229对生殖异常夫妇染色体多态性分析

保密级别：限定
学位级别：硕士
论文提交日期：2006年4月10日
论文答辩日期：2006年6月7日
论文中文题目：229对生殖异常夫妇染色体多态性分析
论文英文题目：The Chromosomal Polymorphism Analysis of 229 Couples with Reproduction Abnormality
作者及所在单位：魏振彤，吉林大学第一医院
指导老师及所在单位：冯丽华，吉林大学第一医院
分类号：R394.2
中文主题标识：染色体多态性；生殖异常；异染色质
英文主题标识：chromosomal polymorphism；reproduction abnormality；
heterochromatin
总页数：共56页
开本是否有图、表：有
论文分类号R394.2 单位代码 10183
密级限定研究生学号 2003732161
吉林大学
硕士学位论文
229对生殖异常夫妇染色体多态性分析
The Chromosomal Polymorphism Analysis
of 229 Couples with Reproduction Abnormality
作者姓名：魏振彤
专业：临床医学
导师姓名：冯丽华
及职称：教授
学位类别：临床医学硕士
论文起止年月：2004年5月至2006年4月
吉林大学硕士学位论文原创性声明
本人郑重声明：所呈交的硕士学位论文，是本人在指导教师的指导下，独立进行研究工作所取得的成果。

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本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担。

学位论文作者签名：
日期：年月日
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研究生院：
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论文级别：■硕士□博士
学科专业：临床医学
论文题目：229对生殖异常夫妇染色体多态性分析
作者签名：指导教师签名：
年月日
作者联系地址（邮编）：吉林大学第一临床医院130021
作者联系电话：131****5807
作者姓名魏振彤论文分类号 R394.2 保密级别限定研究生学号 2003732161
学位类别临床医学硕士授予学位单
位
吉林大学
专业名称临床医学
培养单位
（院、所、中
心）
吉林大学第一临床医院
研究方向不孕不育学习时间2003年9月至2006年6月
论文中文题目 229对生殖异常夫妇染色体多态性分析
论文英文题目The chromosomal polymorphism analysis of 229 couples with reproduction abnormality
关键词(3-8个)染色体多态性；生殖异常；异染色质
姓名冯丽华职称教授
导师情
况
学历学位硕士工作单位吉林大学第一临床医院论文提交日期 2006年4月10日答辩日期 2006年 6 月 7 日是否基金
资助项目
否基金类别及编号
如已经出版，请填写以下内容
出版地（城市
名、省名）
出版者（机构）名称
出版日期出版者地址（包括邮编）
提要
目的：以生殖异常患者染色体多态性的检出率为主因素进行研究，探讨染色体多态性与生殖异常之间的关系。

方法：从2004年1月~2006年1月就诊于吉大一院检验科及基础医学院生殖医学化验室进行细胞遗传学检查的患者中筛选229对生殖异常夫妇（包括妊娠胎儿丢失、不孕不育及有缺陷儿出生）作G显带染色体核型分析。

