磷脂酰肌醇3激酶与支气管哮喘

作者单位：５４１００１桂林医学院附属医院呼吸内科（莫碧文）； ４３００３０武汉，华中科技大学同济医学院附属同济医院呼吸内科（张 珍祥、徐永健）
万方数据
有ＳＨ：结构域的接头蛋白作用。Ｃｌａｓｓ Ｉ类Ｐ１３Ｋ的 催化亚单位ｐ１１０３和ｐ１１０７主要在白细胞中表达， 而ｐ１１０ａ、ｐ１１０６催化亚单位则在所有的细胞类型中 表达。Ｃｌａｓｓ ＩＩ类Ｐ１３Ｋ以磷脂酰肌醇（ＰｔｄＩｎｓ）及 ＰＩ一４一Ｐ为底物，但有磷脂酰丝氨酸时，也能磷酸化 ＰＩ一４，５一Ｐ：，其特征是在羧基末端有Ｃ２结构域，与其 它Ｐ１３Ｋ不同的是，Ｐ１３Ｋ的特异性抑制剂 Ｗｏｒｔｍａｎｎｉｎ与ＬＹ２９４００２对它不起作用。Ｃｌａｓｓ Ｉｌｌ 类Ｐ１３Ｋ如哺乳类Ｐ１３Ｋ与酵母转运蛋白（Ｖｐｓ３４ｐ）， 只以ＰｔｄＩｎｓ为底物，仅催化产生ＰＩ－３－Ｐ，它们似乎不 被细胞表面受体调控，但为维持细胞基本功能所必 需。 ２ Ｐ１３Ｋ信号通路 ２．１ Ｐ１３Ｋ的活化Ｐ１３Ｋ的Ｃｌａｓｓ ＩＡ类成员主要 通过生长因子与受体结合而激活，如血小板衍生生 长因子（ｐｌａｔｅｌｅｔ—ｄｅｒｉｖｅｄ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ，ＰＤＧＦ）、胰 岛素样生长因子一１（ｉｎｓｕｌｉｎ—ｌｉｋｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ－１， ＩＧＦ－１）等。受体酪氨酸蛋白激酶（ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ，ＲＴＫ）接受刺激后，形成二聚体，发生自身酪 氨酸磷酸化，与ＳＨ。区高亲和位点暴露，进而结合 Ｐ１３Ｋ的ｐ８５亚单位，由ＲＴＫ磷酸化ｐｌｌ０亚基而活 化，ＲＴＫ还可以结合Ｓｒｃ同源结构域２（ＳＨ：）和 Ｒａｓ，而ｐ１１０也有Ｒａｓ结合位点，因此，Ｃｌａｓｓ ＩＡ的 Ｐ１３Ｋ可与Ｒａｓ直接作用而激活。此外，接头分子在 Ｃｌａｓｓ ＩＡ Ｐ１３Ｋ的活化和定位中起中心作用。Ｇｒｂ２ 相关的结合元件（Ｇｒｂ２一ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ Ｂｉｎｄｅｒｓ，Ｇａｂｌ一３） 及胰岛素受体底物（Ｉｎｓｕｌｉｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｓｕｂｓｔｒａｔｅｓ， ＩＲＳｌ－４）均属于多位点的接头蛋白家族，均含有与 Ｃｌａｓｓ ＩＡ Ｐ１３Ｋ结合的ＰＹ。。Ｍ位点，胰岛素及ＩＧＦ一１ 受体可直接使ＩＲＳｓ磷酸化；ＰＨ结构域可介导接头 分子转位至浆膜，起信号转导作用，ＩＲＳｌ及Ｇｒｂｌ一３ 均有ＰＩＰ。选择性ＰＨ结构域，可潜在地增强Ｐ１３Ｋ 的效应［２］。另～个类型的接头分子Ｃｂｌ，亦可使 Ｐ１３Ｋ与生长因子、细胞因子受体结合而活化。 ２．２ Ｐ１３Ｋ的生物学效应Ｐ１３Ｋ通过聚集与ＰＩＰ。 结合的蛋白至浆膜而调控细胞的功能。这些蛋白通 过其ＰＨ结构域与ＰＩＰ。结合，在细胞生长、增殖、存 活、凋亡、代谢等过程中发挥重要的生物学效应。 ２．２．１细胞的生长及营养物质运输Ｐ１３Ｋ通过激
