基质金属蛋白酶-9与肺纤维化

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基质金属蛋白酶一９与肺纤维化
卞秀娟郑金旭
【摘要】基质金属蛋白酶一９（ｍａｔｒｉｘｍｅｔａｔｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ－９，ＭＭＰ一９）是一种金属离子依赖的蛋白酶，通过多种途径参与特发性肺纤维化（ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃｐｕｌｍｏｎａｒｙｆｉｂｒｏｓｉｓ，ＩＰＦ）的发病机制，本文就ＭＭＰ－９的基本特性及其与肺纤维化的关系进行综述。

【关键词】基质金属蛋白酶一９；肺纤维化
基质金属蛋白酶－９（ｍａｔｒｉｘｍｅｔａｌｌｏｐｒＤｔｅｉｎａｓｅ一
９，ＭＭＰ－９）是一种含有锌指结构的中性蛋白酶，以
酶原形式分泌，活化前需要剪切。

ＭＭＰ一９在多种肺
部疾病尤其是在肺纤维化中起着重要的作用，在此
我们着重阐述ＭＭＰ－９的结构、调节及其在肺纤维
化中的作用。

１基本结构与基因表达
人ＭＭＰ一９是一种分子质量为９２ｋｕ的蛋白酶
原，基因定位于２０号染色体ｑ１１．１—１３．１。

其启动子
在５’端，含有活化蛋白一１、一２及刺激蛋白一１结合位
点。

此外，人ＭＭＰ－９基因序列含有ＮＦ－ＪｃＢ和Ｅｔｓ
的结合位点，．以及转化生长因子一Ｂ（ＴＧＦ－ｔ３）抑制性
结合元件［１］。

ＭＭＰ一９具有５个共同的结构域，包括Ｎ端信
号肽区，含有１９个氨基酸，与ＭＭＰ－９被分泌至胞
浆内质网有关；含有８７个氨基酸的前肽区，含有保
守的Ｐｒｏ—Ａｒｇ—Ｃｙｓ—Ｇｌｙ—Ｖａｌ／Ａｓｎ－Ｐｒｏ—Ａｓｐ（ＰＲＣＧＶ／
ＮＰＤ），是维持蛋白前体所必须的；催化区含有３３８
个氨基酸，是ＭＭＰ一９的催化功能区，有鼯个Ｚｎ２＋
和至少一个Ｃａ２＋结合区。

两个Ｚｎ２＋结合区中，一
个为催化性Ｚｎ２十，位于活性中心，涉及ＭＭＰ－９的
催化过程，另一个为结构性Ｚｎ２＋。

此外，该区还包
含３个重复的类纤维连接蛋白结合区；铰链区，位于
类血红蛋白结合蛋白区与催化区之间，富含脯氨酸，
此区含ＩＶ型胶原结合域，能结合明胶、层黏连蛋
白、弹性蛋白、Ｉ和ＩＶ型胶原；Ｃ端类血红蛋白结合
蛋白区，含有２１０个氨基酸，有４个类血红蛋白结合
蛋白重复序列，与底物特异性或细胞表面受体识别
有关，也是ＴＩＭＰ一１的结合部位。

但是有学者研究
作者单位：２１２０００镇江，江苏大学附属医院呼吸内科．综述．
发现ＭＭＰ一９不包含Ｃ一末端也能被ＴＩＭＰ一１识别，
可能在其催化单元也包含有其底物和抑制剂的结合
位点‘２｜。

２活化与抑制
ＭＭＰ一９是以蛋白酶原的形式从细胞释放的，需
在激活剂作用下，脱去前肽，才具有酶活性，其活化
是在细胞外完成的。

在体外，ＭＭＰ－９可能通过蛋
白酶系统被活化。

ＭＭＰ一９蛋白酶原前肽（１０ｋｕ）能
被ＭＭＰ一３、ＭＭＰ一２及次氯酸剪切，但是不能被纤维
蛋白溶酶、凝血酶和ＭＭＰ－１剪切。

ＭＭＰ一３可能是
最有效的ＭＭＰ一９活化激活剂。

近来研究发现Ｉ型
胶原、层黏连蛋白乜；和ＩＬ－１７能诱导ＭＭＰ一９生成
及活化［３‘５］，而Ｉ型胶原对ＭＭＰ－９的活化是通过
口２Ｂ，、ＥＲＫｌ，２而实现的ＤＪ。