结果：1. 229对生殖异常夫妇中染色体多态性变异检出率为10.7%，明显高于普通人群中的发生率（P<0.05）；男女比例为8.8：1，相差悬殊。

2. 1、9、16号染色体次缢痕增加检出率为1.5%，inv（9）检出率为0.4%，大Y检出率为7.6%，D/G组染色体短臂延长检出率为1.1%。

3. 妊娠胎儿丢失、不孕不育、有缺陷儿出生等生殖异常患者染色体多态性变异检出率均明显高于普通人群中的发生率（P<0.05）。

4. 胎儿丢失发生于妊娠早期者染色体多态性变异检出率高于胎儿丢失发生于妊娠中、晚期者的检出率（P<0.05），而后两者的检出率之间无统计学差异（P>0.05）。

5.异常孕产≥3次者染色体多态性变异检出率均高于异常孕产1次和2次者的检出率（P<0.05），而后两者的检出率之间无统计学差异（P>0.05）。

结论：染色体多态性与生殖异常具有相关性，且大多影响胚胎发育的早期阶段，随着异常孕产次数增加，夫妇一方染色体多态性变异比率有相应增高的趋势。

关键词：染色体多态性；生殖异常；异染色质
目录
英文缩写词表 (1)
综述 (2)
引言 (20)
资料与方法 (22)
结果 (23)
讨论 (27)
结论 (31)
参考文献 (32)
中文摘要 (1)
英文摘要 (5)
致谢
英文缩写词表
英文缩写英文中文
HC homologous chromosome 同源染色体
SC secondary constriction 次缢痕
DNA deoxyribonucleic acid 脱氧核糖核酸PEV position effect variegation 斑点位置效应
QR quadriradial 四射体
PGD preimplantation genetic diagnosis 植入前遗传学诊断IVF fluorescence in situ hybridization 荧光原位杂交
TS Turner syndrome 特纳氏综合征PAR pseudo autosomal region 拟常染色体区SHOX short stature homeobox 矮小身材同源框KS Klinefelter syndrome 克氏综合征
TDF testicular decisive factor 睾丸决定因子FSH follicle-stimulating hormone 卵泡刺激素
SRY sex-determining region of the Y 性别决定区
CKC centromere-kinetochore complex 着丝粒-动粒复合体RLX relaxin 松弛素
NOR nucleoluso organizer region 核仁组织者区RNA ribonucleic acid 核糖核酸
AZF azoospermia factor 无精子因子
综述
染色体异常及变异的临床效应
染色体病（chromosomal disorder）是遗传病的重要组成部分，人群中的发生率为0.5%[1]。

染色体是遗传物质——基因的载体，它们决定着生物体的性状，直接或间接控制着生物体所有的生命活动。

各染色体上的基因有严格的排列顺序和恒定的比邻关系，染色体数目或结构畸变都必将导致基因的增多、缺失或重排，进而导致一系列的临床症状。

大部分胎儿的染色体畸变将导致其自身的丢失，在流产的胚胎组织中发现染色体异常率高达45%~50%[2、3]，且异常的程度越严重，流产发生的时间越早。

存活者大多表现为不同程度的先天畸形、智力低下和生长发育迟缓，先天智力发育不全患者中染色体异常的发生率为15%~20%[4]。

而外表正常的异常染色体携带者（如平衡易位及倒位），他们所携带的异常染色体是造成生殖异常（包括妊娠胎儿丢失、不孕不育和有缺陷儿出生）的重要原因，因此有的学者把这类携带者划入继常染色体病、性染色体病之后的第三类染色体病。

在欧美每200对夫妻就有1对夫妻的一方为染色体核型异常携带者[5]，其主要的遗传学效应就是在减数分裂（maiosis）时形成不平衡的配子（配子核型在减数分裂时以一定的随机比率出现），受精后的合子常为部分单体和三体，从而导致相应的遗传效应；又因为染色体上存在按不同发育时间进行活动的基因群，发育就是基因群程度上的活动，而携带者形成的异常配子不能提供发育
中所需的正常基因或基因群，最终导致流产、死胎、畸胎等不良妊娠结局。

据文献报道，异常孕产史夫妇中染色体异常的发生率为13.9%[6]，且随着异常孕产次数增加，夫妇一方染色体异常的比率有相应增高的趋势，自发性流产夫妇中染色体异常的发生率为5%~6%[7]，而不育男性的异常发生率为2%~21%[8]。

子代异常染色体的形成可由亲代的异常核型遗传而来，也可在生殖细胞减数分裂过程中配子形成期（gametogenesis stage）、胚胎早期的卵裂期（merogenesis stage）及桑椹胚期（morula stage），在内外因素的作用下畸变而成，因而染色体异常多为散发性，家族性发病较少见。

在正常人群中广泛存在着染色体的各种微小变异，表现为同源染色体（HC homologous chromosome）结构和带纹强度的差异，这种微小的变异称为染色体多态性（chromosome polymorphism）。

它是一种至少以2种表型存在于某一人群中的Mendelian性状或单基因性状，这2种表型很常见，即它们在人群中的出现频率不低于1%~2%，据文献报道，染色体多态性在人群中的发生率约为2.6%[9]。

多态性是可遗传的，有家族聚集现象，并且通常仅涉及一对HC中的一个，主要包括1、9、16号染色体次缢痕（SC secondary constriction）区加长或缺如，9号染色体臂间倒位，D/G组染色体短臂及Y染色体长臂长度变异等。

