Ⅲ~Ⅴ期非透析治疗的慢性肾脏病患者血清VK2、Runx2的表达及其与心血管钙化的关系

临床研究Ⅲ~Ⅴ期非透析治疗的慢性肾脏病患者血清VK2、Runx2的
表达及其与心血管钙化的关系
符薇薇1，陈洁1，巫琼微1，罗江宾2，李周扬3，龙作鹏1
摘要：目的探讨Ⅲ~Ⅴ期非透析治疗的慢性肾脏病（CKD）患者血清维生素K2（VK2）、Runt相关转录因子2（Runx2）的表达及其与心血管钙化的关系。

方法选取Ⅲ~Ⅴ期非透析治疗CKD患者149例，根据临床分期将其分
为Ⅲ期组（58例）、Ⅳ期组（52例）和Ⅴ期组（39例）。

另根据患者的心血管钙化情况将其分为钙化组（42例）和无钙化
组（107例）。

收集所有患者的一般资料，采用全自动生化分析仪检测血磷、钙、肌酐（Cr）、胱抑素C（Cys C）的水平，采
用酶联免疫吸附试验检测血清VK2、Runx2的表达。

结果Ⅲ期组、Ⅳ期组和Ⅴ期组的磷、Cr、Cys C、Runx2水平以及
心血管钙化率均逐渐升高，钙、VK2水平均逐渐降低（P＜0.05）。

钙化组的磷、Cys C、Runx2水平高于无钙化组，VK2
水平低于无钙化组（P＜0.05）。

多因素分析显示，磷、Runx2高表达是CKD患者合并心血管钙化的危险因素，而VK2
高表达是CKD患者合并心血管钙化的保护因素（P＜0.05）。

ROC分析显示，血清VK2、Runx2和磷对CKD患者合并
心血管钙化有较高的评估价值，曲线下面积分别为0.843（95%CI：0.773～0.913）、0.819（95%CI：0.749～0.889）、0.797（95%CI：0.726～0.868）。

结论Ⅲ~Ⅴ期非透析治疗的CKD患者血清VK2水平随着分期的增加而降低，Runx2水平
随着分期的增加而增加，两者均与患者的心血管钙化情况密切相关。

关键词：血管钙化；维生素K2；慢性肾脏病；Runt相关转录因子2
中图分类号：R692文献标志码：A DOI：10.11958/20212280
Serum levels of VK2and Runx2and their relationship with cardiovascular calcification in
patients with stageⅢ-Ⅴnon dialysis chronic kidney disease
FU Weiwei1,CHEN Jie1,WU Qiongwei1,LUO Jiangbin2,LI Zhouyang3,LONG Zuopeng1 1Department of Nephrology,2Department of Cardiology,3Department of Laboratory,West China(Sanya)Hospital,
Sichuan University,Sanya572000,China
Abstract:Objective To investigate the serum expression levels of vitamin K2(VK2),runt related transcription factor
2(Runx2)and their relationship with cardiovascular calcification in patients with stageⅢ-Ⅴnon dialysis chronic kidney disease(CKD).Methods A total of149patients with stageⅢ-ⅤCKD who did not receive dialysis were selected. According to the clinical stage,patients were divided into the stageⅢgroup(58cases),the stageⅣgroup(52cases)and the stageⅤgroup(39cases).In addition,according to the cardiovascular calcification,the patients were divided into the calcification group(42cases)and the non calcification group(107cases).The general data of all patients were collected. Serum levels of phosphorus,calcium,creatinine(Cr)and cystatin C(Cys C)were detected by automatic biochemical analyzer. The serum expressions of VK2and Runx2were detected by enzyme-linked immunosorbent assay kit.Results The levels of phosphorus,Cr,Cys C,Runx2and cardiovascular calcification rate were increased gradually in the stageⅢgroup,the stage Ⅳgroup and the stageⅤgroup,and levels of calcium and VK2were decreased gradually,and the difference was statistically significant between groups(P＜0.05).The levels of phosphorus,Cys C and Runx2were higher in the calcified group than those in the non calcified group,and the level of VK2was lower than that in the non calcified group(P＜0.05). Multivariate analysis showed that the high expression levels of phosphorus and Runx2were the risk factors of cardiovascular calcification in patients with CKD,while the high expression of VK2was the protective factor of cardiovascular calcification in patients with CKD(P＜0.05).ROC analysis showed that serum levels of VK2,Runx2and phosphorus had high evaluation value for patients with CKD complicated with cardiovascular calcification,and the areas under the curve were0.843(95%CI: 0.773-0.913),0.819(95%CI:0.749-0.889)and0.797(95%CI:0.726-0.868)respectively.Conclusion The serum level of VK2is decreased with the increase of stage,and the level of Runx2is increased with the increase of stage in patients with
作者单位：1四川大学华西三亚医院肾内科（邮编572000），2心血管内科，3检验科
作者简介：符薇薇（1983），女，主治医师，主要从事肾脏病方面研究。