ＭＭＰ－９主要的循环抑制剂是ａｃ：一巨球蛋白，活
化的ＭＭＰ－９可被ｑ。

一巨球蛋白捕获，通过受体而清
除。

基质金属蛋白酶抑制剂（ＴＩＭＰｓ）都能够结合
ＭＭＰ一９，但是细胞分泌的典型的酶是非共轭复合物
ＴＩＭＰ－１，ＴＩＭＰ－１既可与酶原Ｃ末端结合也可与活
化的ＭＭＰ－９催化单元结合［１’２］，这种双重结合的机
制不明。

当两者结合时就不能形成二聚体或者与
ＭＭＰ一１分子结合［１］。

３ＭＭＰ－９与ＩＰＦ
ＩＰＦ的发生是由于过量的基质沉积于肺内，从
而使肺泡功能丧失，其起始原因不明，肺泡上皮损伤
是其重要的早期变化。

ＩＰＦ患者的ＢＡＬＦ和肺组织
中ＭＭＰ一９水平升高［６３及肺纤维化动物模型的肺组
织中ＭＭＰ一９含量增加［７］均提示ＭＭＰ一９与肺纤维
化相关。

３．１来源正常肺组织很少表达ＭＭＰ－９，ＩＰＦ患
者ＢＡＬＦ中ＭＭＰ一９显著增加，免疫组化显示
ＭＭＰ－９主要分布在增生的上皮细胞和中性粒细胞，　万方数据
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少量在成纤维细胞，巨噬细胞也显示ＭＭＰ一９染色阳性。

３．２作用机制ＭＭＰ一９可能的功能包括促进上皮细胞再生，活化潜在ＴＧＦ一＿Ｂ，协助白细胞穿透基质。

尽管单独抑制ＭＭＰ－９不太可能阻止ＩＰＦ的纤维化进程，但是ＭＭＰ一９病理缺陷的患者病情进展更快‘１｜。

３．２．１促进细胞移行博来霉素致气道和终末气道损伤后，ＭＭＰ一９可促进基细胞移行。

ＭＭＰ一９剪切ＩＶ型胶原，有助于上皮细胞穿透基底膜。

ＭＭＰ－９还参与中性粒细胞跨膜移行，但并非是必需的［１］。

近来研究发现［８］ＭＭＰ一９前体是白细胞８。

整合素的配体，在静止的中性粒细胞，ｐｒｏＭＭＰ一９／ａＭｐ。

复合物主要定位于细胞内，但是当细胞活化后，它则定位于细胞表面，这种复合物位置的改变引导了中性粒细胞的移行。

３．２．２降解细胞外基质ＭＭＰ一９能够降解凝胶、ＩＶ型胶原、弹性蛋白及ａ，一蛋白酶抑制剂［９］，而且在ＴＩＭＰ存在的情况下仍然具有活性，研究发现膜结合型的ＭＭＰ一９也具有可溶性ＭＭＰ一９的活性，而且能耐受ＴＩＭＰｓ的抑制，进而改变细胞周围蛋白水解酶的平衡从而促进细胞外基质降解。

