浅析GLP-1受体激动剂与DPP-4抑制剂

0.3
0.2
0.2
20
0.1
0.1
60
120
时间(分)
0 180
0 0
口服葡萄糖 静脉注射葡萄糖
60
120
时间(分)
0 180
Adapted with permission from Nauck M et al. Diabetologia. 1986;29:46–52. Copyright © 1986 Springer-Verlag.
GLP-1具有多种重要生理作用
α
β
胰腺
肠
β 葡萄糖依赖性胰岛素分泌
β 胰岛素合成
α 葡萄糖依赖性胰高糖素 分泌
GLP-1
肝
葡萄糖生成
L细胞分泌 GLP-1 被 DPP-4 分解
Adapted from Baggio & Drucker. Gastroenterol 2019;132;2131–57
• 体内代谢完全
• 仅6％和5％的代谢产物经尿液和粪便排出 • 泌尿系或胃肠道内未见完整的利拉鲁肽
Malm-Erjefalt M. Drug metabolism and disposition 2019; 38(1944-53).
肾脏或肝脏受损患者体内利拉鲁肽药代动力学
•肝肾功能受损的患者利拉鲁肽药物暴露剂量未增加
UKPDS
9 8.5
8
常规治疗*
格列苯脲 二甲双胍 胰岛素
ADOPT
8 7.5
罗格列酮 二甲双胍
格列苯脲
7.5 7
7 推荐治疗达标目标
<7.0%†
6.5
6.5
6
6
6.2% – 正常值上限
0
2
4
6
8
10
0
1
2
3
4
5
随机化后时间（年）
时间 (年)
*最初采用饮食控制,如果空腹血糖>15 mmol/L则加用磺脲类,胰岛素和/或二甲双胍 †美国糖尿病学会临床实践指南. UKPDS, n=1704
123
4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 时间 (天)
30个基准点制成的曲线模型
Agersøet al. Diabetologia 2019;45:195–202
血糖(mmol/L) 血糖(mg/dL)
每日一次利拉鲁肽可24h控制血糖
安慰剂
利拉鲁肽 (6 µg/kg 每日一次，皮下注射)
12
24
36
48
60
72
时间 (小时)
Madsen et al. J Med Chem 2019;50(24):6126–32
利拉鲁肽是每日注射一次的人GLP-1类似物
天然人GLP-1
被DPP-4降解
C-16棕榈酰脂肪酸
利拉鲁肽
与人GLP-1氨基酸同源性高达97%； 通过酰化与白蛋白结合；七聚物构型
酶切
Intact GLP-1 (pmol/L)
1000
正常人(n=6) 2型糖尿病患者(n=6)
500
0 –5 5 15 25 35 45
时间 (分钟)
高清除率 (4–9 L/min)
T½=1.5–2.1 分钟 (IV bolus 2.5–25.0 nmol/L)
Adapted from Bjerre Knudsen. J Med Chem 2019;47:4128–34; Vilsbøll. J Clin Endocrinol Metab 2019;88:220–4
2000 1000
0 0
30 60 90 120 时间 (分)
Vilsbøll et al. Diabetologia 2019;45:1111–9.9 Højberg et al. Diabetologia 201910
主要内容
GLP-1与2型糖尿病 利拉鲁肽的研发和优势 肠促胰素类药物的比较 利拉鲁肽的储存和使用
大脑
饱腹感 学习能力和保护神 经系统 (动物实验)
胃
胃排空
心脏
心血管保护功能
GLP-1降糖具有葡萄糖浓度依赖性
血糖 (mmol/L) 胰岛素 (pmol/L) 胰高糖素 (pmol/L)
输注
输注
输注
15
270
10
* *
180
*
5
* * * * 90
0 -30 0
0 60 120 180 240
时间 (分)
15mmoll则加用磺脲类胰岛素和或二甲双胍胰岛素格列本脲二甲双胍12年中体重增加最高达8kg胰高糖素样肽1glp1是重要的肠促胰素?一种由31个氨基酸组成的肽链1?由胃肠道l细胞分泌的胰高糖素原剪切而成1?由进食刺激分泌直接腔内刺激和间接神经刺激2?肠促胰素家族成员?肠促胰素是天然血糖调节肽?gip葡萄糖依赖的促胰岛素多肽是另一种肠促胰素21
Liraglutide + met vs. sitagliptin + met Lira vs. DPP-4i
LEAD, Liraglutide Effect and Action in Diabetes; TZD, thiazolidinedione; met, metformin
