姜黄素对尿道瘢痕成纤维细胞的放疗增敏作用及其机制

论著㊃基础研究 d o i :10.3969/j
.i s s n .1671-8348.2022.02.001姜黄素对尿道瘢痕成纤维细胞的放疗增敏作用及其机制
*
邓 骞1,田永峰2,段万里1,陈 鑫3,潘思源2,任 伟1,杜 春1ә
(1.陕西省人民医院泌尿外科,西安710068;2.西安医学院,西安710021;
3.陕西省人民医院放疗科,西安710068
) [摘要] 目的 探讨姜黄素对尿道瘢痕成纤维细胞的放疗增敏作用及其机制㊂方法 体外原代培养人尿
道瘢痕成纤维细胞,C C K -8实验及平板克隆实验确定合适的姜黄素实验浓度及放疗剂量,平板克隆实验明确姜黄素的放疗增敏作用㊂流式细胞仪检测细胞周期分布,T U N E L 法检测细胞凋亡情况,W e s t e r n b l o t 检测Ⅰ型
胶原蛋白及Ⅲ型胶原蛋白表达,分析转化生长因子β1(T G F -β
1)通路的作用㊂结果 姜黄素对体外培养的尿道瘢痕成纤维细胞具有放疗增敏作用(S E R=2.030)㊂与对照组相比,20μm o l /L 姜黄素组S 期㊁5G y 放疗组
G 2/M 期细胞比例大幅度增加(P <0.001),姜黄素和放疗联合处理后,G 2/M 期细胞比例进一步增加,
而S 期细胞比例则处于二者之间㊂对照组㊁20μm o l /L 姜黄素组㊁5G y 放疗组㊁20μm o l /L 姜黄素+5G y 放疗组细胞
凋亡比例分别为(6.54ʃ1.01)%㊁(16.17ʃ2.28)%㊁(12.88ʃ2.06)%㊁(24.92ʃ2.65)%,20μm o l /L 姜黄
素+5G y 放疗组明显高于其他3组(P <0.001)㊂20μm o l /L 姜黄素+5G y 放疗组细胞中Ⅰ型㊁Ⅲ型胶原蛋白和T G F -β1表达水平明显低于对照组(P <0.001),经T G F -β
1处理过的细胞Ⅰ型及Ⅲ型胶原蛋白合成增加(P <0.001)㊂结论 姜黄素对体外培养的尿道瘢痕成纤维细胞具有放疗增敏作用,能促进细胞凋亡并阻滞细胞于G 2/M 期,同时通过T G F -β
1通路抑制细胞Ⅰ型胶原蛋白和Ⅲ型胶原蛋白的合成㊂[关键词] 姜黄素;放疗;尿道瘢痕成纤维细胞;增殖;胶原合成;转化生长因子β1[中图法分类号] R 695[文献标识码] A [文章编号] 1671-8348(2022)02-0181-06
R a d i o s e n s i t i z a t i o n o f c u r c u m i n o n u r e t h r a l s c a r f i b r o b l a s t s a n d i t s m e c h a n i s m
*
D E N G Q i a n 1
,T I A N Y o n g f e n g 2,D U A N W a n l i 1,C H E N X i n 3,P A N S i y
u a n 2,R E N W e i 1,D U C h u n 1ә
(1.D e p a r t m e n t o f U r o l o g i c S u r g e r y ,S h a a n x i P r o v i n c i a l P e o p l e 's H o s p i t a l ,X i 'a n ,S h a a n x i 710068,C h i n a ;2.X i 'a n M e d i c a l U n i v e r s i t y ,
X i 'a n ,S h a a n x i 710021,C h i n a ;3.D e p a r t m e n t o f R a d i o t h e r a p y ,S h a a n x i P r o v i n c i a l P e o p l e 's H o s p
i t a l ,X i 'a n ,S h a a n x i 710068,C h i n a ) [A b s t r a c t ] O b j
e c t i v e T o i n v e s t i g a t e t h e r a d i o s e n s i t i z i n g e
f f e c t o f c u r c u m i n o n t h e u r e t h r a l s c a r f i b r o -b l a s t s a n d i t s m e c h a n i s m.M e t h o d s T h e p r i m a r y c
u l t u r e o f h u m a n u r e t h r a l s c a r f i b r o b l a s t s i n v i t r o w a s p e r -f o r m e d .C C K -8e x p e r i m e n t a n d p l a t e c l o n e f o r m a t i o n a s s a y w e r e u s e d t o d e t e r m i n e t h e a p p r o p r i a t e e x p
e r i m e n -t a l c o n c e n t r a t i o n o
f c u r c u m i n a n d r a d i o t h e r a p e u t i c d o s e ;t h e r a d i o s e n s i t i z a t i o n o f c u r c u m i n w a s c o n f i r m e d b y
t h e p l a t e c l o n e f o r m a t i o n a s s a y ;t h e c e l l c y c l e d i s t r i b u t i o n w a s d e t e c t e d b y f l o w c y t o m e t e r a n d t h e c e l l u l a r a p