E-mail：***********************
慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）是超过3个月时间出现肾脏结构或功能异常的疾病，我国成年人CKD患病率约为13.39%，而60岁及以上的老年人群患病率达到了19.25%［1］。

随着老龄化社会的到来，近几年我国CKD患病率呈上升趋势。

CKD病程长，在疾病进展的过程中易引发较多并发症，其中矿物质和骨代谢异常（mineral and bone disorder，MBD）常见，是导致CKD患者出现心血管钙化、骨质疏松等疾病的关键因素［2］。

研究认为，出现心血管钙化后，CKD患者发生心血管不良事件的风险将显著增加，心血管钙化是影响患者预后的独立危险因素之一［3］。

维生素K2（vitamin K2，VK2）是维生素K的一种主要存在形式。

相关研究证实，CKD 患者多存在VK2缺乏，VK2水平较高者冠心病发生风险较低［4］。

另有研究发现，VK2可有效抑制血管平滑肌细胞钙化［5］。

Runt相关转录因子2（runt-related transcription factor2，Runx2）是一种转录因子，可影响软骨细胞和成骨细胞分化，既往研究多集中在Runx2与骨科疾病方面［6］。

然而，近年研究显示，Runx2表达上调与主动脉瓣钙化关系密切［7］，但其与CKD患者心血管钙化相关的临床研究少见。

本研究分析了Ⅲ~Ⅴ期非透析治疗的CKD患者血清VK2、Runx2的表达及其与心血管钙化的关系，以期为临床提供参考。

1对象与方法
1.1研究对象选取2020年1月—2021年6月于四川大学华西三亚医院诊治的CKD患者149例，参照文献［8］中的诊断标准确诊，男84例，女65例，年龄（56.37±10.64）岁。

根据估算肾小球滤过率（estimation of glomerular filtration rate，eGFR）对患者进行临床分期，其中Ⅲ期［eGFR为30~59mL/（min·1.73m2）］58例（Ⅲ期组），Ⅳ期［eGFR为15~29mL/（min·1.73m2）］52例（Ⅳ期组），Ⅴ期［eGFR＜15mL/（min·1.73m2）］39例（Ⅴ期组）。

纳入标准：临床分期为Ⅲ~Ⅴ期，且尚未进行透析治疗。

排除标准：肾小管酸中毒、自身免疫性肾损伤、急性肾损伤；合并恶性肿瘤、原发性甲状旁腺功能亢进、血液系统疾病；机体存在严重感染；合并有原发性心脏瓣膜疾病；妊娠或哺乳期。

