非营养物质代谢尹燕华

CH 2CH2C
O
C H3
N CH 2CH2C
CH 2CH2CH2 C O C CH3 C H3
苯丁酸氮芥异丁酯
CH 2CH2C N
CH 2CH2C
O CH2CH 2CH 2C OH
苯丁酸氮芥
异烟肼
O
苯并芘
异烟酸
肼
O
HO HO
HO HO
苯并芘-7,8-二醇 DHEP-BP
2. 第Ⅱ相反应是结合反应
▪ 催化酶：
葡萄糖醛酸基转移酶 (UDP-glucuronyl transferases, UGT)
举例：
苯酚
+ UDPGA
OH
COOH
C H
H C
OH HO
C
H
O O
C H
H C
OH
苯β葡糖醛酸苷
+ UDP
人肝UGT基因型及编码酶的特异性
基因类型
UGT1A1 UGT1A4 UGT1A6 UGT1A9 UGT2B7 UGT2B15
X-OH + PAPS X-OSO3H + PAP
举例:
O
O
＋PAPS
HO
雌酮
+PAP
HO 3SO
雌酮硫酸酯
3）谷胱甘肽结合反应是细胞自我保护的重要反应
• 催化这类反应的酶称为谷胱甘肽S-转移酶（glutathione
S-transferase, GST）。
O
O
O
O
HO
SG
O
O
+ GSH GST
ADH是乙醇代谢的调节酶。ALDH2活性低下，是该人 群饮酒后乙醛在体内堆积，引起血管扩张、面部潮红、 心动过速等反应的重要原因。
长期饮用乙醇可使肝内质网增殖。大量的乙醇可 稳定内质网内CYP2E1的活性和增加其mRNA的含量，即 启 动 微 粒 体 乙 醇 氧 化 系 统 (microsomal ethanol oxidizing system, MEOS)。CYP2E1不但在氧化乙醇时 消耗ADPH和氧，而且还催化脂质过氧化，产生羟乙基 自由基。后者可进一步促进脂质过氧化和肝损伤。
后及时排出体外。
（二）非营养性物质分类：
内源性物质：体内各种生物活性物质（如激素、神经递质）及 对机体有毒的代谢产物（如氨、胺类、胆红素
等）。 外源性物质：药物、毒物、食品添加剂、环境污染物、肠道中
细菌作用的产物等。
二、肝是非营养物质进行生物转化的 主要器官
（一）不同部位肝细胞具有物质代谢的异质性
（三）年龄、营养、疾病等均可对生物转 化作用产生影响
1．人肝生物转化酶有一个发育的过程 2．许多药物可以影响肝葡糖醛酸化的能力 3．老年人肝的生物转化能力仍属正常 4．某些生物转化反应有性别差异 5．食品对肝生物转化活性也有影响 6．疾病可对肝生物转化作用产生影响
存在部位：微粒体内(滑面内质网) 组成：Cyt P450，NADPH+H+，NADPH-细胞色素 P450
还原酶 催化的基本反应：
RH+O2+NADPH+H+ ROH+NADP++H2O
基本特点：
能直接激活氧分子，其中一个氧原子加入底物分子中，另一氧 原子被还原为水，故又称为混合功能氧化酶。
＊肝细胞富含细胞器，其中以内质网、线粒体、溶酶体和过氧化酶体 含量最为丰富。
＊肝细胞含有3个不同功能膜域（membrane domain），即血窦
域、胆小管域和与这两个膜域相连接的侧域。
三、肝的生物转化作用是机体的重要 保护机制
＊生物转化的定义
一些非营养物质在体内的代谢转变过程称为生物转化 (biotransformation) 。
分为5个家族：CYP1、CYP2、CYP3、CYP7和CYP27。 • 在同一家族中，按氨基酸序列同源性在55%60%，又可
进一步分为A、B、C等亚族。 • 对异生素进行生物转化的主要CYP是CYP1、CYP2和CYP3
。其中又以微粒体CYP3A4、CYP2C9、CYP1A2和CYP2E1的 含量最多。
存在部位：胞液中 催化的反应：
•醇脱氢酶(alcohol dehydrogenase, ADH)催化醇类氧化成醛 CH3CH2OH + NAD+ CH3CHO + NADH + H+
•醛脱氢酶(aldehyde dehydrogenase, ALDH)催化醛类生成酸 CH3CHO + NAD+ + H2O CH3COOH + NADH +H+
5）甲基化反应是代谢内源化合物的重要反应
•甲基的供体：S - 腺苷甲硫氨酸(SAM)
CONH2
CONH2