-o p t o s i s w a s d e t e c t e d b y T U N E L ;W e s t e r n b l o t w a s u s e d t o d e t e c t t h e l e v e l s o f c o l l a g e n Ⅰa n d c o l l a g
e n Ⅲ,a n d t h e p a t h w a y e
f f e c t o f T G F -β
1w a s a n a l y z e d .R e s u l t s C u r c u m i n h a d t h e r a d i o s e n s i t i z i n g e f f e c t o n u r e t h r a l s c a r f i b r o b l a s t s i n v i t r o (S E R=2.030);c o m p a r e d w i t h t h e c o n t r o l g r o u p ,t h e p r o p o r t i o n s o f t h e S s t a g
e c e l l s i n t h e 20μm o l /L c u r c u m i n g r o u p ,a n d t h e s t a g e G 2/M c e l l s i n t h e 5G y g r o u p w e r e s u b s t a n t i a l l y i
n c r e a s e d (P <0.001);a f t e r t h e t r e a t m e n t b y c u r c u m i n c o m b i n e d w i t h r a d i o t h e r a p y ,t h e p r o p o r t i o n o f t h e s t a g
e G 2/M c e l l s w a s
f u r t h e r i n c r e a s e d ,w h i l e t h e p r o p o r t i o n o f t h e s t a
g e S c e l l s w a s b e t w e e n t
h e b o t h .T h e c e l l u l a r a p o p
t o s i s p r o p o r t i o n s i n t h e c o n t r o l g r o u p ,20μm o l /L c u r c u m i n g r o u p ,5G y r a d i o t h e r a p y g r o u p a
n d 20μm o l /L c u r c u -m i n +5G y r a d i o t h e r a p y g r o u p w e r e (6.54ʃ1.01)%,(16.17ʃ2.28)%,(12.88ʃ2.06)%a n d (24.92ʃ2.65)%r e s p e c t i v e l y ,t h e 20μm o l /L c u r c u m i n +5G y r a d i o t h e r a p y g r o u p w a s s i g n i f i c a n t l y h i g
h e r t h e o t h e r 3g r o u p s (P <0.001).T h e e x p r e s s i o n l e v e l s o f c o l l a g e n Ⅰ,c o l l a g e n Ⅲa n d T G F -β
1i n t h e 20μm o l /L c u r c u m i n +5G y r a d i o t h e r a p y g r o u p w e r e s i g n i f i c a n t l y l o w e r t h a n t h o s e i n t h e c o n t r o l g r o u p (
P <0.001).T h e s y n t h e s i s o f c e l l u l a r c o l l a g e n Ⅰa n d c o l l a g e n Ⅲa f t e r T G F -β
1t r e a t m e n t w a s i n c r e a s e d (P <0.001).C o n c l u -s i o n C u r c u m i n h a s t h e r a d i o s e n s i t i z i n g e
f f e c t o n c u l t u r e d u r e t h r a l s c a r f i b r o b l a s t s i n v i t r o ,c a n p r o m o t e t h e 1
81重庆医学2022年1月第51卷第2期*
基金项目:陕西省自然科学基础研究基金项目(2017J M 8135)㊂ 作者简介:邓骞(1985-)
,主治医师,博士,主要从事泌尿外科相关疾病的研究㊂ ә 通信作者,E -m a i l :f r a n c i s _m o r i a r t y
@163.c o m ㊂Copyright©博看网 . All Rights Reserved.
c e l l u l a r a p o p t o s i s a n
d b l o c k t h
e c e l l o n t h e s t a g e G2/M,m e a n w h i l e i n h i b i t t h e s y n t h e s i s o
f c e l l u l a r c o l l a
g e nⅠa n d c o l l a g e nⅢt
h r o u g h t h e T G F-β1p a t h w a y.