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磷脂酰肌醇３激酶与支气管哮喘
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
莫碧文张珍祥徐永健
磷脂酰肌醇３激酶（ｐｈｏｓｐｈｏｉｎｏｓｉｔｉｄｅ ３－ｋｉｎａｓｅ， Ｐ１３Ｋ）是多磷脂酰肌醇通路中一个重要的效应器和 涉及信号转导、细胞转化的关键酶。它在新陈代谢、 细胞生长、增殖、生存及迁移、细胞骨架重组、细胞凋 亡、膜转运和分泌等生物学过程中发挥重要作用［１］。 支气管哮喘是以气道炎症和气道重构为主要特征的 慢性炎症性疾病。研究发现，Ｐ１３Ｋ与支气管哮喘的 炎症反应、气道重构、气道黏液分泌及肺功能异常有 关。本文就Ｐ１３Ｋ的生物学功能、近年来与支气管哮 喘关系的研究进展作一综述。 １ Ｐ１３Ｋ的结构与功能［１．２３
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活下游的ＰＤＫ和蛋白激酶Ｂ（ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ Ｂ， ＰＫＢ）而共同调控营养传感器ＴＯＲ（ｔａｒｇｅｔ ｏｆ ｒａｐａｍｙｃｉｎ）。活化的ＴＯＲ及ＰＤＫ通过抑制４Ｅ— ＢＰｌ（ｅｕｋａｒｙｏｔｉｃ ｉｎｉｔｉａｔｉｏｎ ｆａｃｔｏｒ ４Ｅ ｂｉｎｄｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ １，亦称ＰＨＡＳ－１）和抑制ｐＴ０３６“的磷酸化作用来促进 含５，－多聚嘧啶域的ｍＲＮＡ的转译［３］。同时伴随葡 萄糖载体４（ｇｌｕｃｏｓｅ ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ ４，ＧＬＵＴ４）转位至 质膜，激活Ｐ１３Ｋ通路所引起的转导和翻译的上调促 进蛋白和脂类的生物合成，并使细胞体积增加。 ２．２．２细胞增殖 细胞周期由细胞周期蛋白依赖 型激酶（ｃｙｃｌｉｎ—ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｋｉｎａｓｅ，ＣＤＫ）复合物和 ＣＤＫ抑制物共同调控。细胞由Ｇ。期向Ｓ期分化的 前提是细胞周期蛋白Ｄ，（Ｃｙｃｌｉｎ Ｄ。）水平增加，糖原 合成激酶３８（ｇｌｙｃｏｇｅｎ ｓｙｎｔｈａｓｅ ｋｉｎａｓｅ ３Ｂ，ＧＳＫ一３Ｂ） 的磷酸化作用可持续使Ｃｙｃｌｉｎ Ｄ，水解。磷酸化的 ＰＫＢ可抑制ＧＳＫ一３Ｂ的磷酸化而导致Ｃｙｃｌｉｎ Ｄ，的 增加。ＰＫＢ还可使叉头转导因子（ｆｏｒｋｈｅａｄ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ｆａｃｔｏｒｓ）磷酸化从而抑制ＣＤＫ抑制物 的转录，使细胞进入细胞周期Ｈ］。可见，Ｐ１３Ｋ—ＰＫＢ 通路的调节对细胞有丝分裂的完成极其重要。 ２．２．