药动学 ppt课件

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药 物 方 面
机 体 方 面
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转运规律的应用举例
❖弱酸性药物在胃液中非离子型多， 在胃中即可被吸收
❖弱碱性药在胃内离子型多，主要 在小肠吸收
❖酸性或碱性强药物、季铵盐在胃 肠难吸收
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2、易化扩散
顺浓度差转运 不消耗能量
需要载体
饱和性
竞争性
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3. 滤 过：filtration 小于膜孔的药物借流体静压和渗透压差通过水
通透性 药物的脂/水分配系数愈大，
脂质层的浓度愈高，跨膜愈快
有关
① 简单扩散受药物解离度
解离型
极性大、脂溶性小
非解离型 极性小、脂溶性大
难于扩散 易于扩散
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简单扩散
顺浓度差转运 不消耗能量
不需要载体
无饱和性
无竞争性
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②药物的解离度取决于药物的pKa及体液的pH，可用公式说明
对弱酸性药物 pKa=pH＋log［HA］/［A－］ 对弱碱性药物 pKb=pH＋log［BH＋］/［B］
止各种物质由血入脑的屏障。
❖ 它有利于维持中枢神经系统内环境的相对稳定。 大多数药物难以通过，只有脂溶性大、分子量 较小及少数水溶性药物可通过此屏障。
（2）胎盘屏障：将母体与胎儿血液隔开的胎
盘也起屏障作用，但其通透性与一般毛细血管 无异，几乎所有的药物都能穿透胎盘屏障进入 胚胎循环，故孕妇用药要谨慎。
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❖ 2.零级动力学：指每一定时间内药物按一恒 定的量进行消除（恒量消除）
❖ 特点：
❖ a、普通坐标上的时量曲线为直线， 斜率为 Ke
❖ b、消除速度与C无关，恒量消除
❖ c、t1/2随C下降而缩短 ❖ 发生于极少数药物或体内药量相对过高时
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单剂量给药（剂量A）
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3、组织的亲和力 某些药对组织有特殊亲和力
碘-甲状腺；钙-骨
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4、局部器官血流量
以肝、肾、脑，心血流量多 IV 硫贲妥钠：（再分布）
先到血量多、类脂质高的脑，迅速 麻醉（起效快） 后到血量少的脂肪组织，迅速清醒 （维持时间短）
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5.体内屏障
（1）血脑屏障：血--脑之间有一种选择性阻
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药动学——药物体内过程:代谢
❖ 生物转化指药物在体内发生化学结构的改变。也称
为药物代谢（Drug metabolism)。
❖ 生物转化与排泄统称为消除。 ❖ 生物转化主要在肝脏进行，因促进体内药物生物转
化的酶主要是肝脏微粒体混合功能氧化酶系统（又 称肝药酶）。
❖ 主要氧化酶为细胞色素P-450酶系。其特点是专一
(用丙磺舒抑制青霉素分泌,增加后者浓度)
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(2) 胆汁排泄：
1/ 抗菌药物经胆汁排泄，有利于治疗肝 胆系统感染
2/ 肝肠循环(hepatoenteral circulation) 使药物作用时间延长
(3) 其它排泄途经：
唾液、肺、汗腺、毛发排泄等。
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胆汁排泄
(biliary excretion)
❖ 持续期—持续有效的时间。
与吸收和消除速率有关 ❖ 残留期—药物降到有效浓
药－时曲线
度以下至完全消除。
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2、给药途径与药—时曲线
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西安交大医学院药理学系 曹永孝 yxy@xjtu.edu.cn; 029-82655140
二、常用动力学参数
1.生物利用度F：药物吸收进入体循环 的速度和程度
性低，活性有限，个体差异大和活性可受药物影响。
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肝药酶诱导和抑制
❖ 肝药酶诱导剂：能使肝药酶活性增加的药物。如苯巴比 妥、苯妥英钠、利福平。
导致结果：ａ、自身诱导，产生耐受性。ｂ、 加速其它药物代谢、药效下降。
举例：华法林与苯妥英钠合用，抗凝作用减弱。
❖ 肝药酶抑制剂：使肝药酶活性降低的药物。如氯霉素、 异烟肼 。
t1/2数 体内药物的量
0
100%A
1
50%A
2
25%A
3
12.5%A
4
6.3%A
5
3.2%A幻灯片 6
6
1.6%A
————————————
约经4 ～ 5个ｔ1/2体h 内药物基本消失48
3.表观分布容积Vd：指药物吸收达
到平衡或稳态是应占有的体液容积
体内总药量（A）（mg） Vd =
血药浓度（c）（mg/L）
保泰松 + 双香豆素 → 出血不止
磺胺类置换体内胆红素，使新生儿产 生核黄疸
华法林：抗凝血药 结合99% 游离1%
华法林＋保泰松 结合98% 游离2%
❖ 血浆蛋白过少或变质，蛋白结合率↓，
易中毒
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2、药物的理化性质和体液pH
胞内pH7,胞外pH7.4
弱酸性药在胞外稍高，弱碱性药胞 内稍多
中毒时，碱化血液及尿液，弱酸性 药从脑→血，再肾排出
药物的转运方式