Marre et al. Diabetic Medicine 2009;26;268–78 (LEAD-1); Nauck et al. Diabetes Care 2009;32;84–90 (LEAD-2); Garber et al. Lancet 2009;373:473–81 (LEAD-3); Zinman et al. Diabetes Care 2009;32:1224–30 (LEAD-4); Russell-Jones et al. Diabetologia 2009;52:2046–55 (LEAD5); Buse et al. Lancet 2009; 374:39–47 (LEAD-6); Pratley et al. Lancet 2019:375;1447–56 (Lira vs. DPP-4i); 1796 study, Novo Nordisk, data on
开始一种口服药
Liraglutide + met + SU vs. glargine + met + SU LEAD-5
Liraglutide + met and/or SU vs. exenatide + met and/or SU LEAD-6
饮食/运动
Liraglutide + met vs. SU + met 1796 (China)
人GLP-1半衰期短，临床应用受限
被DPP-4降解失活
静脉推注GLP-1 (15 nmol/L)
His Ala Glu Gly ThrPhe Thr SerAsp
79
Val
Ser
Lys Ala Ala Gln Gly Glu Leu Tyr Ser Glu
Phe
37
Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg Gly
药物制剂和皮下组织中的七聚体
Steensgaard et al. Diabetes 2019; 57 (suppl. 1):A164 (abstract 552-P)
• 肽链 • 脂肪酸
利拉鲁肽可达到稳定的高药理学浓度
血浆利拉鲁肽(pmol/L )
8000 单变量模式：给药3次后达到稳态
6000 4000 2000
血浆 GLP-1: 46 pM 健康人
6000 5000 4000 3000
药理水平 GLP-12 (15 mM 高糖钳夹) GLP-1 输注时间
(1.0 pmol/kg/min)
血浆 GLP-1: 126 pM
2型糖尿病患者
2000 1000
0 0
血浆 GLP-1: 41 pM
2型糖尿病患者
30 60 90 120 时间 (分)
2型糖尿病患者肠促胰素效应降低
胰岛素反应（胰岛素， mU/L） 胰岛素反应（胰岛素， mU/L）
nmol/L nmol / L
80 60 40 20
0 0
对照组 (n=8)
0.6
肠促胰素效应
0.5
0.4
2型糖尿病患者 (n=14)
80
0.6
2型糖尿病患者肠促胰素效应
降低
0.5
60 0.4
0.3
40
Liraglutide monotherapy vs. SU LEAD-3
Liraglutide + met vs. SU + met LEAD-2
增加第三种口服药 或开始胰岛素
Liraglutide + SU vs. TZD + SU LEAD-1
增加第二种口服药
Liraglutide + met + TZD vs. met + TZD LEAD-4
成1 由进食刺激分泌(直接腔内刺激和间接神
经刺激)2 肠促胰素家族成员
肠促胰素是天然血糖调节肽 GIP (葡萄糖依赖的促胰岛素多肽）是另
一种肠促胰素2
1. Drucker et al. Proc Natl Acad Sci U.S.A 1987;84:3434–8; 2. Drucker & Nauck. Lancet 2019;368:1696–1705
UKPDS 34. Lancet 2019:352:854–65; Kahn et al (ADOPT). NEJM 2019;355(23):2427–43
以往的治疗增加体重和低血糖风险
12年中体重增加最高达8kg
胰岛素
格列本脲
p<0.05 格列本脲 vs.罗格列酮
体重（kg）
低血糖发生率**（%）
利拉鲁肽浓度 (pmol/L)
肾脏受损 1
肝脏受损 2
10000 8000 6000 4000
肾组
正常 轻度 中度 重度 终末期
2000
0 0 10 20 30 40 50 60 70
注射后时间 (小时)
7000 6000 5000 4000 3000 2000 1000
0 0
肝脏组 正常 轻度 中度 重度
10 20 30 40 50 60 70
注射后时间 (小时)
1. Jacobsen L et al. Diabetes 2019;56(Suppl. 1):A137 2. Flint A et al. Diabetes 2019;56(Suppl. 1):A145
利Ea拉rl鲁y u肽s3e 期of临lir床ag试lu验tid涵e盖了T2DM治疗的各个阶段
↑ 肝葡萄糖 输出
Unger RH. Metabolism. 1974;23:581.
