精细有机合成—构成环状化合物的反应
合集下载
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
75%
邻苯二甲酸二乙酯与脂肪族羧酸酯如乙酸乙酯在强碱下缩合生成 五元环化合物，得1,3-茚二酮。
1,4-二羰基化合物进行分子内羟醛加成和缩合反应，如1-苯基-1， 4-戊二酮与氢氧化钠水溶液加热回流15min，得3-苯基-2-环戊烯-1-酮：
3.1.4 环己烷和环已烯衍生物
有以下几种重要的合成方法：
O
O
3成 呋喃很容易由糠醛去羰基制得。糠醛可用农副产品稻糠、玉米
芯等以热酸处理得到。
1） 2） 3）
4） 5）
克诺尔(Knorr)合成法是合成吡咯环的重要方法，也是应用最广的 方法，原理是用一个α- 氨基酮与一个含活性亚甲基化台物缩合而得到 吡咯环。例如：
由于α-氨基酮容易自身缩合，因此采用一锅法生成α-氨基酮后立 即β-二羰基化合物进行反应的方法，可避免α-氨基酮的自身缩合。
由Knorr合成法得到的产物可水解脱羧，生成取代吡咯。许多其 他吡咯，尤其是用于卟啉合成中的吡咯，也是利用这一方法制备， 不过改变不同的取代基而已。为了方便地脱去烷氧羰基，在Knorr合 成中，用苯基和叔丁基酯取代了乙酯基。如原料中的氨苯上有烃基， 则可得到N-烃基吡咯。
(1) 1,3-消去反应
在强碱存在下，从γ-卤代酮、γ-卤代酸酯、γ—卤代脂、γ—卤代 硫醚和γ—卤代砜等具有活泼氢的化合物起γ—消去反应，脱去卤化氢 生成的。同时也可以用其他的离去基团合成三元环，例如用亚磺酸酯或 氧化三苯基膦（从环氧乙烷和磷叶立德合成环丙烷）。
用5-氯-2-戊酮可合成甲基环丙基酮：
α,β-不饱和羰基化合物是极活泼的亲二烯体系，并且代表了该合成方 法中最有价值的组分，其典型的例子有丙烯醛、丙烯酸及其酯、顺丁烯 二酸及其酸酐和丁炔二酸：
+ +
+
+
(2) Robinson增环反应 活泼亚甲基化合物与α,β-不饱和酮、酯、腈等起Michael反应，然后起
醇醛缩合反应称之为Robinson增环反应，常用于合成环状化合物。在合 成六元环烃，特别在甾体化合物的合成上具有重要作用。这种方法分两个 阶段进行。先起Michael加成反应，接着起分子内的羟醛缩合反应，增环 生成环己酮。一般采用催化量的碱，主要得到1,4-加成产物，采用当量碱 则主要得到环合产物．这样可以利用两步合一的反应方便地合成六元环。
由l,3-二羰基化合物与肼或羟胺反应，可以合成吡唑和异噁唑环 等1,2-唑：
1,3-唑可用在链中带钉杂原于的l,3-二羰基化合物在合适条件下脱 水环化得到：
1,2-二羰基化合物如邻二酮是合成咪唑、噁唑环的重要原料。例如： α-卤代醛酮是合成1,3-唑最重要的原料：
3.2.2 六元杂环化合物合成
(1) Diels-Alder反应[(4+2)]环加成反应]
在六元环的合成中用处特别大。烯烃(最好带吸电子基)对共扼 二烯的热环化反应能够高产率地生成环已烯衍生物。 Diels-Alder反 应具有高度的立体选择性。由于烯烃总是加在共扼的二烯上面(类顺 式加成)，所以保留了两个反应组分原来的构型。它是合成环己烷的 最有效反应之一：
惰性溶剂主要用苯、甲苯、氯仿、硝基苯、四氢呋喃等。苯环上带 有致钝基时，不利于成环反应，带有致活基时，有利于成环反应。如：
异喹啉还可以由其他环转换而来。如由邻苯二甲酰亚胺或由苯并吡 喃盐环等转换而来：