①被动转运——指药物从浓度高的一侧向浓度低的 一侧转运的过程。包括简单扩散、易化扩散、滤过。
②主动转运——指药物从浓度低的一侧向浓度高的 一侧转运的过程。
③特殊转运（膜动转运） ——胞饮、胞吐。
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1 简单扩散：药物溶于生物膜的脂质而通过生物膜。 大多数药物以此方式转运
两侧浓度差 跨膜扩散率与 膜的面积、厚度
生物利用度F
=
A（进入循环的药量） x 100%
D（服药剂量）
药物的制剂质量 给药途径
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绝对F＝ 口服制剂AUC x1OO% 静注制剂AUC
相对F＝
被测制剂AUC 参比制剂AUC
x1OO%
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2.血浆半衰期t1/2：指血浆药物浓度
下降一半所需要的时间 ❖半衰期的意义： (1)确定给药时间间隔 (2)作为药物分类的依据 (3)预测药物从体内消除所需要的时间 (4) 预测达到稳态血药浓度的时间
Vd 不是药物在体内的实际容积
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三、连续多次给药的稳态浓度
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每隔一个t1/2 给一次药A
—————————————————————
t1/2数
1 50%
50%
2 25% 50%
75%
3 12.5% 25% 50%
87.5%
4 6.3% 12.5% 25% 50%
93.8%
5 3.2% 6.3% 12.5% 25% 50% 97%
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药物消除动力学规律
❖ dC/dt=keCn
❖ n = 0: 零级动力学（少数药物）
❖ n = 1: 一级动力学（多数药物） ❖ Ke 为一级 (或零级) 消除速率常数。
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1.一级动力学消除：每一定时间内按一恒定比 例进行消除（恒比消除）
❖ 特点： a、对数坐标上的药时曲线为直线 b、消除速率与血浓成正比。即 dC/dt=-keC c、ｔ1/2固定不变。（t1/2=0.693/ke) ❖ 绝大多数药物按此规律消除
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在酸性尿液中弱酸性药物： A、解离多，再吸收多，排泄慢 B、解离少，再吸收多，排泄慢 C、解离多，再吸收多，排泄快 D、解离多，再吸收少，排泄快
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三、 血药浓度的动态变化
1.单次给药的药-时曲线
潜伏期反应吸收和分布过程
❖ 药峰浓度(Cmax)—药后 达到的最高浓度，与剂量 成正比
❖ 达峰时间(Tmax)—用药后 达到最高浓度的时间
当pH以数学值变化时， 药物离子型与非离子型之比以指数值变化 生理状态下，弱酸或弱碱药多呈非解离型易吸收
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Naproxen pKa 5.0
弱酸性药物 pKa=pH＋log［HA］/［A－］
Gastric juice
pH 2.0
Plasma
pH 7.4
HA = 1.0 +
A- = 0.001
❖排泄是指药物及其代谢物被排出体外的过程。
分布 血药浓度↓ 生物转化 消
排泄 除
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❖主要排泄器官：
(1) 肾：药物经肾排泄的方式：
1/ 药物经肾小球滤过后，经肾小管排出，属 被动转运。改变管腔液的pH，可改变药物的排 泄 (碱化尿液加速巴比妥类酸性药物的排泄)
2/ 药物经近曲小管或远曲小管分泌到肾小管， 属主动转运，转运能力受限，有竞争性抑制
药剂量成正比。
❖恒速静脉滴注给药，血药浓度不产生波动。
性通道aqueous channel 由膜一侧到另一侧的过程。
体内多数细胞的水性通道小，只允许小溶性的、分子量的药物通过：甲醇，尿素 多数毛细血管上皮细胞间孔隙大，多数药物可通过； 但脑内大部分毛细血管上皮细胞壁无间隙，药物不能滤过
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多数无机离子通过细胞的过程由跨膜电位差（Cl）或主动转运（Na，K）控制
HA = 1.0 +
A- = 251
Total HA + A- = 1.001
Total HA + A- = 252
Distribution of a acidic drug
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Morphine pKa 8.0
弱碱性药物 pKa=pH＋log［BH＋］/［B］
Small intestinal surface
❖ 肌肉注射和皮下注射给药 ❖ 呼吸道给药 ❖ 皮肤给药
❖不同给药途径的吸收速度排序： ❖静脉、吸入、肌注、皮下、口服、直肠、皮肤
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舌下含化、口服（per os, po）、直肠给药
口腔
首关消除
胃
肝脏
肠
直肠
消化道 h
血液循环 19
首过效应
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舌下→口腔粘膜 (硝酸甘油，异丙) ❖ 直肠→粘膜血流丰富， 吸收快 ❖ 可经中、下痔静脉入下腔静脉
和
肝肠循环
(Enterohepatic recycling)
高极性代谢产物
Liver
Bile duct
Gut Portal vein
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Feces 35
excretion
肝肠循环:药物在肝内与葡萄糖醛酸
等结合后经胆道排入小肠，再被肠道 细菌水解,经门静脉重吸收入血液循 环.