本研究经本院伦理委员会批准，患者或家属均签署知情同意书。

1.2研究方法
1.2.1心血管钙化判定采用胸腹部CT评估患者的主动脉及冠状动脉的钙化情况，若血管CT值≥130HU则判定为存在血管钙化。

另采用彩色多普勒超声评估所有患者的心脏瓣
膜钙化情况，若主动脉瓣、二尖瓣、三尖瓣瓣叶或瓣环出现1个或多个＞1mm的强回声则判定为存在心脏瓣膜钙化。

存在血管钙化、心脏瓣膜钙化中的一种或两种则可判定为存在心血管钙化［9］，并根据心血管钙化情况将患者分为钙化组42例和无钙化组107例。

1.2.2检测方法收集所有患者的性别、年龄、基础疾病、原发疾病等一般资料。

采用全自动生化分析仪（贝克曼
AU680）检测血磷、钙、肌酐（creatinine，Cr）、胱抑素C （Cystatin C，Cys C）的水平。

所有患者在入组后次日清晨抽取空腹静脉血5mL，3000r/min离心10min，取上清液，将其置于-20℃低温下保存待测。

采用上海博研生化试剂有限公司的酶联免疫吸附试验试剂盒检测血清VK2、Runx2的表达。

1.3统计学方法采用SPSS2
2.0进行数据分析。

正态分布的计量资料采用x±s表示，2组间的数据比较采用t检验，多组间比较采用单因素方差分析，组间多重比较用LSD-t法。

计数资料以例或例（%）表示，组间比较采用χ2检验，多重比较时校正检验水准α=0.0125。

二分类Logistic回归分析CKD 患者合并心血管钙化的危险因素。

受试者工作特征（ROC）曲线分析血清磷、VK2、Runx2对CKD患者合并心血管钙化的评估价值。

检验水准α=0.05。

2结果
2.1不同CKD分期患者一般情况及血清VK2、Runx2的表达各组性别、年龄、高血压、糖尿病及原发疾病差异无统计学意义（P＞0.05）。

Ⅲ期组、Ⅳ期组和Ⅴ期组磷、Cr、Cys C、Runx2水平及心血管钙化率依次升高，而钙、VK2水平依次降低（P＜0.05），见表1。

2.2钙化组和无钙化组患者一般情况及血清VK2、Runx2水平比较2组性别、年龄、高血压、糖尿病、原发疾病构成、钙及Cr水平比较差异无统计学意义（P＞0.05）；与无钙化组比较，钙化组磷、Cys C、Runx2水平升高，VK2水平降低（P＜0.05），见表2。

2.3CKD合并心血管钙化的影响因素分析以磷、Cys C、VK2、Runx2为自变量，以CKD是否合并心血管钙化（是=1，否=0）为因变量，Logistic回归分析显示，较高水平的磷、Runx2是CKD患者发生心血管钙化的危险因素，而较高水平的VK2是其保护因素（P＜0.05），见表3。

2.4ROC曲线分析3个指标的诊断效能相当，磷、VK2诊断特异度较高，而VK2和Runx2诊断敏感度较高，见表4、图1。

stageⅢ-Ⅴnon dialysis CKD.Both VK2and Runx2are closely related to the situation of cardiovascular calcification.
Key words:vascular calcification;vitamin K2;chronic kidney disease;Runt-related transcription factor2
3讨论
CKD 会导致患者肾脏结构和功能出现异常，由于肾脏具有强大的代偿能力，因此在疾病早期机体
并不会出现明显异常，而到中晚期肾功能明显受损
时，机体会出现钙、磷代谢紊乱，这主要是因为肾脏受损后排磷能力大幅降低，进而导致血磷水平升高，而高磷血症会抑制肠钙吸收，导致血钙水平下降［10］。

高水平的磷可促进Wnt/β-catenin 信号通路活化，诱发血管平滑肌细胞向成骨样细胞表型转换，促进心血管钙化的发生、发展［11］。

目前，心血管疾病已成为导致CKD 患者死亡的首要病因，而心血管钙化作为心血管疾病的重要危险因素在疾病的发生、发展中起到了重要的促进作用［12］。

因此，合理防治CKD 患者心血管钙化对改善患者的身心健康具有重要的意义。

VK2是一种脂溶性维生素，由于CKD 患者血钾水平较高，因此较多患者需要减少富含钾食物的摄入，然而这类食物通常也是人类外源性维生素K 的主要来源，这使得患者更易出现VK2缺乏［13］。

