做格式试剂经验收集

氯代苯格氏，用镁条是可以的，一般人家都说格氏要低温，以我的经验：低温的话氯代苯很难反应完全，倾向于生成偶联物，我的方法是用氯代苯体积6-7倍的THF稀释，然后60度反应，这样镁条无需处理就可以反应的很好。

用稀酸处理，醋酸或者盐酸均可以，然后用水洗去酸，用乙醇洗掉水，真空干燥就可以了。

邻位有卤素尤其是氟的结构做格式很难的。

换THF成乙醚做溶剂后问题解决了生成的格式试剂为黑色半透明液体.
1.Mg
a.尽量不要用镁粉，一是反应太剧烈，二是镁粉表面容易形成氧化膜，三是镁粉不容易纯化。

b.尽量用镁屑，预处理方法：用10％的HCl的洗刷，立即抽滤，再用丙酮冲洗，真空干燥，氮气保护下保存，备用。

c.卤化物使用前最好纯化。

d.常用溶剂为THF或Ether，最好用THF：沸点比ether高。

（可参见无水溶剂的处理）
2.引发
a.温度：碘甲烷RT就可以引发，溴苯在65度左右，碘乙烷，异丙基在40度左右，所以如果在RT下不引发，可稍稍加热，温度不能过高否则会发生偶联反应，注: 温度对于引发非常重要。

b.可加入碘，二溴乙烷等来引发。

c.可用以前做成功的Grignard reagents 来引发不易制备的Grignard reagent.
3.制备
引发后温度会较高，容易发生偶联，应降低温度。

卤代物一定要用THF稀释8-10倍后用恒压漏斗滴加。

要剧烈搅拌，冲刷掉镁表面形成的Grignard reagents.滴加不要过快。

1滴/2秒。

如果是由于水分的影响，使反应不能正常进行，现象会变成白色（或乳白色）浑浊，就需十分注意，应加入较多的引发剂来保证接续的操作不会被阻断。

可以做格式试剂的溴代苯，格式的操作分为几类：（到底有几类还不太清楚）
第一类：高温引发，回流滴加，保持回流1h以使反应完全，这适合活性中等的溴代苯，如对甲基溴苯；
第二类：高温不好引发，需加引发剂，如碘、1,2-二溴乙烷、其他的溴代烃或DIBALH等，引发后，回流滴加，保持回流1h以使反应完全，这适合活性比较低的溴代烃，如对甲氧基溴苯；
第三类：常温即可引发，常温滴加，保持常温12h以上以使反应完全，这适合活性比较高的溴代烃，如多氟代溴苯（氟非邻位）；
做格式时溴苯的活性：
1，有供电子基则活性低比较难以引发，有吸电子基则活性高比较好引发；
2，有供电子基则形成的格式试剂稳定，偶联等副反应较少，有吸电子基则形成的格式试剂比较不稳定，偶联等副反应较多；
3，溴的邻位有其他卤素时形成的格式试剂最不稳定，易发生消除生成经由苯炔中间体的其他副产物；
4，苄位和烯丙位的格式也比较不稳定，自身偶联较多；
关于做苄基和烯丙基格式试剂：
溶剂最好用甲基四氢呋喃，副产物少，用THF做溶剂通常得到的是副产物联苄，也有提出用甲叔醚代替THF以减少偶联副反应。

THF一般好引发，换用其他溶剂不见得好引发，可以考虑先用THF引发后再补加主要溶剂如MeTHF。

引发时先放入一两粒碘，用电吹风加热，等到镁条上尽是黄色固体时，此时再缓缓滴入几滴你所用的液体，快速开动搅拌子搅拌，变澄清便引发成功了。

有感于正丁基锂上硼酸时，一边滴加丁基锂一边滴加硼酸酯，这样的反应效果最好，于是想到做格式的时候也采用这种方法。

其根本是控制体系中的格式在一个相对比较低的浓度，减少格式之间的偶联等副反应。

针对格式和酮的一类反应：
1、为了使双滴加更好控，采用将溴苯和酮混合滴加的方法。

2、要求溴苯的活性足够高，和镁反应不能太慢；针对反应活性低的溴苯，常规方法制备足以获得满意的效果。

3、溴苯和酮及THF应互溶，各处密度成分一样。

基本操作：
先将镁和少量THF加入，再加入约1/10体积的溴苯的THF溶液，加热或常温搅拌引发，补加适量的THF。

升温到回流或适合的温度并搅拌半小时。

然后将剩余的溴苯和4/5的酮及适量THF混合，缓慢滴加（此时的放热效应应很明显）。

滴完后，再将剩余的酮的THF溶液滴加（此时放热效应比较小）。

全部滴完后，保温反应2h。

用少量的例子验证，此法可大大减少格式之间的偶联产物。

格式试剂上硼酸：
1，上硼酸这一步的温度不能太高，最高也是0摄氏度，有的是零下50到70度，有的是零下三十度左右。

之所以要温度低，是因为生成硼酸之前的中间体热不稳定，需要低温
2，关于上硼酸这一步的滴加顺序，一般是格式滴加到硼酸酯的THF溶液中，很少见到滴硼酸酯到格式中的，本人做过滴硼酸酯到格式的，产率很低，副产物很多。

这跟格式和酮反应还是有很大差别的。

3，上硼酸这一步的时间也有待验证，大部分都是要低温下保温一两个小时再回温，就是回温也有不同，有的回到室温，有的回到零下的温度。

4，关于后处理，一般是用冰冻过的盐酸水溶液酸解，然后萃取，得到的粗品有用石油醚煮的，有用乙醇-水体系重结晶的，也可以考虑用碱溶再酸化的方法精制，得到的产品要避免高温，因为会有失水的硼酐生成。

:)
标定：一个无水无氧处理过的玻璃管，氮气保护下加入已知质量碘。

加入0.5M的LiCl/THF 溶液，然后把格氏试剂用注射器一滴滴加进去，加至管中溶液变无色。

反应是1：1当量反应，浓度很好算。

；定量的格式试剂用水破坏后，用盐酸去滴定氢氧化镁，就可以了，滴定是不用无水无氧操作，我们公司现在都是这样来滴定格式试剂的。

；我进行过仲丁醇的甲苯溶液进行滴定，滴定前袼氏试剂要进行严格的无水无氧操作，称量要准确，最好分析天平称量。

颜色其实不是很重要，一般来讲白的比较好，但是做成黑的了也没撒关系，效果其实有时候差不多的。

格氏试剂的颜色应具体尔论，溶解的一般为墨绿色或黑色，不溶解的一般呈灰白
色固体析出。

四氢呋喃重蒸无水处理，加金属钠，二苯甲酮做指示剂回流变蓝收集。

芳基卤化物用新除水的THF制备格氏试剂，加入一小粒碘做引发剂（颜色消失说明引发了），取适量的卤化物用THF溶解（不要过多，浓度越大越易引发，反应后再稀释到你需要的浓度），注射器吸取，注入反应瓶中，没过镁。

一般用吹风筒加热就可引发。

引发后，慢慢滴加剩余的卤代烃，保持微沸（含三氟甲基的除外）。

滴加完后60度回流1h，基本就ok了。

这个是比较容易做的，用四氢呋喃作溶剂，将对二溴苯的四氢呋喃溶液滴到镁中，碘引发，滴加完毕微沸反应四五个小时就可以了
另，这类反应一般情况下是不会偶联的，对氯的格式试剂肯定效果不好，活性使然。