３．２．３促进新生血管的形成ＭＭＰ－９可通过与血管内皮细胞生长因子受体（ＶＥＧＦ）结合参与血管生成‘１…。

３．２．４ＭＭＰ－９与其它因子相互作用肿瘤坏死因子（ＴＮＦ）一ａ和自介素（ＩＬ）一１８能刺激多种细胞产生ＭＭＰ－９，而ＭＭＰ－９能降解ＩＬ－Ｉｐ前体。

Ｗｉｅｈｌｅｒ等［１玎研究发现ＴＮＦ—ａ能激活ｐ３８ＭＡＰＫ从而诱导ＭＭＰ一９酶原从嗜酸性粒细胞快速释放。

ＣＸＣ－８（又称为ＩＬ一８）能刺激中性粒细胞释放储存的ＭＭＰ一９，而ＭＭＰ一９能增强ＩＬ－８活性［１２【。

已有研究证实，ＴＧＦ－］３１通过调节ＭＭＰ／ＴＩＭＰ在ＩＰＦ中起重要作用。

近来Ｙｕ等［１３］研究发现ＭＭＰ－９和ＭＭＰ一２参与ＴＧＦ－［３１的蛋白水解活化过程。

他们认为ＭＭＰ一９在ＣＤ４４的协助下定位于细胞表面，剪切和活化ＴＧＦ－［３１。

而Ｌｅｅ等口胡通过对ＩＬ－１３＋、ＩＬ一１３＋／ＭＭＰ一９√一和ＩＬ一１３＋／ＣＤ４４√一转基因鼠的研究发现ＩＬ一１３转基因鼠敲除ＭＭＰ－９基因后，ＢＡＬＦ中活化的ＴＧＦ—Ｇ１显著降低。

相反，不论是否表达ＣＤ４４，ＩＬ－１３＋鼠的ＢＡｋＦ中ＴＧＦ－［３１活性相近，这表明ＭＭＰ一９活化ＴＧＦ—Ｂ１不需要ＣＤ４４，可能有其它表面分子参与其活化过程。

ＩＬ一１３能够诱导ＭＭＰ－９的产生和活化，ＭＭＰ一９通过活化ＴＧＦ－ｐ促进ＩＬ一１３所致的组织纤维化［１５１。

Ｌａｎｏｎｅ等［１６］认为ＩＬ一１３诱导ＭＭＰ一９的产生可能通依赖ＭＭＰ－１２的途径，ＭＭＰ－９和ＭＭＰ－１２参与ＩＬ－１３导致的炎症和肺泡重建，ＭＭＰ－９抑制ＢＡＬ中中性粒细胞的聚集。

Ｍａ［１７３研究发现ＣＩＯ／ＣＣＬ６参与ＩＬ－１３对ＭＭＰ一９的调节，Ｃ１０／ＣＣＬ６中和抗体可降低ＩＬ一１３诱导ＭＭＰ一９产生的能力。

而ＭＭＰ－９基因敲除小鼠ＢＡＬＦ和肺组织中Ｔｈ２细胞产物如ＩＬ－４、ＩＬ－１３增加［１８｜。

４ＭＭＰ－９抑制剂的应用
ＭＭＰ－９抑制剂可分为三类：拟态类抑制剂、非拟态类抑制剂、四环素类。

曾有报道ＭＭＰ抑制剂巴马司他等能降低ＭＭＰ－９活性，抑制ＴＮＦ－ａ和ＴＧＦ—Ｂ１释放，减轻动物模型的肺纤维化［１９’２０｜。

总之，ＭＭＰ－９通过多种途径参与ＩＰＦ的进展，ＭＭＰｓ可释放细胞因子和生长因子，细胞因子和生长因子又反过来提高ＭＭＰ的活性。

这种正反馈调节可促进ＩＰＦ的发展。

目前还有许多机制不明，如ＭＭＰ－９与ＩＬ一１３一ＴＧＦ一｜３之间相互作用的机制、ＭＭＰ－９是否与其它细胞因子如ＰＤＧＦ等之间也存在着联系，均需要进一步深入的研究，为明确ＩＰＦ的发病机制和治疗提供理论基础。

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　万方数据
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７ＲｕｉｚＶ。