染色体多态性一般涉及在遗传上不活跃的、含高度重复脱氧核糖核酸（DNA deoxyribonucleic acid）序列的结构异染色质（constitutive heterochromatin）区，这些高度重复的DNA序列几乎不含编码的结构基因，没有转录活性，因此染色体多态性一般不会对细胞表型造成严重的影响，据
此可与传统的染色体异常所区别，有学者认为这些区段易受环境因素或遗传因素影响而诱发异常的遗传效应。

从20世纪70年代，人们开始对血液系统疾病、生殖系统肿瘤、生殖异常等进行染色体多态性研究，因为临床资料来源的限制，一般采用病例组与正常组对照比较两组染色体多态性出现比率的方法。

然而这类研究的主因素应该是染色体多态性的异常表型发生率，故应对染色体多态组与染色体正常组的异常表型发生率进行比较，这两个低百分率比较容易因取样或样本量等因素的影响而造成偏差，因而对这些疾病与染色体多态性的对照研究中，有的显示它们之间有关系，有的又否定这种关系。

随着染色体检查技术尤其是显带技术的改进，越来越多的资料表明染色体多态性与癌症、生殖异常、智力低下有关。

唐冬生等以异常表型发生率为主因素进行研究，发现染色体多态组的生殖异常率高达83.8%，且早期流产（妊娠2个月内）发生率为74.8%（染色体正常组同期自发流产比率为42.3%），说明染色体多态性与生殖异常明显相关，且大多发生在胚胎发育的早期阶段[10]；韩维田等以异常表型染色体多态性的出现率为主因素进行研究，在81例不育男性中发现16例染色体多态性变异，均为无精子或精子畸形增多，因此染色体多态性还可能与精子生成过程中的某个环节有关[11]；另据报道，染色体多态性（例如9h＋，15p+、大Y）是智力低下儿另一个重要的遗传学因素（主要原因是21三体）[12]，以上资料均显示染色体多态性所造成的遗传效应是不可忽视的。

研究表明，HC可通过其异染色质的重复序列在减数分裂时配对，这种配对能帮助沿染色体全长的联会（synapsis）；异染色质
在着丝粒（centromere）功能方面起着至关重要的作用，可以加强着丝粒区以确保染色体的分离，并能使着丝点稳定化；除了在维持基因组稳定方面发挥作用外，异染色质还在进化和细胞分化过程的基因表达调控方面起核心作用；异染色质过度重复还可能破坏基因之间的平衡产生剂量效应（dosage effect），造成有丝分裂（caryocinesia）错误，干扰胚胎发育；另外常染色质（euchromatin）经过染色体重排而移位到异染色质区或其附近，在异染色质的影响下将导致常染色质的异染色质化，产生斑点位置效应（PEV position effect variegation），使其中的基因表达受到抑制，这种效应明显地以相距异染色质的距离而呈梯度分布[13-16]。

因此异染色质的异常有可能影响生殖细胞在减数分裂时的染色体配对、联会及分离，乃至影响配子的形成，进而导致妊娠胎儿丢失、不孕不育和有缺陷儿出生等生殖异常；并通过基因表达调控影响细胞分化，或通过剂量效应使有丝分裂发生错误，导致胚胎发育异常；还可以因为PEV使一些与生殖相关的基因沉默，从而引起各种生殖异常。

现将遗传咨询中常见的各类染色体异常及变异分述如下：
一、常染色体病
常染色体病指由人类的第1～22号染色体结构或数目异常所引起的疾病，这类疾病的共同临床特征有生长发育迟缓、智力发育不良并伴有多发畸形等，主要包括三体综合征、单体综合征、部分三体综合征、部分单体综合征和嵌合体５类。

本文以Down 综合征为例，阐述常染色体病的发病机制。

Down综合征 Down综合征又称21三体综合征，是最常见的一种染色体数目异常，在新生儿中的发生率为1/700~1/800[17]，也
是引起先天性智力障碍最常见的染色体病。