本研究结果发现，Ⅲ期组、Ⅳ期组、Ⅴ期组的VK2水平逐渐降低，且钙化组的VK2水平低于无钙化组，表明
因素磷Cys C VK2Runx2
常数项
β0.9420.638-0.2640.8360.152SE 0.2680.361
0.1070.298
0.075
Wald χ2
12.3553.123
6.088
7.8704.107P ＜0.0010.0770.0140.0050.043OR
2.5651.893
0.7682.307
1.164
OR 95%CI
1.517~4.3370.933~3.8400.623~0.9471.286~4.137
-
Tab.3
Analysis of risk factors for CKD patients with
cardiovascular calcification
表3CKD 患者合并心血管钙化的危险因素分析
Tab.4
The evaluation value of phosphorus,VK2and
Runx2in CKD patients with cardiovascular calcification 表4磷、VK2、Runx2对CKD 患者合并心血管钙化的
评估价值
指标磷VK2
Runx2AUC （95%CI ）
0.797（0.726~0.868）0.843（0.773~0.913）0.819（0.749~0.889）敏感度0.6190.738
0.738
特异度0.9060.9060.813
约登指数
0.5250.6440.551
截断值1.68mmol/L
2.73µg/L 94.20ng/L
0.21.00.80.60.40.0
a b
1-特异度
0.2
1.0
0.8
0.6
0.40.0
敏感度
c
a ：VK2
b ：Runx2
c ：磷
Fig.1ROC curve of phosphorus,VK2,and Runx2in the evaluation of CKD patients with cardiovascular calcification
图1
磷、VK2、Runx2评估CKD 患者合并心血管钙化的ROC 曲线
组别
Ⅲ期组Ⅳ期组Ⅴ期组χ2或F n
585239性别（男/女）
32/2631/2121/180.358年龄（岁）55.20±9.68
56.14±10.3858.42±11.311.133
高血压
18（31.03）16（30.77）12（30.77）0.001
糖尿病
20（34.48）21（40.38）16（41.03）0.576
磷（mmol/L ）
1.32±0.151.56±0.18a
1.97±0.21ab
156.237＊＊
组别
Ⅲ期组Ⅳ期组Ⅴ期组χ2或F 钙（mmol/L ）
2.27±0.23
2.11±0.15a
2.01±0.12ab 26.047＊＊
原发疾病
糖尿病肾病
18（31.03）19（36.54）14（35.90）0.873
高血压肾病
14（24.14）10（19.23）10（25.64）
慢性肾小球
肾炎
15（25.86）13（25.00）8（20.51）其他
11（18.97）10（19.23）
7（17.95）组别
Ⅲ期组Ⅳ期组Ⅴ期组χ2或F Cr
（µmol/L ）141.9±28.6321.9±37.0a 607.1±60.2ab
727.843＊＊Cys C
（mg/L ）2.18±0.543.41±0.72a 4.78±1.03ab
139.037＊＊VK2
（µg/L ）3.54±0.61
2.71±0.56a 1.98±0.49ab
90.036＊＊
Runx2
（ng/L ）81.19±16.87
92.68±18.69a 106.94±19.42ab
23.469＊＊心血管钙化6（10.3）
16（30.8）
a
20（51.3）
ab
35.199＊＊
＊
P ＜0.05，＊＊P ＜0.01；a 与Ⅲ期组比较，b
与Ⅳ期组比较，P ＜0.05，χ2
检验水准α=0.0125；表中数据以例、例（%）或x ±s 表示。

Tab.1Serum VK2and Runx2expression levels in CKD
patients with different stages
表1
不同CKD 分期患者血清VK2、Runx2的表达情况
组别
无钙化组钙化组
t 或χ2
n
10742性别（男/女）
60/4724/180.014
年龄（岁）
55.55±10.458.46±11.211.502
高血压
29（26.85）18（42.86）3.600
糖尿病
38（35.51）19（45.24）1.207
磷（mmol/L ）
1.51±0.191.74±0.22
6.353＊＊组别
无钙化组钙化组
t 或χ2
钙
（mmol/L ）
2.16±0.182.12±0.121.328
原发疾病
糖尿病肾病
35（32.71）16（38.10）0.602
高血压肾病
24（22.43）10（23.81）慢性肾小球
肾炎27（25.23）9（21.43）
其他
21（19.63）7（16.67）
组别无钙化组钙化组
t 或χ2
Cr （µmol/L ）323.57±42.83333.87±46.19
1.292
Cys C （mg/L ）3.15±0.863.64±0.973.017＊
VK2（µg/L ）3.10±0.572.18±0.499.206＊＊
Runx2（ng/L ）
85.29±17.21
108.88±17.487.495＊＊＊
P ＜0.05，＊＊
P ＜0.01；表中数据以例、例（%）或x ±s 表示。

Tab.2The relationship between the serum expression of
VK2and Runx2and cardiovascular calcification in two groups of CKD patients
表2
有无钙化组的血清VK2、Runx2的表达与心血管
钙化的关系
CKD患者VK2的表达水平与临床分期和心血管钙化情况有关。

羧基谷氨酸蛋白（matrix gla protein，MGP）是一种钙化抑制剂，VK2在MGP翻译后γ－羧化过程中发挥着辅助的作用，羧化后的MGP可有效抑制钙晶体的生长，进而降低心血管钙化发生的风险［14］。

除MGP外，生长停滞特异性基因产物6（growth arrest specific gene6，Gas6）的γ-羧化也需要VK2的参与，Gas6也是一种抗钙化因子，其可通过抑制炎症反应和抗血管平滑肌细胞凋亡来防止心血管钙化的发生［5］。

另有研究证实，VK2可通过抗氧化应激来抑制血管钙化的发生，而在补充VK2后则可有效抑制模型小鼠主动脉钙化的进展［15-16］。

Mansour等［17］研究显示，补充VK2可改善肾移植患者的动脉粥样硬化的程度。

由此分析可知，VK2与CKD患者心血管钙化关系密切。

Runx2在血管平滑肌细胞向成骨样细胞表型转换的过程中发挥着重要的调控作用，其可通过增加骨钙蛋白、碱性磷酸酶等物质表达来诱导血管平滑肌细胞表型分化，而分化后的血管平滑肌细胞又会促进Runx2的表达，进而有效促进心血管钙化的发生、发展［18］。