3） 二嗪 含有两个氮原子的六元杂环化合物统称为二嗪。二嗪可以看成是吡啶
分子中的一个“CH”。环节被“N”置换的结果。随着分子中两个氮原 子相对位置不同，有三个异构体：两个氮原子互为邻位、间位和对位，分 别称为哒嗪、嘧啶和吡嗪。
Skraup反应是一个应用十分广泛的反应，通过选择不同的芳胺和 取代的α,β-不饱和羰基化合物，能够合成各种取代基喹啉和含喹啉环结 构的稠环化合物。例如：
8-羟基喹啉应用很多，如用来合成治疗阿米巴痢疾的特效药“喹碘仿”。
异喹啉环系衍生物主要用苯乙胺的结构为起始原料，历经ischlerNapieralski合成法制备。首先将β-苯乙胺的酰基衍生物，在五氧化二 磷、三氯氧磷或氯化锌等缩合剂存在下加热，发生分子内的缩合环化 反应，然后脱氢芳构化得异喹啉化合物，反应通式为：
哒嗪和其衍生物可内相应的1，4-二羰基化合物与肼缩合制得：
吡啶的合成最常见和广泛使用的方法是利用具有N-C-N骨架的试剂 和含有C-C-C单元的试剂相作用。N-C-N骨架的试剂常为脲、硫脲和胍； C-C-C骨架的试剂主要有1,3-二酮、二酯和二腈，α,β-不饱和酮及酸衍 生物。例如：
吡嗪主要合成法是由邻二酮与邻二胺反应得二氢吡嗪环，然后高 温催化脱氢为吡嗪环。如：
吡啶在工业上主要用乙炔和氨反应的方法合成，也可以用丁烯酸、甲 醛、水蒸气、空气和氨在Al2O3、SiO2催化下，在400℃进行气相合成。
2）喹啉及其衍生物
喹啉和异喹啉可看作苯并吡啶。喹啉环的合成主要是用Skraup合成， 将芳伯胺或取代的芳伯胺与α,β-不饱和醛酮进行加成、缩合及脱氢反应。 氨基在不饱和键加成，而后脱水及在缓和氧化剂作用下的脱氢三个步骤 完成。常用硫酸和磷酸做缩合剂，相应的弱氧化剂是硝基化台物或砷酸。 三个步骤如下：
4）其他六几杂环化合物 噁嗪是含有一个氮原子和一个氧原子的六元杂环。它有二个位置异
构体(1,2-，1,3-和l,4-)，每个异构体又有自己的双键异构体。 噻嗪是含有一个氮原子和一个硫原子的六元杂环。它在医药中有广
泛应用。 l,3-噁嗪和吩噻嗪是其中研究得最为广泛，如药物三氟丙嗪的合成：
三氟丙嗪在精神病治疗中有重要作用，还可用于镇静、抗组胺和止呕吐。
一般在反应物（烯烃）存在下，当形成卡宾中间体一旦形成，将 迅速与烯反应：
由于环丙烷衍生物作为合成中问体具有独到之处，这种碳环具 有类似烯烃的性质，所以它在合成中的重要性还在不断增加。环丙 烷还可以发生氢解开环，在环上催化剂最容易接近的键和共扼取代 基活化得最厉害的键，在反应过程中选择性优先断裂。这种反应作 为c＝c双键的氢化甲基化在合成上是相当有用的，双键经卡宾化物 的加成，然后氢化开环而发生氢化甲基化，在双键碳上引入了一个 甲基：
(2) [1+2]环加成制备环丙烷 这类反应大多数涉及卡宾对烯键的加成。如果乙炔用于这类反应， 可以得到环丙烯衍生物。相应的溴乙烯或乙酸烯醇酯可以制取杂原子取 代的环丙烷或乙烯基环丙烷。
合成环丙烷所需的卡宾有多种合成方法：①卤代烃用强碱进行α消除，脱去卤化氢；②重氮化合物用铜催化分解；③偕二碘化物通过 还原消除碘等。
(3) 金属有机化合物催化的环化反应 在锆催化下，由1,4,7-三烯的分子内环化反应，可以高产率合成顺式
环己烯衍生物。
(4) 苯环稠合的五元和六元环化合物 利用多聚磷酸使β-或γ-芳基烷酸起分子内的Friedel-Crafts反应，可