甲基转移酶 + S-腺苷甲硫氨酸
+ S-腺苷同型半胱氨酸
+
N
N
尼克酰胺
CH3
N-甲基尼克酰胺
HO HO
R SAM
儿茶酚
H3CO
R
HO
O-甲基儿茶酚
6） 酰基化反应是某些含胺异源物的重要代谢途径
5）硝基还原酶类和偶氮还原酶类是第I相反应 的主要还原酶
还原产物：相应胺类
•硝基还原酶(nitOH
NH 2
硝基苯
亚硝基苯 羟氨苯
氨基苯
•偶氮还原酶(azoreductase) :
NN COOH
甲基红
2NAD(P)H +H+ CH3 N
CH3
NH 2
+ H2N
五、生物转化作用受许多因素的调 节和影响
(一)许多生物转化的酶类是诱导酶
许多异源物可以诱导一些生物转化酶的生物合成来加速其自身的代 谢，或影响其他异源物的生物转化。
２个基本类型的诱导作用：
巴比妥酸型诱导作用 ：
巴比妥酸、苯巴比妥、苯妥英等不仅升高 各种CYP和UGT的活性，还可引起肝肿大和增加 滑面内质网的数量。
第十四章
非营养物质代谢
METABOLISM OF NONNUTRITIVE MATERIAL
第一节
肝的生物转化作用
Biotransformation in the Liver
一、体内非营养性物质有内源性和外 源性两类
（一）非营养性物质定义：
既不是构建组织细胞的成分，又不能氧化供能，而且其 中
一些对人体有一定的生物学效应或毒性作用，需经过各种代谢
＊不同部位的肝细胞获得的氧和营养物质具有差异。
＊以终末微血管为中轴，将肝小叶中的肝细胞分为三条带：
I 区：肝小叶门周区 III区：肝小叶中央周区 II区：介于I区与III区之间
终末微血管
中央静脉
Ⅲ Ⅱ Ⅰ
肝门管区
Ⅰ Ⅱ Ⅲ 中央静脉
肝细胞分带示意图 箭头表示血流方向
肝门管区
肝细胞物质代谢的区域化
结合对象：凡含有羟基、羧基或氨基的药物、毒物或激素均可发生结 合反应。
结合剂：葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨酸、乙酰基、甲基 等物质或基团。
1）葡萄糖醛酸结合反应是最普遍存在的结合反应
▪ 尿苷二磷酸葡萄糖醛酸 (UDPGA)是葡萄糖 醛酸基的直接供体。
2NADH+
2NAD+
2H+
H
H
UDPG脱氢酶
人肝微粒体含有三种FMO同工酶，分别是FMO3、FMO4和 FMO5。其中，FMO3的活性占肝微粒体FMO总活性的 70%90%。FMO1仅见于新生儿。
黄素-加单氧酶催化机制
CH3
N
SH 2NADPH + 2O2
N
甲巯咪唑
S
CH3
_
N
SO2 H2O
N
CH3
N
H
_
+ HSO3
N
甲基咪唑
S
N
CF 3
特征性底物
胆红素，丁丙诺啡，雌三醇 叔胺，5--孕烷-3-20-二醇，雄固酮 5’-羟色胺 甲状腺素 吗啡，去甲羟基安定，雌三醇，猪脱氧胆酸 雄激素，酚酞
2）硫酸结合也是常见的结合反应 硫酸供体: 3´-磷酸腺苷5´-磷酸硫酸( PAPS)
催化酶：硫酸转移酶 (sulfate transferase )
H2C CH 2 CH 2 N
三氟吡啦嗪
N CH3
N
CF 3
H2C CH 2 CH 2 N
+ OH
N CH3
N-羟基三氟吡啦嗪
目录
3）单胺氧化酶氧化脂肪族和芳香族胺类
•单胺氧化酶( monoamine oxidase, MAO) 存在部位：线粒体内 催化的反应：
RCH2NH2+O2+H2O2 胺类物质
产物：羟化物或环氧化物 举例：
NH 2
苯胺
HO
NH 2
对氨基苯酚
多环芳烃的生 物转化过程
多芳香烃
加单氧酶系 加氧
非酶促反应 分子重排
OH
酚类
葡糖醛酸或硫酸结合物
O
环氧化物 （致癌物）
水化酶 水化
谷胱甘肽-S-环氧化物
GSH
转移酶
H OH H OH
二氢二醇衍生物
SG OH
谷胱甘肽结合物
• 迄今已鉴定出30余种人类编码CYP的基因。 • 按氨基酸序列同源性在40%以上分类，可将人肝细胞P450
黄曲霉素是致肝癌的重要危险因子 ——黄曲霉素B1经CYP作用生成的黄曲霉素
2,3-环氧化物可与DNA分子中鸟嘌呤结合，引起DNA突变。
O O
O O
O
OCH 3
黄曲霉素B1
O
O
O
NADPH+H+ + O2
O