[K e y w o r d s]c u r c u m i n;r a d i o t h e r a p y;u r e t h r a l s c a r f i b r o b l a s t s;p r o l i f e r a t i o n;c o l l a g e n s y n t h e s i s;T G F-β1
尿道狭窄是泌尿外科常见疾病,其治疗一直是泌尿外科中的一个难点㊂孙颖浩院士团队将放疗运用于尿道狭窄的预防和治疗,取得了较好的疗效,治愈率达到82%[1],笔者前期的研究也同样证实了这一疗效[2]㊂尽管腔内放疗在尿道狭窄的治疗上具有一定
的安全性,但较大剂量的放射线不仅有导致尿道狭窄复发的可能性,而且存在潜在诱发肿瘤的风险[3-4]㊂姜黄素是一种被广泛研究的放疗增敏剂,有研究认为姜黄素具有抗纤维化㊁抑制胶原蛋白产生的作用[5],但目前暂无学者研究姜黄素是否对尿道狭窄的放疗具有增敏作用㊂本文拟在体外实验中验证姜黄素是否能作为放疗增敏剂抑制尿道瘢痕成纤维细胞的增殖及胶原蛋白的合成,并初步探讨其分子机制㊂
1材料与方法
1.1实验材料
男性尿道狭窄瘢痕段切除术后标本,标本及资料收集均经患者本人知情同意,本研究获得医院伦理学委员会批准通过;姜黄素购自美国S i g m a-A l d r i c h公司;重组人转化生长因子β1(T G F-β1)购自美国R&D 公司㊂蛋白C C K-8细胞增殖检测试剂盒购自北京全式金生物公司;细胞周期检测试剂盒及T U N E L细胞凋亡检测试剂盒购自南京建成生物工程研究所;抗波形蛋白抗体㊁抗Ⅰ型胶原蛋白和Ⅲ型胶原蛋白抗体㊁抗T G F-β1抗体购自英国A b c a m公司;抗β-a c t i n抗体㊁辣根过氧化物酶(H R P)偶联二抗㊁F I T C偶联二抗购自北京全式金生物公司㊂
1.2方法
1.2.1尿道瘢痕成纤维细胞的分离及培养
按照屈卫星等[6]所述方法,将组织块标本于含有抗生素的P B S液中反复冲洗,去除多余的上皮组织;将组织标本分解为5mmˑ5mm大小的组织小块并适当向组织上滴加培养基使其保持湿润㊂送入离心管中,加入0.25%胰酶消化液-E D T A和胶原蛋白酶-Ⅰ,在37ħ恒温水浴箱中消化4~5h,每小时振荡1次㊂将混悬液匀速滴加在烧杯上滤网进行过滤,取滤过后的混悬液170.2ˑg离心5m i n;弃去上清液,加入6m L的新鲜培养液,充分吹打细胞,于细胞培养箱中37ħ㊁5%C O2培养㊂次日绝大部分成纤维细胞已贴壁,换细胞培养基,每隔2~3d给细胞换液1次㊂最终有1例标本的尿道瘢痕成纤维细胞被成功分离并培养㊂选择波形蛋白作为成纤维细胞的标志物进行检测[7]㊂
1.2.2放疗方法
使用160千伏X射线机在室温下对细胞进行照射㊂细胞距离放射源100c m,剂量率为2G y/m i n,在局部照射装置的辅助下,照射野尺寸为40c mˑ40c m㊂1.2.3 C C K-8法检测细胞增殖能力
将细胞接种至96孔板,(1~5)ˑ104/孔,于37ħ㊁5%C O2培养箱内贴壁24h㊂根据需求将细胞分组,每组均设6个复孔㊂24h取出96孔板,于显微镜下观察,并加入C C K-8试剂,孵育2h;酶标仪检测450n m处吸光度(A)值,并记录结果㊂
1.2.4平板克隆实验