既往各种治β细胞功能失调 磺脲类 格列奈类 胰岛素
↓葡萄糖
胰腺 肌肉和脂肪组织
胰岛素抵抗
二甲双胍 噻唑烷二酮类 胰岛素
葡萄糖吸收
胃肠道
噻唑烷二酮类 二甲双胍 胰岛素
糖苷酶抑制剂 二甲双胍
在多个位点酰化GLP-1可实现一天一次注射
Bjerre Knudsen et al. J Med Chem 2000;43:1664–9
利拉鲁肽同型物的半衰期与脂肪酸侧链长度有关
10000
C11 脂肪酸 C12脂肪酸 C16脂肪酸 (利拉鲁肽) C18脂肪酸
血药浓度(pM)
1000
100
10 0
药理浓度的GLP-1可更好的恢复降糖作用
•由于2型糖尿病患者GLP-1分泌量减少，需要体外补充药理浓度的GLP-1
胰岛素 (pmol/L) 胰岛素 (pmol/L)
6000 5000 4000 3000
生理水平 GLP-11 (15 mM 高糖钳夹)
GLP-1 输注时间
(0.5 pmol/kg/min)
二甲双胍
随机化时间（年）
常规治疗（n＝411）；最初采用饮食控制,如果空腹 血糖>15 mmol/L则加用磺脲类,胰岛素和/或二甲双胍
罗格列酮 二甲双胍
患者报道的低血糖
格列本脲
胰高糖素样肽-1(GLP-1)是重要的肠促胰素
一种由31个氨基酸组成的肽链1 由胃肠道L-细胞分泌的胰高糖素原剪切而
血糖 (mg/dL)
300
200
100
******* *
0 -30 0 60 120 180 240
时间 (分)
安慰剂 (PBO) 人GLP-1
20
10
* * **
0 -30 0 60 120 180 240
时间 (分)
Mean (SE); n=10; *p<0.05; type 2 diabetes patients (n=10) Nauck et al. Diabetologia 1993;36:741–4
皮下吸收缓慢 不易被DPP-4降解 半衰期达13小时
Knudsen et al. J Med Chem 2000;43:1664–9; Degn et al. Diabetes 2019;53:1187–94
利拉鲁肽在皮下组织中吸收延迟
其机制为利拉鲁肽形成了七聚体的结构
血液中的单体与白蛋白结合 避免被肾脏快速清除
14
260
12
220
10
180
8
140
6
0
0
4
注射 (08:00)
8
12
16
20
注射后时间 (h)
100 24
Degn et al. Diabetes 2019;53:1187–94
利拉鲁肽药代动力学特点
• 类似于天然GLP-1的代谢方式，代谢过程缓慢
• DPP-4切断自N端的Ala8－Glu9间位点 • 中性肽链内切酶（NEP）将利拉鲁肽降解为数个小片段代谢产物
DeFronzo RA. Ann Intern Med. 2019;131:281–303. Buse JB et al. In: Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. 2019:1427–1483.
现有治疗难以改变患者血糖控制的逐渐恶化
HbA1c 中位数(%)
浅析GLP-1受体激动剂与DPP-4抑制剂
主要内容
GLP-1与2型糖尿病 利拉鲁肽的研发和优势 肠促胰素类药物的比较 利拉鲁肽的储存和使用
2型糖尿病患者胰岛功能失调
-细胞功能失调
-细胞功能失调
-细胞数 量减少
-细胞肥大
胰岛素缺乏 +
↓ 葡萄糖 摄取
–
↑ 葡萄糖
高胰高糖素血症 +