临床上以智力发育障碍和颅面特殊畸形（眼距宽、眼裂）为主要特征，常伴有先天性心脏病或其他畸形（唇裂、腭裂）。

其生存年龄为16.2岁，15%患儿在5岁前死亡，其他年龄组死亡率比一般人群高5~6倍，特别以男性居多[18]。

其发病机制为G组多了一条21号染色体，遗传物质严重失衡，从而引起累及多器官、多系统的临床综合征。

包括单纯型21三体、嵌合型21三体和易位型21三体。

单纯型21三体为新发生的病例，与父母的核型无关，每个孕妇都有生育患儿的可能，它是由于减数分裂时21号染色体不分离，造成生殖细胞多了一条21号染色体，当其与正常配子结合时形成21三体。

这种不分离主要来自母方，母源性大约占88%~95.3%[19]，而且均发生在减数分裂I期，这可能是由于女性在胚胎发育晚期已形成初级卵母细胞，出生后它们停留在减数分裂I期，这些卵母细胞比男性精子将经历更多的环境因素而造成减数分裂异常，且正常精子优先受精，异常精子在竞争中被淘汰，而卵子没有这样的机会。

随母亲年龄的增高，染色体不分离的概率增加，Down综合征发病风险增高，30岁~39岁发病风险约为0.35%。

嵌合型21三体病人在Down综合征中少于3%，是由于46，XX（XY）型受精卵在前几次分裂中发生了不分离，产生了47，XX（XY）+21和45，XX（XY）-21型的细胞，而后者未能生存的缘故。

这样的病人可以有典型的Down综合征表现，也可基本正常，取决于异常细胞系所占比例。

造成以上染色体不分离的影响因素很多，如孕期服药、病毒感染、接触放射线及有毒有害物质等。

易位型21三体易发生于年轻夫妇的子代，
其中1/4是遗传而来，3/4是散发易位，即染色体易位是新产生的，均为D/G易位。

Down综合征是威胁人类生命质量最常见的染色体畸变类型，也是唯一可以幸存到成年的常染色体数目畸变，与孕母年龄及环境因素密切相关。

因此我们的优生遗传咨询工作者应提醒孕妇在怀孕前及孕早期避免不良接触史，并积极开展非侵入性产前筛查，对高危孕妇行孕中期绒毛、羊水细胞染色体检查，预防患儿出生，可有效地减除社会、家庭的经济和精神负担，提高人口素质。

二、性染色体病
性染色体病是指由于人类的性染色体结构或数目异常引起的疾病，共同特征是性发育不全或两性畸形、智力低下等，也可表现为原发闭经、生殖力下降或智力较差。

其中以Turner综合征和Klinefelter综合征最为常见。

（一）Turner综合征（TS Turner syndrome）TS又称女性先天性性腺发育不全，是由于X染色体数量和结构异常所致的先天性染色体病，发生率为1/2000女性。

分为4种核型：1. 标准型45，XO（占55%以上）是由于亲代生殖细胞在减数分裂过程中X染色体丢失或不分离的结果，且多为精子形成过程异常所致；2. 嵌合型46，XX/45，XO（约10%）是由于早期合子分裂时X染色体丢失或不分离的结果；3. 结构重排或畸变的X染色体，如X染色体长臂远端或短臂与常染色体平衡易位、X染色体长臂不同部位的缺失、X染色体短臂缺失、X染色体长臂或短臂等臂等等（约25%）；
4. 有Y染色体存在（约5%）。

标准型45，XO病人有女性表现，但身材矮小、原发闭经、不孕、智力一般正常或稍差，常合并有
颅面（蹼颈）、四肢（肘外翻）及心血管方面的畸形，剖腹探查见性腺萎缩，可退化成“索状性腺”，第二性征发育不良。

其发病机制为：女性完整的有功能的两条X染色体是维持女性性腺发育及正常卵巢功能所必须的。

Lyon假说认为46，XX中的一条X染色体失活，45，XO缺失的正是这一条，因而TS患者表型不是X单体造成的，这也是45，XO能存活的原因。

但失活的X染色体并非所有的基因都失活，拟常染色体区（PAR pseudo autosomal region）的基因并不失活，这些未失活的基因在性腺发育的调控中可能发挥着作用。