将1ˑ103个尿道瘢痕成纤维细胞接种在6孔板中,待细胞贴壁后弃培养液,根据需求加入新的培养液或不同浓度的姜黄素处理细胞2h,暴露于不同剂量的放射线照射,继续培养24h,更换新的培养液继续在孵箱中孵育10~14d㊂弃培养液,洗涤㊁固定及染色后,计数各孔集落数(ȡ50个细胞为1个集落)㊂1.2.5流式细胞术检测细胞周期
将尿道瘢痕成纤维细胞接种在6孔板中,待细胞长至70%~80%,根据需求加入新的培养液或不同浓度的姜黄素处理细胞2h,暴露于不同剂量的放射线照射,继续培养24h㊂按照细胞周期检测试剂盒说明书处理并收集细胞后,采用流式细胞术检测各组细胞各周期所占比例㊂
1.2.6 T U N E L法检测细胞凋亡
将20mmˑ20mm盖玻片置于6孔板内,将尿道瘢痕成纤维细胞接种在6孔板中,待细胞长至70%~ 80%,根据需求加入新的培养液或不同浓度的姜黄素处理细胞2h,暴露于不同剂量的放射线照射,继续培养24h,取出盖玻片,按照T U N E L细胞凋亡检测试剂盒处理,并用D A P I复染,封片后荧光显微镜下观察结果并拍照㊂
1.2.7 W e s t e r n b l o t定量分析蛋白表达
将尿道瘢痕成纤维细胞接种在6孔板中,待细胞长至70%~80%,根据需求加入新的培养液或不同浓度的姜黄素处理细胞2h,暴露于不同剂量的放射线照射,继续培养24h㊂胰酶消化后将收集的细胞离心并重悬于裂解缓冲液中㊂冰上孵育30m i n后,提取澄清匀浆4ħ㊁12000r/m i n离心20m i n㊂B C A蛋白定量试剂盒检测各组蛋白浓度㊂10%聚丙烯酰胺凝胶电泳分离蛋白,将凝胶中的蛋白转移至硝酸纤维素膜上,200m A湿转120m i n,室温下使用5%脱脂牛奶封闭2h,加入相应稀释比例的一抗孵育过夜,洗膜后室温下孵育二抗1h,化学发光法显影,化学发光成像系统观察并拍照㊂Q u a n t i t y O n e图像分析软件分析灰度值,计算出样本蛋白相对表达量㊂
1.3统计学处理
采用S P S S17.0统计软件进行分析㊂计量资料以xʃs表示,两组间比较采用t检验,多组间比较采用方差分析和S N K法检验㊂所有实验均重复3次㊂以
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P <0.05为差异有统计学意义㊂2 结 果2.1 尿道瘢痕成纤维细胞的鉴定
细胞以类梭形和排列较为紧密的扁平状细胞为主㊂波形蛋白免疫荧光染色显示细胞质均呈绿色荧光,波形蛋白表达呈阳性,见图1㊂2.2 不同浓度姜黄素对尿道瘢痕成纤维细胞增殖的
影响
随着姜黄素浓度的增加,尿道瘢痕成纤维细胞增
殖率降低,见图2㊂姜黄素作用24h I C 20=19.49
μ
m o l /L ,I C 50=45.92μm o l /L ;48h I C 20=13.68μ
m o l /L ,I C 50=30.43μm o l /L ㊂根据放疗增敏剂的选择原则,选取接近I C 20的20μm o l /L 姜黄素作用
24h 作为放疗增敏条件
㊂
图1 尿道瘢痕成纤维细胞的鉴定(ˑ200
)图2 不同浓度姜黄素对尿道瘢痕成纤维细胞增殖的影响
2.3 姜黄素对抑制尿道瘢痕成纤维细胞具有放疗增
敏作用
姜黄素联合放疗的细胞生存分数低于单纯放疗(P <0.05
),姜黄素对尿道瘢痕成纤维细胞具有放疗增敏作用(S E R=2.030)
,见图3㊂根据细胞生存分数,选择较接近I C 50的5G y 作为后续试验的放射剂
量㊂20μm o l /L 姜黄素+5G y 放疗组细胞克隆数低