研究显示，CKD合并血管钙化模型大鼠的主动脉中Runx2的表达水平明显升高，而在降低主动脉中Runx2表达后主动脉钙化程度减轻［19］。

Li等［20］研究发现，C1q肿瘤坏死因子相关蛋白13对心血管钙化有明显的抑制作用，而抑制Runx2表达则是其主要的作用机制之一。

本研究结果显示，钙化组的Runx2水平高于无钙化组，表明Runx2在存在心血管钙化的患者血清中呈异常高表达，提示Runx2的表达与CKD患者的心血管钙化情况关系密切，考虑可能是与Runx2能促进血管平滑肌细胞的成骨样细胞表型转换有关。

进一步分析发现，磷、Runx2高表达是CKD患者合并心血管钙化的危险因素，而VK2高表达是CKD 患者合并心血管钙化的保护因素，表明除了血磷水平外，Runx2、VK2也是心血管钙化的重要影响因素，两者均有望成为评估CKD患者心血管钙化情况的生物标志物。

本研究ROC曲线分析结果显示，血清VK2、Runx2和血磷评估CKD患者合并心血管钙化的风险的效能相当，其中磷、VK2诊断特异度较高，而VK2和Runx2诊断敏感度较高，提示临床可通过检测VK2、Runx2的表达水平来评估预测CKD患者合并心血管钙化的风险。

综上所述，Ⅲ~Ⅴ期非透析治疗的CKD患者血清VK2水平随着分期的增加而降低，Runx2水平随着分期的增加而增加，Runx2高表达是CKD患者合并心血管钙化的危险因素，而VK2高表达是CKD患者合并心血管钙化的保护因素，且两者对CKD患者合并心血管钙化的评估价值较高。

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血尿酸对维持性血液透析合并矿物质代谢紊乱患者
预后的影响
张春秀，李晶，蒋红樱△，董云萍，李玉凤，贺婷，李萌
摘要：目的探讨血尿酸（SUA）对维持性血液透析（MHD）合并矿物质代谢紊乱患者预后的影响。

方法选取行MHD合并矿物质代谢紊乱患者192例。

根据患者的SUA水平分为Q1组（SUA≤363µmol/L，47例）、Q2组（SUA
364~459µmol/L，48例）、Q3组（SUA460~559µmol/L，49例）及Q4组（SUA≥560µmol/L，48例）。

比较4组患者临床资料，并对患者进行随访。

采用Spearman法分析SUA与各指标的相关性，Kaplan-Meier法比较4组患者的生存率，Cox 回归模型分析SUA对患者预后的影响。

结果与Q1组相比，Q2、Q3、Q4组血肌酐（Scr）、尿素氮（BUN）、血磷（P）升高，估算肾小球滤过率（eGFR）、高密度脂蛋白胆固醇降低，Q2及Q4组白蛋白（ALB）升高（P＜0.05）；与Q2和Q3组相比，Q4组Scr、BUN、血P水平升高（P＜0.05）。

SUA与ALB、BUN、Scr、血P、血镁（Mg）呈正相关，与血钙（Ca）呈负相关（P＜0.05）。

患者平均随访时间16.0（11.0，23.8）个月，发生结局事件的患者共45例（23.4%），其中心血管疾病死亡患者22例（11.5%）。

Kaplan-Meier生存曲线显示Q1组患者全因病死率及心血管疾病病死率较高（Log-rankχ2分别为9.707、7.912，P＜0.05）。

单因素Cox回归分析显示低ALB、低血Mg、合并CVD为MHD合并矿物质代谢紊乱患者心血管疾病病死的危险因素，而较高尿酸（Q4组）为其保护因素（P＜0.05）。

多因素Cox回归分析显示，高龄、低血Mg及合并心血管疾病为MHD合并矿物质代谢紊乱患者全因死亡的独立危险因素，而较高尿酸（Q3、Q4组）为其保护因素（P＜0.05）。

结论较高的SUA可以降低MHD合并矿物质代谢紊乱患者的全因病死率。

关键词：肾透析；矿物质；代谢疾病；预后；尿酸；维持性血液透析
中图分类号：R692文献标志码：A DOI:10.11958/20212174
作者单位：昆明医科大学第二附属医院肾脏内科（邮编650000）
作者简介：张春秀（1994），女，硕士在读，主要从事慢性肾脏病及其并发症方面研究。

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（2021-10-11收稿2021-12-20修回）
（本文编辑陆荣展）
临床研究。