如果基因的数量有了改变，那么基因的产物（如酶、肽链等）的量也随之发生相应改变，即产生基因的剂量效应，因而X染色体数目减少、缺失、结构异常都将由于基因的单倍剂量而导致女性性征的异常。

X染色体与常染色体平衡易位时，通常失活的为正常的X染色体，虽然基因保持平衡，但因X染色体的关键性区域发生断裂后的重接，所产生的位置效应（position effect）也会导致性腺发育异常，有资料认为X染色体与常染色体平衡易位更易发生卵巢功能早衰[20]。

关于X染色体基因的功能定位众说纷纭，但多数学者认为控制身高的基因位于X染色体短臂上，具体定位于p21的矮小身材同源框（SHOX（short stature homeobox）基因上[21]，Xq13～Xq26决定TS的体征，Xp11、Xq近端和Xq远端片段决定性腺发育和功能[22]，而且Xq末端是端粒（telomere）存在的区域，据文献报道Xq末端的缺失与重组与该类型患者继发性闭经存在密切关系，可能是卵巢早衰的特异性基因区段[23]。

因而X染色体不同的位点异常可以导致不同的体征，即表现为不完全性TS，例如：X染色
体短臂的部分缺失者性征发育正常，但身材矮小。

TS患者一般不能生育，但嵌合型因有正常的细胞群可以生育，具有生殖能力的TS患者一般受孕力弱、育龄短，流产率高，由于形成异常配子的概率较高，所以造成不良生育史的几率也高，因而如欲妊娠则不能耽搁，又要进行严格的产前诊断。

不具有生殖能力的患者，可给予适当的雌激素治疗，使患者第二性征发育，心理、生理压力得到缓解。

（二）Klinefelter综合征（KS Klinefelter syndrome）KS又称先天性睾丸发育不全，其发生率为1/800男性，在男性精神发育不全症患者中发生率为1/100，在男性不育症中发生率为1/10[24]。

其主要表现为男性外表，身材修长，第二性征发育不良，部分有女性乳房发育，睾丸小而质硬，性功能低下，无精子，绝对不育。

其标准核型为47XXY，是由于亲代减数分裂时染色体发生不分离的结果，通过X染色体上Xq血型的家系分析表明，60%的患者是由于母方染色体不分离所致，40%是由于父方染色体不分离所致，可能与高龄孕妇卵细胞老化，着丝点纵裂动力减弱或纺锤丝（spindle fiber）迷向密切相关。

有人认为对乙醇、乙醛诱导染色体畸变敏感性高的易感人群饮酒可导致本病的发生。

其嵌合型的形成是由于受精卵卵裂时出现X染色体不分离造成的。

KS病人有正常的Y染色体，故病人为男性；Y染色体短臂上有睾丸决定因子（TDF testicular decisive factor），决定了睾丸的形成；但性别的决定和分化是多个基因有序参与的过程，X染色体数量过多产生的剂量效应抑制了Y染色体正常功能，另外有人认为X染色体上具有未被发现的某种因子，可致使曲精管上皮细胞
玻璃样变性或纤维化，造成生精上皮死亡，不能生成精子而出现无精子症；由于睾丸间质细胞受累较轻，故病人可有正常的性生活；但因睾丸酮分泌减少，使男性第二性征不明显，同时X染色体基因量的增多促进卵泡刺激素（FSH follicle-stimulating hormone）增高，雌性激素和泌乳素分泌增多，因而有些患者出现女性特征，如乳腺发育、皮肤细嫩。

X染色体越多，参与性别决定的X染色体基因剂量越多，其症状越严重，而嵌合型的体征较轻微，可能与46，XY细胞系的作用有关。

为了提高人们的生活质量及人口素质，最好进行产前筛查，对于高龄孕妇尤其重要。

三、染色体平衡重排
一些染色体的结构重排（如平衡易位、倒位）由于没有染色体物质的增多或减少，不引起表型异常，却是导致生殖异常的重要原因。

（一）平衡易位（balanced translocation）平衡易位是指两条染色体各发生一处断裂并交换其无着丝粒片断，分别形成两条重新排列的衍生染色体，是生殖异常中最常见的染色体结构异常。