很容易地合成2,3-二氢-1-茚酮和α-四氢萘酮。例如：
OH
PPA
75邻苯二甲酸二乙酯与脂肪族羧酸酯如乙酸乙酯在强碱下缩合生成五元环化合物得1314二羰基化合物进行分子内羟醛加成和缩合反应如1苯基14戊二酮与氢氧化钠水溶液加热回流15min得3苯基2环戊烯1酮
3 构成环状化合物的反应
3.1 碳环化合物的合成
3.1.1 三元环衍生物
环丙烷的合成主要通过以下两种方法合成：
该类化合物是杂环化合物中最主要部分之一。主要是以O、S、N杂 原子为主。
1）吡啶及其衍生物 吡啶的合成方法很多，用途最广的为汉茨施 (Hantzsch)合成法，即用两分子β-酮酸酯和一分子醛及一分子氨进行缩 合，得到二氢吡啶衍生物。以各种不向的羰基化合物为原料，可以合 成多种吡啶化合物。
在医药工业中，心痛定硝基吡啶就是利用上述的方法合成：
3.1.3 五元环衍生物 用于合成环戊烷的试剂通常来自环戊酮，而环酮可由碱催化分子内羟
醛或酯缩合得到。
通常用含有醛、酮和酯等官能团的一系列直链状多官能团化合物按 “经典”的方法合成环戊烷衍生物。如己二酸酯在乙醇钠的作用下，进 行分子内的Clainsen缩合即Dieckman反应，得到环戊酮-2-甲酸乙酯。
二卤环丙烷用AgNO3处理，可转化为烯丙基化合物，这是用卡 宾增长碳链的另一种方法。
卡宾与杂环体系的烯键加成，形成扩环产物，这在合成上十分有用：
3.1.2 四元环衍生物 用1,3-二卤代烷对活性亚甲基化合物进行分子内烷基化，例如
在强碱存在下，丙二酸酯与1,3二溴丙烷成环，生成环丁烷衍生物。
四元环除由丙二酸酯法合成外，还可以由[2+2]环加成反应合成。[2+2] 环加成是由两个烯分子组成四元环的反应。简单的烯烃在加热时不能生成 环丁烷衍生物，丙烯腈容易二聚成顺-和反-1,2—二氰基环丁烷：
邻苯二甲酸二乙酯与脂肪族羧酸酯如乙酸乙酯在强碱下缩合生成 五元环化合物，得1,3-茚二酮。
1,4-二羰基化合物进行分子内羟醛加成和缩合反应，如1-苯基-1， 4-戊二酮与氢氧化钠水溶液加热回流15min，得3-苯基-2-环戊烯-1-酮：
3.1.4 环己烷和环已烯衍生物
有以下几种重要的合成方法：
O
O
3成 呋喃很容易由糠醛去羰基制得。糠醛可用农副产品稻糠、玉米
芯等以热酸处理得到。
1） 2） 3）
4） 5）
克诺尔(Knorr)合成法是合成吡咯环的重要方法，也是应用最广的 方法，原理是用一个α- 氨基酮与一个含活性亚甲基化台物缩合而得到 吡咯环。例如：
由于α-氨基酮容易自身缩合，因此采用一锅法生成α-氨基酮后立 即β-二羰基化合物进行反应的方法，可避免α-氨基酮的自身缩合。
由Knorr合成法得到的产物可水解脱羧，生成取代吡咯。许多其 他吡咯，尤其是用于卟啉合成中的吡咯，也是利用这一方法制备， 不过改变不同的取代基而已。为了方便地脱去烷氧羰基，在Knorr合 成中，用苯基和叔丁基酯取代了乙酯基。如原料中的氨苯上有烃基， 则可得到N-烃基吡咯。
(1) 1,3-消去反应
在强碱存在下，从γ-卤代酮、γ-卤代酸酯、γ—卤代脂、γ—卤代 硫醚和γ—卤代砜等具有活泼氢的化合物起γ—消去反应，脱去卤化氢 生成的。同时也可以用其他的离去基团合成三元环，例如用亚磺酸酯或 氧化三苯基膦（从环氧乙烷和磷叶立德合成环丙烷）。
用5-氯-2-戊酮可合成甲基环丙基酮：
α,β-不饱和羰基化合物是极活泼的亲二烯体系，并且代表了该合成方 法中最有价值的组分，其典型的例子有丙烯醛、丙烯酸及其酯、顺丁烯 二酸及其酸酐和丁炔二酸：