３ 细胞生存 Ｐ１３Ｋ／ＰＫＢ通路可介导多种生 长因子如ＰＤＧＦ、ＥＧＦ等所诱发的细胞生长。在靶 细胞中，ＰＫＢ通过对抗细胞凋亡信号转导通路中一 个重要的酶Ｃａｓｐａｓｅ一９（半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶） 的活化，磷酸化Ｂａｄ、激活核因子一ＩｃＢ（ＮＦ一－ｃＢ）而抑制 线粒体中凋亡程序的启动。有研究发现，ＰＫＢ还能 与启动细胞凋亡的Ｆａｓ／ＦａｓＬ相互作用而干扰细胞 凋亡。因此，过度活化的Ｐ１３Ｋ可促进细胞的过度生 长，这是恶性肿瘤的形成过程中极为重要的一步［４］。 表明Ｐ１３Ｋ与肿瘤发生有一定的关系。 ２．２．４细胞迁移 活化的Ｐ１３Ｋ通过激活鸟苷酸交 换因子（ｇｕａｎｉｎｅ ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ ｅｘｃｈａｎｇｅ ｆａｃｔｏｒｓ，ＧＥＦ） 而促进细胞骨架重组以及细胞游动。Ｐ１３Ｋ还可通 过调节ＡＤＰ核糖基化因子（ＡＤＰ—Ｒｉｂｏｓｙｌａｔｉｏｎ Ｆａｃｔｏｒ）而促进肌动蛋白聚集及膜附着在细胞前沿。 无活性的Ｐ１３Ｋ７、ＲａｃＧＥＦ、Ｖａｖ、Ｒａｃ对肌动蛋白重 组有抑制作用。Ｄｕａｎ等口３报道，ＩＧＦ诱导的血管平 滑肌细胞的增殖和迁移均依赖于Ｐ１３Ｋ的激活。 ３ Ｐ１３Ｋ与支气管哮喘
Ｐ１３Ｋ是一种脂类激酶，依其结构与底物特异性 分为３类。第一类（ｃｌａｓｓ Ｉ）是由一个催化亚单位 （ｐ１１０）与一个调节亚单位（ｐ５０、ｐ５５、ｐ８５或ｐ１０１）组 成的异源二聚体。细胞在静息状态下，ｃｌａｓｓ Ｉ类 Ｐ１３Ｋ主要分布在细胞浆，当细胞受刺激时，迅速被 激活，使多聚磷酸脂酰肌醇在肌醇环的第三位羟基 磷酸化，产生磷脂酰肌醇一３一磷酸（ｐｔｄｉｎｓ３ｐ，ＰＩ一３一Ｐ）， 磷脂酰肌醇一３，４－二磷酸（ｐｔｄｉｎｓ３，４ｐ２，ＰＩ－３，４－Ｐ２）， 磷脂酰肌醇一３，４，５一三磷酸（Ｐｔｄｉｎｓ３，４，５ｐｓ，ＰＩ一３，４， ５－Ｐ。，ＰＩＰ。）三种脂类产物，ＰＩＰ。亦可被磷脂酶脱磷 酸生成ＰＩ一３，４－Ｐｚ。ＰＩ一３、４－Ｐ。、ＰＩＰ。通常在静息细胞 含量极低，只有细胞受刺激时胞内水平迅速增加，提 示其可能为第二信使。Ｃｌａｓｓ Ｉ类Ｐ１３Ｋ有两个亚 类，Ｃｌａｓｓ ＩＡ型由一个催化亚单位（含ｐｌｌＯａ、ｐ１１０１３ 与ｐ１１０３三个亚基）和一个调节单位Ｐ１３Ｋ７（含 ＰＩＫ３７１：ｐ８５ａ、ｐ５５ａ和ｐ５０ａ；ＰＩＫ３７２：ｐ８５８； ＰＩＫ３７３：ｐ５５７三个亚基）组成。调节亚单位凭借Ｓｒｃ 同源结构域２（ＳＨ：）与上游蛋白的磷酸化酪氨酸残 基相互作用可以引起ｐ１１０催化亚单位膜转位和激 活。活化的酶通过促进营养物质吸收、细胞生长和 增殖而调控细胞的代谢状态。Ｃｌａｓｓ Ｉｅ型由ｐ１１０７ 催化亚基和ｐ１０１调节亚基构成，它仅有一个成员： Ｐ１３Ｋ７。Ｐ１３Ｋ７只被Ｇ蛋白耦联受体（ｇ－ｐｒｏｔｅｉｎ ｃｏｕｐｌｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＧＰＣＲ）的８７亚基激活，且不与含