于其他3组,差异有统计学意义(P <0.05),见图4㊂2.4 姜黄素联合放疗对尿道瘢痕成纤维细胞周期分布的影响
与对照组相比,20μm o l /L 姜黄素组S 期㊁5G y
放疗组G 2/M 期细胞比例大幅度增加(P <0.001)
㊂姜黄素和放射联合处理后,G 2/M 期细胞比例进一步
增加,而S 期细胞比例则处于两者之间,见表1㊁图5㊂
图3
姜黄素对尿道瘢痕成纤维细胞的放疗增敏作用
A :对照组;
B :20μm o l /L 姜黄素组;
C :5G y 放疗组;
D :20μm o l /L 姜黄素+5G y 放疗组;
E :各组细胞克隆数比较㊂图4 姜黄素联合放疗对尿道瘢痕成纤维细胞克隆形成的影响
2.5 姜黄素联合放疗对尿道瘢痕成纤维细胞凋亡的
影响
3
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对照组㊁20μm o l /L 姜黄素组㊁5G y 放疗组㊁
20μm o l /L 姜黄素+5G y 放疗组细胞凋亡比例分别为(6.54ʃ1.01)%㊁(16.17ʃ2.28)%㊁(12.88ʃ2.06)%㊁(24.92ʃ2.65)%,20μm o l /L 姜黄素+5G y 放疗组细
胞凋亡比例明显高于其他3组,差异有统计学意义(P <0.001
),见图6
㊂ A :对照组;B :20μm o l /L 姜黄素组;C :5G y 放疗组;D :20μm o l /L 姜黄素+5G y 放疗组㊂
图5
姜黄素联合放疗对尿道瘢痕成纤维细胞周期分布的影响
图6 姜黄素联合放疗对尿道瘢痕成纤维细胞凋亡的影响(ˑ200
)2.6 姜黄素联合放疗对尿道瘢痕成纤维细胞Ⅰ型、
Ⅲ型胶原蛋白和T G F -β
1的影响20μm o l /L 姜黄素+5G y 放疗组细胞中Ⅰ型㊁
Ⅲ型胶原蛋白和T G F -β
1表达明显低于对照组(P <0.001),经T G F -β
1处理过的细胞Ⅰ型及Ⅲ型胶原蛋白合成增加(P <0.001
),见图7㊂481重庆医学2022年1月第51卷第2期
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A :各组细胞中Ⅰ型㊁Ⅲ型胶原蛋白和T G F -β1的表达;
B :细胞经T G F -β1干预后Ⅰ型及Ⅲ型胶原蛋白表达的变化;*
:P <0.05,与对照组比较;#:P <0.05,与其他组比较;ә:P <0.05㊂
图7 姜黄素联合放疗对尿道瘢痕成纤维细胞Ⅰ型㊁Ⅲ型胶原蛋白和T G F -β
1的影响表1 各组尿道瘢痕成纤维细胞周期分布(x ʃs )
组别细胞周期分布(%)G 0/G 1期
S 期
G 2/M 期
对照组
88.52ʃ4.616.35ʃ0.595.13ʃ0.8820μm o l /L 姜黄素组
78.62ʃ3.8912.49ʃ1.05
8.89ʃ1.26
5G y 放疗组
78.79ʃ3.971.86ʃ0.3719.34ʃ1.4920μm o l /L 姜黄素+5G y 放疗组
66.46ʃ3.11
3.71ʃ0.78
29.83ʃ1.963 讨 论
尿道狭窄的病因多样,
创伤和医源性损伤已成为尿道狭窄最主要的原因㊂有研究表明,医源性尿道狭
窄的比例已达45%[8
]㊂尿道狭窄已成为所有尿道和经尿道手术不得不面对的常见并发症㊂尿道狭窄目前的治疗方法,如尿道扩张㊁尿道内切开及开放手术等,均面临尿道狭窄再复发的问题,需多次手术治疗,往往使病变更加复杂化,治疗效果较差㊂因此,尿道狭窄需要新的治疗方法㊂