Ｏｒｄ／ｍｅｚＲＭ，ＢｅｒｕｍｅｎＪ．ｅｔａ１．Ｕｎｂａｌａｎｃｅｄ
ｃｏｌｌａｇｅｎａｓｅｓ／ＴＩＭＰ一１ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎａｎｄｅｐｉｔｈｅｌｉａｌａｐｏｐｔｏｓｉｓｉｎ
ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌｌｕｎｇｆｉｂｒｏｓｉｓ．ＡｍＪＰｈｙｓｉｏｌＬｕｎｇＣｅｌｌＭｏｌ
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ａＭｐ２ｉｎｔｅｇｒｉｎ
ａｎｄｐｒｏｍａｔｒｉｘｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ－９ｐｒｏｇｅｌａｔｉｎａｓｅｉｎｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｓ．
Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２００４，１７２（１１）：７０６０—７０６８．
９ＯｗｅｎＣＡ，ＨｕＺ，ＢａｒｒｉｃｋＢ，ｅｔａ１．Ｉｎｄｕｃｉｂｌｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｔｉｓｓｕｅ
ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｏｆｍｅｔａｌｌｏＤｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ—ｒｅｓｉｓｔａｎｔｍａｔｒｉｘ
ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ一９ｏｎｔｈｅｃｅｌｌｓｕｒｆａｃｅｏｆｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｓ．ＡｍＪ
１０１１１２１３ＲｅｓｐｉｒＣｅｌｌＭｏｌＢｉｏｌ，２００３，２９（３ｐｔｌ）：２８３—２９４．
ＥｎｇｓｉｇＭＴ，Ｃｈｅｎ（Ｕ，ＷｕＴＨ，ｅｔａ１．Ｍａｔｒｉｘｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ９
ａｎｄｖａｓｃｕｌａｒｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒａｒｅｅｓｓｅｎｔｉａｌｆｏｒ
ｏｓｔｅｏｃｌａｓｔｒｅｃｒｕｉｔｍｅｎｔｉｎｔｏｄｅｖｅｌｏｐｉｎｇｌｏｎｇｂｏｎｅｓ．ＪＣｅｌｌＢｉｏｌ，
２０００，１５１（４）：８７９－８９０．
ＷｉｅｈｌｅｒＳ，ＣｕｖｅｌｉｅｒＳＬ，ＣｈａｋｒａｂａｒｔｉＳ，ｅｔａ１．ｐ３８ＭＡＰｋｉｎａｓｅ
ｒｅｇｕｌａｔｅｓｒａｐｉｄｍａｔｒｉｘｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ－９ｒｅｌｅａｓｅｆｒｏｍ
ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌｓ．ＢｉｏｃｈｅｍＢｉｏｐｈｙｓＲｅｓＣｏｍｍｕｎ，２００４，３１５（２）：４６３—
４７０．
ＶａｎＤｅｎＳｔｅｅｎＰＥ，ＰｒｏｏｓｔＰ，ＷｕｙｔｓＡ，ｅｔａ１．Ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌ
ｇｅｌａｔｉｎａｓｅＢｐｏｔｅｎｔｉａｔｅｓｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－８ｔｅｎｆｏｌｄｂｙａｍｉｎｏｔｅｒｍｉｎａｌ
ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ，ｗｈｅｒｅａｓｉｔｄｅｇｒａｄｅｓＣＴＡＰ—ＩＩＩ。