P450
O
O
O
OCH 3
HN
2,3-环氧黄曲霉素 H2N N
H2N
NH
N
O
O
O
N
N+
OH O
O
O
O
O
OCH 3
O
OCH 3
黄曲霉素B1-8,9谷胱甘肽
谷胱甘肽结合产 物环氧化物
4）某些氨基酸可以与异源物的羧基结合
COOH + CoASH + ATP
苯甲酸 COSCoA + 甘氨酸
苯甲酰CoA
COSCoA + AMP + PPi
苯甲酰CoA
O C N CH 2 COOH + CoASH
H
苯甲酰甘氨酸
I带
III带
I带
III带
葡萄糖的释放 糖原分解 糖异生作用
氧化供能代谢 脂肪酸的氧化 三羧酸循环 氧化呼吸链
葡萄糖的摄取 氨基酸的利用
解氨毒作用
糖原生成
氨基酸转化为糖
糖酵解
氨基酸分解
脂类生成
从氨基酸氮生成尿素 从氨氮生成尿素
氧化保护作用
生物转化作用
胆汁酸排泄
胆汁酸的生成
胆红素排泄
（二）肝细胞是机体物质代谢最活跃的器官之一
多环芳香烃型诱导作用：
多环芳香烃主要诱导芳香烃羟化酶 （aryl hydrocarbons hydroxylase，AHH）活性。
（二）遗传因素可显著影响生物转化酶的活性
遗传变异可引起个体之间生物转化酶类分子结构的差异或 酶合成量的差异。
变异产生的低活性酶可因影响药物代谢而造成药物在体内 积留；高活性酶可缩短药物的作用时间或药物代谢的毒性产物的增 多。
O
N
O
OCH 3
N
环曲霉素与DNA的
结合产物
DNA-鸟嘌呤
2）黄素-加单氧酶是氧化含氮、硫、磷和硒化 合物的重要的酶
黄素-加单氧酶（flavin containing monooxygenase， FMO）是依赖NADPH和FAD的黄酶，可氧化内源性和外源 性的含氮、硫、磷、硒等亲核杂原子的药物和其他异 源物。
OCNHNH 2
+ CH3CO ~ CoA
N
异烟肼 乙酰辅酶A
O CNHNHCOCH 3
+ HS-CoA N
乙酰异烟肼 辅酶A
O
H2N
SO2 NH R + H3C C SCoA
磺胺
O H3C C NH
SO2 NH R + CoASH
N-乙酰磺胺
四、生物转化反应具有连续性、多样性 及双重性的特点
（一）生物转化的第一相与第二相反应往往是连续进行的 （二）非营养物质可经多种反应实现生物转化（多样性） （三）生物转化反应具有解毒与致毒的双重性
（一）肝的生物转化反应可分为两相
概述
第一相反应：氧化、还原、水解反应 第二相反应：结合反应
* 有些物质经过第一相反应即可顺利排出体外。
* 物质即使经过第一相反应后，极性改变仍不大，必须与某些极性更 强的物质结合, 即第二相反应，才最终排出。
1.第I相反应包括氧化、还原和水解反应
1）细胞色素P450加单氧酶是氧化异源物的最重要的酶
COOH
CH3 N
CH3
邻氨基 苯甲酸
N-二甲基 氨基苯胺
6）酯酶、酰胺酶和环氧化物水解酶是生物转化的主要水解酶
存在部位：肝细胞内质网和胞液中 催化的反应
酯酶(esterases)可以水解羧酸酯、硫酯、磷酸酯等， 产生水溶性较强的酸和醇。 酰胺酶(amidase)可水解各种酰胺类。 环氧化物水解酶(epoxide hydrolase)主要存在于肝 细胞微粒体中，胞液虽也有环氧化物水解酶，但不 重要。该酶水解环氧化物产生邻二醇 。
RCHO+NH3+H2O 相应的醛
CH 2CH 2NH 2 NH3 + H2O2
CH 2CHO
CH 2COOH
H3CO
MAO OCH 3
OCH 3
H3CO
OCH 3 OCH 3
H3CO
OCH 3 OCH 3
麦斯卡林
3,4,5-三甲氧 基苯乙醛
3,4,5-三甲氧 基苯乙酸
目录
4） 醇脱氢酶和醛脱氢酶将乙醇氧化生成乙酸
＊生物转化的对象 非营养物质
内源性：如激素、胺类等 外源性：如药物、毒物等
＊生物转化的主要场所
肝是生物转化最重要器官，但在肺、肾、胃肠道 和皮肤也有一定生物转化功能 。
＊生物转化的意义
对体内的非营养物质(xenobiotics)进行转化， 使其灭活 (inactivate)，或解毒(detoxicate)；更 为重要的是可使这些物质的溶解度增加，易于排出体 外。 ※ 肝的生物转化作用≠解毒作用（detoxification）