早在1906年,B E B E U R MA N 等就报道采用X 射线能有效治疗皮肤瘢痕疙瘩㊂而到1976年,L E V Y 等[9]
术后应用放疗有效预防术后瘢痕的产生㊂进入
21世纪,血管内介入放疗发展迅速,MA L HO T R A
等[10
]运用铱-192血管内放疗可明显降低冠状动脉支架植入术后再狭窄的发生率㊂基于这些研究,孙颖浩院士将腔内放疗应用于尿道狭窄的防治,并取得了满
意的效果[1
1
]㊂国外也有多项研究取得了类似的效果[12-13]
㊂多数研究的总放射剂量为10~20G y
,尽管这一剂量被认为不会影响正常组织愈合[14]
,但仍有学
者认为它可能存在导致尿道狭窄[15]㊁尿道瘘[16]
甚至
诱发肿瘤[17
]的潜在风险㊂因此,在不影响疗效的前提
下尽量减少放射剂量是腔内放疗防治尿道狭窄的关键㊂放射增敏剂是一种化学或药物制剂,当与放疗同时应用时可以改变目标细胞对放射的反应性,从而增
加对目标细胞的杀伤效应,减少放射剂量㊂
姜黄素是一种从姜黄中分离出来的低分子质量多酚类化合物㊂随着对姜黄素研究的日益深入,已发现其具有抗炎㊁抗氧化㊁调脂㊁抗病毒㊁抗感染㊁抗肿瘤㊁抗凝㊁抗肝纤维化㊁抗动脉粥样硬化等广泛的药理
活性,且毒性低㊁不良反应小[
18
]㊂目前已有大量研究证实姜黄素在肝脏㊁肾脏㊁肺等器官中均具有明显的抗纤维化作用,主要通过促进成纤维细胞凋亡㊁自噬
等实现[19]
㊂另一方面,许多研究者发现姜黄素可以阻
滞肿瘤细胞的细胞周期㊁诱导肿瘤细胞凋亡,对于多种肿瘤具有放疗增敏作用,而对正常细胞则通过抗炎
作用发挥其放疗保护作用[
20]
㊂但姜黄素在尿道瘢痕导致的尿道狭窄中尚无相关研究㊂根据其抗纤维化作用及放疗增敏作用,笔者推测姜黄素可能对尿道瘢痕成纤维细胞也具有放疗增敏作用,能协同放疗抑制尿道瘢痕成纤维细胞的增殖㊂
在尿道瘢痕的形成过程中,成纤维细胞的过度增殖及胶原蛋白合成的异常增多是其主要病理改变,其
中Ⅰ型和Ⅲ型胶原蛋白是其主要胶原蛋白类型[
3]
㊂在众多胶原蛋白合成的信号通路中,T G F -β
1通路是其中最重要的一条㊂由于各种外界因素刺激导致的
T G F -β1水平上升,活化T G F -β
1/S m a d 通路,促进相关基因的转录及Ⅰ型和Ⅲ型胶原蛋白的合成[
21
]㊂因此,笔者推测姜黄素联合放疗可能通过抑制T G F -β
15
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通路来减少Ⅰ型和Ⅲ型胶原蛋白的合成㊂
本研究显示,在体外实验中姜黄素能作为放疗增敏剂,联合小剂量放疗抑制尿道瘢痕成纤维细胞的增殖,并通过T G F-β1通路抑制Ⅰ型及Ⅲ型胶原蛋白的合成㊂这些实验结果表明,姜黄素联合放疗能抑制成纤维细胞的增殖及胶原蛋白的产生,可能对尿道瘢痕的形成具有一定的抑制作用,有望成为尿道狭窄防治的一种新方法㊂虽然体外实验已有初步结果,但还需要体内实验来验证其疗效,其作用的分子机制也有待进一步实验来探讨阐明㊂
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(收稿日期:2021-05-18修回日期:2021-09-08)
681重庆医学2022年1月第51卷第2期Copyright©博看网 . All Rights Reserved.。