+ +
+
+
(2) Robinson增环反应 活泼亚甲基化合物与α,β-不饱和酮、酯、腈等起Michael反应，然后起
醇醛缩合反应称之为Robinson增环反应，常用于合成环状化合物。在合 成六元环烃，特别在甾体化合物的合成上具有重要作用。这种方法分两个 阶段进行。先起Michael加成反应，接着起分子内的羟醛缩合反应，增环 生成环己酮。一般采用催化量的碱，主要得到1,4-加成产物，采用当量碱 则主要得到环合产物．这样可以利用两步合一的反应方便地合成六元环。
由l,3-二羰基化合物与肼或羟胺反应，可以合成吡唑和异噁唑环 等1,2-唑：
1,3-唑可用在链中带钉杂原于的l,3-二羰基化合物在合适条件下脱 水环化得到：
1,2-二羰基化合物如邻二酮是合成咪唑、噁唑环的重要原料。例如： α-卤代醛酮是合成1,3-唑最重要的原料：
3.2.2 六元杂环化合物合成
(1) Diels-Alder反应[(4+2)]环加成反应]
在六元环的合成中用处特别大。烯烃(最好带吸电子基)对共扼 二烯的热环化反应能够高产率地生成环已烯衍生物。 Diels-Alder反 应具有高度的立体选择性。由于烯烃总是加在共扼的二烯上面(类顺 式加成)，所以保留了两个反应组分原来的构型。它是合成环己烷的 最有效反应之一：
惰性溶剂主要用苯、甲苯、氯仿、硝基苯、四氢呋喃等。苯环上带 有致钝基时，不利于成环反应，带有致活基时，有利于成环反应。如：
异喹啉还可以由其他环转换而来。如由邻苯二甲酰亚胺或由苯并吡 喃盐环等转换而来：
3） 二嗪 含有两个氮原子的六元杂环化合物统称为二嗪。二嗪可以看成是吡啶
分子中的一个“CH”。环节被“N”置换的结果。随着分子中两个氮原 子相对位置不同，有三个异构体：两个氮原子互为邻位、间位和对位，分 别称为哒嗪、嘧啶和吡嗪。
Skraup反应是一个应用十分广泛的反应，通过选择不同的芳胺和 取代的α,β-不饱和羰基化合物，能够合成各种取代基喹啉和含喹啉环结 构的稠环化合物。例如：
8-羟基喹啉应用很多，如用来合成治疗阿米巴痢疾的特效药“喹碘仿”。
异喹啉环系衍生物主要用苯乙胺的结构为起始原料，历经ischlerNapieralski合成法制备。首先将β-苯乙胺的酰基衍生物，在五氧化二 磷、三氯氧磷或氯化锌等缩合剂存在下加热，发生分子内的缩合环化 反应，然后脱氢芳构化得异喹啉化合物，反应通式为：
哒嗪和其衍生物可内相应的1，4-二羰基化合物与肼缩合制得：
吡啶的合成最常见和广泛使用的方法是利用具有N-C-N骨架的试剂 和含有C-C-C单元的试剂相作用。N-C-N骨架的试剂常为脲、硫脲和胍； C-C-C骨架的试剂主要有1,3-二酮、二酯和二腈，α,β-不饱和酮及酸衍 生物。例如：
吡嗪主要合成法是由邻二酮与邻二胺反应得二氢吡嗪环，然后高 温催化脱氢为吡嗪环。如：
吡啶在工业上主要用乙炔和氨反应的方法合成，也可以用丁烯酸、甲 醛、水蒸气、空气和氨在Al2O3、SiO2催化下，在400℃进行气相合成。
2）喹啉及其衍生物
喹啉和异喹啉可看作苯并吡啶。喹啉环的合成主要是用Skraup合成， 将芳伯胺或取代的芳伯胺与α,β-不饱和醛酮进行加成、缩合及脱氢反应。 氨基在不饱和键加成，而后脱水及在缓和氧化剂作用下的脱氢三个步骤 完成。常用硫酸和磷酸做缩合剂，相应的弱氧化剂是硝基化台物或砷酸。 三个步骤如下：