❖肝肠循环的结果使药效延长,易蓄积 中毒
pH 5.3
Plasma
pH 7.4
BH = 1.0 +
B+ = 501
BH = 1.0 +
B+ = 4
Total BH + B+ = 502
Total BH + B+ = 5 Distribution of a basic drug
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③ 简单扩散的规律
当膜两侧的pH 不等时 当扩散达动态 平衡后
❖ 但中、上痔静脉有交通支 ❖ 直肠给药约50%可绕过肝脏
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药动学——药物体内过程:分布
❖ 定义：药物通过血液循环向组织器官转 运的过程
❖ 特点：不均匀
❖ 影响因素：血浆蛋白结合、药物的理化 性质和体液的pH、与组织蛋白的亲和力、 局部血流量、特殊细胞屏障（血脑、胎 盘）
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1.血浆蛋白结合
来自百度文库❖D
D+P DP
❖ 临时储库：可逆性、暂时失活、动态平衡 （结合率）
❖ 在吸收过程中，游离型药物与血浆蛋白结合， 反应平衡向右移，有利于进一步吸收.
❖ 在消除过程中，游离型药物被除去，反应平
衡左移，有利于消除.h
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❖ 两种结合率高的药物可能竞争与同一蛋 白结合而发生置换现象，增加血中游离 型药物浓度，毒性可增加，如：
导致结果：代谢减慢，血浓上升甚至中毒。
举例：苯妥英钠与氯霉素合用，可使苯妥英钠
血浓升高，造成中毒。h
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生物转化 ❖药物在体内转化的两个步骤：
药物
I相反应 (氧化、水解、还原等)
代谢物
II相反应 (结合)
结合物
❖药物经生物转化后，其结局如下：①灭活，
②形成活性代谢物，③产生毒性代谢物。
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药动学——药物体内过程：排泄
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❖ 恒量给药，经过５个t1/2血药浓度可达 稳态浓度（Ｃss）。
❖ 增加给药剂量可相应增加血药浓度，但 不能缩短到达Ｃss所需的时间，也不能 按比例延长药物的消除时间。
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❖等量等间隔多次给药，若每天给药总量不
变，增加给药次数可使血药浓度峰值和谷 值的波动减小，反之也然。
❖等量等间隔多次给药后所达到的Css与给
第四节 药动学
1.掌握药物在体内的过程 掌握药物跨膜转运的特点 掌握药动学的有关概念
2.熟悉影响药物体内过程的因 素
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1
药动学
体内过程
血药浓度动态变化
吸收
分布
代谢
排泄
药时曲线 动力学参数
转运：吸收、分布、排泄 转化：代谢
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2
药物在体内的过h 程（转运和转化） 3
一、药物的跨膜转运
生物膜的结构—脂质双分子层结构
6 1.6% 3.2% 6.3% 12.5% 25% 98.6%
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约经4 ～ 5个t1/2达到稳定浓度(Css)
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连续恒速给药
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Css, 稳态血药浓度
❖约需5个t1/2达到Css ❖临床意义
❖负荷量, DL:可立即达到有效C的药量 ❖维持量, Dm: 用于维持有效Css的药量 ❖ 当τ= t1/2时， DL= 2Dm
4、主动转运 逆浓度差转运 消耗能量
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需要载体 饱和性 竞争性
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药动学——药物体内过程:吸收
❖吸收指药物从用药部位进入血液循环的过程。
•意义：药物作用的快慢和强弱与其吸收速度和程度相关
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影响药物吸收的因素
❖ （1）药物的理化性质及剂型 ❖ （2）给药途径 ❖ （3）吸收环境
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❖ 消化道吸收－－口服给药，舌下给药，直肠 给药