量的关系致敏性：涂家生等参照欧洲药典质量标准，检测拟合取得了4种吐温80的综合质量指数，比较了其最低致敏剂量和过敏反映的严峻程度，结果显示4种吐温80的综合质量指数与其最低致敏剂量呈正相关，与过敏反映的严峻程度呈负相关。

该研究提示，吐温80致敏性并非完满是由于产品本身所引发，而与产品质量，专门是与杂质含量紧密相关，提高产品质量能够显著提高其平安性。

类过敏反映：涂家生等通过β-氨基己糖苷酶释放实验，考察不同厂家和级别的吐温80对肥大细胞RBL-2H3的直接刺激作用，结果说明，不同来源吐温80都可直接刺激RBL-2H3细胞脱颗粒，释放β-氨基己糖苷酶，不同来源吐温80致RBL-2H3细胞释放β-氨基己糖苷酶的量有必然不同，可能由其制备工艺、产品质量不同引发。

溶血性和刺激性：有研究说明，不同来源吐温80对家兔红细胞溶血性和对骨骼肌细胞L6刺激性结果存在不同性。

④吐温80功能和平安关系：课题组以为现有对吐温80的研究报导，只能代表研究的具体产品，而产品来源及质量对研究结果阻碍极大。

课题组对优化工艺后的吐温80质量进行了分析，结果其药典要求的各项指标较优化前提高。

对吐温进行成份分离，得假设干组分，其中少量成份表现出较大毒性，而该成份对增溶能力阻碍不大，这提示吐温80溶血部份可能为其所含杂质，而非主成份。

笔者以为，应结合药理和分析手腕，进一步深切研究注射用吐温80，以尽快合成可供注射用、平安性高、增溶性好的产品，并成立其质量标准；为注射剂提供平安、有效、可控的注射级药用辅料。

3.2.6 吐温80与注射剂平安性课题组前期以增溶性药用辅料为研究对象，以香丹注射液、银黄注射液、生脉注射液、清开灵注射液等中药注射剂为模型药物，针对中药注射剂存在的不良反映、疗效及澄明度等几大问题，从成份到复方，从原料药到制剂，进行系统的符合中药特点增溶性辅料的挑选与评判。

如生脉注射液的研究从平安性角度动身，以溶血率为要紧评判指标，采纳分光光度法测定生脉注射液(不含增溶辅料)、增溶性辅料及其二者不同配比样品的溶血率。

结果生脉注射液自身无溶血作用，增溶性辅料吐温80、PEG400、PEG600、泊洛沙姆188溶液均无溶血作用，吐温20不同浓度溶液均有溶血作用显现，吐温20、PEG400、PEG600、泊洛沙姆188与生脉注射液的不同配比均有溶血现象发生，吐温80与生脉注射液高浓度配比%～1% )时有溶血现象发生，而在浓度%～%平安性较好，提示可作为生脉注射液增溶辅料利用。

4.结语
注射用辅料是组成注射剂的重要组成部份，其功能与注射剂的平安性、有效性、稳固性、顺应性等质量关系十分紧密。

由于注射剂的特殊给药途径，相关于其他剂型，注射用辅料的
质量及合理利用显得尤其重要。

笔者以为关于注射用辅料的选用，应在保证其平安性的前提下，寻觅适宜的辅料品种，并确信最正确的用法用量，以寻求其功能性和平安性的最正确平稳点。

而注射用辅料功能性指标的引入，可针对性提高辅料产品的质量，增进其在注射剂中的合理选用，以实现注射剂处方的最优化，从而显著提高注射剂的质量及用药平安。

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