4）其他六几杂环化合物 噁嗪是含有一个氮原子和一个氧原子的六元杂环。它有二个位置异
构体(1,2-，1,3-和l,4-)，每个异构体又有自己的双键异构体。 噻嗪是含有一个氮原子和一个硫原子的六元杂环。它在医药中有广
泛应用。 l,3-噁嗪和吩噻嗪是其中研究得最为广泛，如药物三氟丙嗪的合成：
三氟丙嗪在精神病治疗中有重要作用，还可用于镇静、抗组胺和止呕吐。
一般在反应物（烯烃）存在下，当形成卡宾中间体一旦形成，将 迅速与烯反应：
由于环丙烷衍生物作为合成中问体具有独到之处，这种碳环具 有类似烯烃的性质，所以它在合成中的重要性还在不断增加。环丙 烷还可以发生氢解开环，在环上催化剂最容易接近的键和共扼取代 基活化得最厉害的键，在反应过程中选择性优先断裂。这种反应作 为c＝c双键的氢化甲基化在合成上是相当有用的，双键经卡宾化物 的加成，然后氢化开环而发生氢化甲基化，在双键碳上引入了一个 甲基：
(2) [1+2]环加成制备环丙烷 这类反应大多数涉及卡宾对烯键的加成。如果乙炔用于这类反应， 可以得到环丙烯衍生物。相应的溴乙烯或乙酸烯醇酯可以制取杂原子取 代的环丙烷或乙烯基环丙烷。
合成环丙烷所需的卡宾有多种合成方法：①卤代烃用强碱进行α消除，脱去卤化氢；②重氮化合物用铜催化分解；③偕二碘化物通过 还原消除碘等。
(3) 金属有机化合物催化的环化反应 在锆催化下，由1,4,7-三烯的分子内环化反应，可以高产率合成顺式
环己烯衍生物。
(4) 苯环稠合的五元和六元环化合物 利用多聚磷酸使β-或γ-芳基烷酸起分子内的Friedel-Crafts反应，可
很容易地合成2,3-二氢-1-茚酮和α-四氢萘酮。例如：
OH
PPA
75邻苯二甲酸二乙酯与脂肪族羧酸酯如乙酸乙酯在强碱下缩合生成五元环化合物得1314二羰基化合物进行分子内羟醛加成和缩合反应如1苯基14戊二酮与氢氧化钠水溶液加热回流15min得3苯基2环戊烯1酮
3 构成环状化合物的反应
3.1 碳环化合物的合成
3.1.1 三元环衍生物
环丙烷的合成主要通过以下两种方法合成：
该类化合物是杂环化合物中最主要部分之一。主要是以O、S、N杂 原子为主。
1）吡啶及其衍生物 吡啶的合成方法很多，用途最广的为汉茨施 (Hantzsch)合成法，即用两分子β-酮酸酯和一分子醛及一分子氨进行缩 合，得到二氢吡啶衍生物。以各种不向的羰基化合物为原料，可以合 成多种吡啶化合物。
在医药工业中，心痛定硝基吡啶就是利用上述的方法合成：
3.1.3 五元环衍生物 用于合成环戊烷的试剂通常来自环戊酮，而环酮可由碱催化分子内羟
醛或酯缩合得到。
通常用含有醛、酮和酯等官能团的一系列直链状多官能团化合物按 “经典”的方法合成环戊烷衍生物。如己二酸酯在乙醇钠的作用下，进 行分子内的Clainsen缩合即Dieckman反应，得到环戊酮-2-甲酸乙酯。
二卤环丙烷用AgNO3处理，可转化为烯丙基化合物，这是用卡 宾增长碳链的另一种方法。
卡宾与杂环体系的烯键加成，形成扩环产物，这在合成上十分有用：
3.1.2 四元环衍生物 用1,3-二卤代烷对活性亚甲基化合物进行分子内烷基化，例如
在强碱存在下，丙二酸酯与1,3二溴丙烷成环，生成环丁烷衍生物。
四元环除由丙二酸酯法合成外，还可以由[2+2]环加成反应合成。[2+2] 环加成是由两个烯分子组成四元环的反应。简单的烯烃在加热时不能生成 环丁烷衍生物，丙烯腈容易二聚成顺-和反-1,2—二氰基环丁烷：