其群体发生率约为0.195％[25]，我国人群中的发生率为0.47%[26]，而反复流产人群的发生率为正常人群的10~20倍，最高可达20倍以上。

全世界已发现1600多种，几乎涉及到每条染色体。

其来源主要有两种，一种是配子在形成过程中或受精卵卵裂时受环境影响新发生的染色体畸变，另一种是由亲代遗传而来。

从理论上讲，绝大多数染色体断裂点位于DNA的非转录区，虽然染色体结构发生了改变，但功能基因在总体上保持了数量的平衡，并能行使正常功能，故个体不但存活，而且表型正常，却
可以导致生殖异常。

其机制如下：在配子形成过程中，根据HC 节段相互配对的特点，在第一次减数分裂中期将形成易位的四射体（QR quadriradial），经过交换与分离，将形成18种类型的配子，分别与正常的配子结合，则可形成18种类型的合子，其中1/18为正常，1/18为携带，其余16种情况可为完全或部分三体或单体，这种遗传物质的不平衡严重影响胚胎发育，导致流产、畸胎、死胎，若妊娠足月则生育染色体异常儿的几率高达50%~100%。

染色体平衡易位片断的长短与生育正常胎儿有密切关系，即易位片段越长，导致胎儿宫内死亡或流产的危险性越大，出生低智儿、畸形儿的危险性越小，生育正常胎儿的几率相对较高。

经典理论认为，如果染色体重组后重复和缺失的片段较大，配子受精能力减弱或合子难以发育，将表现为不同程度的不孕不育；近来有学者发现，男性染色体平衡易位携带者精子发生的第一次减数分裂中期，二倍体中交叉图像少于环状图像，精子质量与交叉图像间存在明显相关性，交叉图像少，成熟精子也少；另外Moreauc证明染色体D/D易位在精子发生时，随体柄构成的微小短臂不能形成交叉，可造成生殖细胞发育异常或死亡而表现为不育；还有些学者认为，染色体断裂点周围存在有目前尚未发现的精子发生相关基因，基因的断裂和重接可能会导致位置效应，或者由于基因的断裂使得少量的碱基游离，造成一个相对不平衡易位，以上均可导致生精异常；另外减数分裂时易位结构与性染色体非随机联合，可能会干扰生精过程中X染色体的正常失活，影响精细胞分化的基因调控，导致生精障碍。

在不良孕产史夫妇中平衡易位占染色体异常的3/4强，而且在
反复流产夫妇中，易位占异常核型的4/5强，因此对不明原因生殖异常夫妇应作染色体检查，排除易位的可能，其意义不仅是病因学诊断，更重要的是检出携带者，进行产前诊断，避免染色体异常胎儿的出生。

遗传性染色体平衡易位携带者绝大多数表型正常，而新生突变的染色体平衡易位表型异常的可能性较大，因此在产前检查中，如发现胎儿染色体平衡易位是父母遗传而来，可以建议其继续妊娠，如为新生易位，则应建议其流产；同源罗氏易位（Robertsonian translocation）携带者不能产生正常配子，不能生育正常后代，故应建议其行绝育术，根据情况给予不同的生育指导，可避免不良孕产的发生。

近年来随着辅助生殖技术的迅速发展，采用植入前遗传学诊断（PGD preimplantation genetic diagnosis）方法选择正常胚胎移植可以达到理想效果[27]。

国外报道对平衡易位携带者采用体外受精（IVF in-vitro fertilization），在8细胞期取单个细胞进行着床前诊断，以决定是否种植该胚胎，避免了反复流产的痛苦。

目前染色体病的PGD方法主要采用荧光原位杂交（FISH fluorescence in situ hybridization）技术，但由于探针成本较高，多数生殖中心仅将形成正常配子几率较高的非同源罗氏易位携带者列为PGD适应症之一。

（二）倒位（inversion）倒位是生殖异常中另外一种常见的染色体平衡重排，是指一条染色体内发生两处断裂，形成三个节段，中段倒转180度后再连接形成一条重新排列的染色体。

倒位可以发生在任何一条染色体上，分为臂内倒位和臂间倒位，且以臂间倒位多见。

世界上已报道的臂间倒位有200余种，其中9号染色体臂间倒位在人群中的发生率可达1%~1.65%[28]，因此有人认。