ＰＦ一４，ａｎｄＧＲＯ—ａｎｄ
ＩｅａｖｅｓＲＡＮＴＥＳａｎｄＭＣＰ－２ｉｎｔａｃｔ．Ｂｌｏｏｄ，２０００，９６（８）：２６７３—
２６８１．
ＹｕＱ，ＳｔａｍｅｎｋｏｖｉｃＩ．Ｃｅｌｌｓｕｒｆａｃｅｌｏｃａｌｉｚｅｄｍａｔｒｉｘ
ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ一９ｐｒｏｔｅｏｌｙｔｌｃａｌｌｙａｃｔｉｖａｔｅｓＴＧＦ－ｂｅｔａａｎｄ
ｐｒｏｍｏｔｅｓｔｕｍｏｒｉｎｖａｓｉｏｎａｎｄａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ．ＧｅｎｅｓＤｅｖ，２０００，１４
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ｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ１３１．ＪＥｘｐＭｅｄ，２００１，１９４（６）：８０９—８２１．
１５ＥｌｉａｓＪＡ，ＺｈｅｎｇＴ，ＬｅｅＣＧ，ｅｔａ１．Ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃｍｏｄｅｌｉｎｇｏｆ
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３４５Ｓ．
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１７ＭａＢ，ＺｈｕＺ，ＨｏｍｅｒＲＪ，ｅｔａ１．ＴｈｅＣ１０／ＣＣＬ６ｅｈｅｍｏｋｉｎｅａｎｄ
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１８８１．
１８ＭｃＭｉｌｌａｎＳＪ，ＫｅａｒｌｅｙＪ，ＣａｍｐｂｅｌｌＪＤ，ｅｔａ１．Ｍａｔｒｉｘ
ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ－９ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙｒｅｓｕｌｔｓｉｎｅｎｈａｎｃｅｄａｌｌｅｒｇｅｎ—
ｉｎｄｕｃｅｄａｉｒｗａｙｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ．ＪＩｍｍｕｎｏｌ，２００４，１７２（４）：２５８６—
２５９４．
１９ＣｏｒｂｅＭＳ，Ｃａｕｌｅｔ—ＭａｕｇｅｎｄｒｅＮ，ＧｅｒｍａｉｎＳ，ｅｔａ１．Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆ
ｂｌｅｏｍｙｃｉｎ－ｉｎｄｕｃｅｄｐｕｌｍｏｎａｒｙｆｉｂｒｏｓｉｓｉｎｍｉｃｅｂｙｔｈｅｍａｔｒｉｘ
ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｂａｔｉｍａｓｔａｔ．ＪＰａｔｈｏｌ，２００１，１９３（４）：
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２０ＵｎｄｅｒｗｏｏｄＤＣ，ＯｓｂｏｒｎＲＲ，ＢｏｃｈｎｏｗｉｃｚＳ，ｅｔａ１．ＳＢ２３９０６３，ａ
ｐ３８ＭＡＰＫｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ｒｅｄｕｃｅｓｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｉａ，ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ
ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ，ＭＭＰ一９，ａｎｄｆｉｂｒｏｓｉｓｉｎｌｕｎｇ。

ＡｍＪＰｈｙｓｉｏｌＬｕｎｇＣｅｌｌ
ＭｏｌＰｈｙｓｉｏｌ，２０００，２７９（５）：Ｌ８９５一Ｌ９０２．
（收稿日期：２００５－０４—２５）
（上接第４９２页）
过ＴＧＦ－ｐ，发挥作用目前尚无定论。

本实验选择了ＴＧＦ—Ｂ。

作为观察指标，观察螺内酯在抗肺纤维化过程中对ＴＧＦ一＿１３，的影响，并通过分析ＡＬＤ和ＴＧＦ—Ｇ，相关性来探讨其可能的作用机制。

鉴于采用血浆检测可更好地反映ＴＧＦ一口。

的实际水平，可减少由于反复冻溶及血小板对其的影响口］，故本实验采用双抗体夹心ＥＬＩＳＡ法定量检测血浆及肺组织匀浆中ＴＧＦ一｜３，含量。

实验结果显示：模型组血浆中ＡＬＤ、ＴＧＦ一岔。

含量随时间延长持续增高，各时间点均较正常对照组明显增高（Ｐ＜０．０１），且ＡＬＤ和ＴＧＦ—Ｂ，呈正相关；肺组织匀浆ＡＬＤ、ＴＧＦ一口。

含量与血浆变化一致，因此推测ＡＬＤ可能通过刺激肺部ＴＧＦ一口，表达而发挥致肺纤维化作用。

而干预组ＴＧＦ一８。

水平较正常对照组并无明显升高（Ｐ＞０．０５），说明螺内酯可能通过阻止ＴＧＦ一８。

水平升高，抑制胶原生成而发挥抗炎、抗纤维化作用。

本组研究结果表明：螺内酯减轻肺纤维化的机制可能是通过拮抗ＡＬＤ受体，使ＡＬＤ作用发挥减弱，减少ＡＬＤ对ＴＧＦ－８ｔ的刺激，进而使ＴＧＦ－１３ｔ介导的细胞外基质沉积减少，肺纤维化程度减轻。

提示螺内酯减轻博莱霉素诱导的大鼠肺纤维化的机制可能最终是通过抑制ＴＧＦ—Ｂｔ实现的。

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（收稿日期：２００５—１０－１９）
　万方数据。