瑞替普酶治疗急性肺栓塞的临床疗效及安全性观察(全文)

瑞替普酶治疗急性肺栓塞的临床疗效及安全性观察（全文）
急性肺栓塞是内源性或外源性栓子阻塞肺动脉引起肺循环障碍的临床和病理生理综合征。

肺栓塞的临床谱很广，从无症状或轻微气短到急性右心衰竭所致的心源性休克甚至猝死。

因此对不同的肺栓塞患者应进行快速、准确的危险性分层，并及早、有效的对中高危患者进行溶栓治疗，是减少肺栓塞患者病死率的有效方法。

目前的溶栓药物已从非选择的第一代溶栓药物过渡到选择性的第二代及第三代溶栓药物。

本文旨在探讨第三代溶栓药物国产的瑞替普酶在急性肺栓塞溶栓治疗中的疗效及安全性。

资料与方法
一、对象：2010年5月至今经我院确诊的急性肺栓塞中高危患者23例。

其中男18例，女5例；年龄35-72岁，平均年龄55.2岁；发病时间1小时至14天。

1、入选标准：经急诊CT肺动脉造影明确诊断的急性肺栓塞患者，且根据2008欧洲ESC制定的“急性肺动脉血栓栓塞症诊断和治疗；指南”中的危险分层，达到中危、高危的诊断标准。

高危组定义为：存在血液动力学障碍或伴有低血压状态（收缩压＜90mmHg或下降
40mmHg持续15分钟或需要血管活性药维持）。

中危组定义为：血液动力学稳定但存在右室功能不全，和/或BNP、TNI升高等证据者。

2、排除标准：既往任何时间的脑出血病史；半年内的缺血性脑卒中；颅内恶性肿瘤；活动性出血；2周内的大手术、器官活检或不易压迫的血管穿刺；心肺复苏术后；严重、未得到控制的高血压（收缩压＞180mmHg或舒张压
＞110mmHg）；感染性心内膜炎；妊娠；活动性消化性溃疡；终末期肿瘤或严重肝肾疾病；目前正使用抗凝药物。

明确慢性栓塞性肺动脉高压而无近期新发肺栓塞。

二、方法：
1、药品来源：注射用瑞替普酶，活性成分为重组人组织型纤溶酶原激酶衍生物（商品名称瑞通立，山东阿华生物药业有限公司生产，规格为18mg/支）。

2、给药方法：18mg瑞替普酶溶解于10ml生理盐水中静脉推注，时间不少于2分钟，间隔30分钟再次给药。

溶栓前静注普通肝素60u/Kg（最大量4000u），溶栓后给予普通肝素持续静脉泵入（最大量1000u/h），使APTT维持在对照值1.5—2倍，使用24-48小时后改为低分子肝素皮下注射，5000u/次，每12小时一次，同时加用华法林，初始剂量2.5mg，当PT-INR达2—3时即可停用低分子肝素。

3、疗效判断：根据《急性肺血栓栓塞症诊断治疗中国专家共识.》，以溶栓治疗后复查肺动脉CT、超声心动图与治疗前对比结果作为判断血栓再通指标，符合二者条件之一同时结合临床症状进行疗效判断：治愈或完全治愈：肺动脉CT显示堵塞的肺血管完全再通或遗留一个，肺动脉收缩压＜30mmHg，呼吸困难症状基本消失；显效：肺动脉收缩压下降幅度＞30mmHg，呼吸困难症状明显消失；有效：肺动脉收缩压下降幅度
10-30mmHg，呼吸困难症状改善；无效：肺动脉收缩压下降幅度＜
10mmHg或无改善甚至加重，呼吸困难症状无改善甚至加重。

4、溶栓后出血并发症发生率：轻度出血：皮肤、粘膜，肉眼或显微镜下血尿、血痰；严重或危及生命的出血：颅内出血、大量咯血、消化道出血或腹膜后出血，引起低血压状态或休克或需要输血者；中度出血：介于上述二者之间。

结果
一、溶栓治疗的效果观察：治愈10例，显效9例，有效2例，无效2例，有效率为91.3％。

二、溶栓后出血发生率：轻度出血5例，无中度出血或严重出血发生。

出血发生率21.7％，均为牙龈出血，皮下瘀斑，及注射部位的出血。

讨论
急性肺栓塞的临床谱很广，从无症状或轻微气短到急性右心衰竭所致的心源性休克甚至猝死。

不经治疗的中、高危患者，病死率可达30％，经积极治疗后病死率可可降至8％。

因此对不同的肺栓塞患者应进行快速、准确的危险性分层，并及早、有效的对中高危患者进行溶栓治疗是减少肺栓塞患者病死率的有效方法。

2008欧洲ESC提出的急性肺栓塞的危险分层一直沿用至今，该方法依据是否合并血液动力学障碍将急性肺栓塞患者分为高危、非高危组，高危组定义为：存在血液动力学障碍或伴有低血压状态（收缩压＜90mmHg 或下降40mmHg持续15分钟或需要血管活性药维持）。

非高危组又以是否合并右室功能不全或存在心肌受损证据分为中危组和低危组，中危组定义为：血液动力学稳定但存在右室功能不全，和/或BNP、TNI升高等
证据者。

低危组为不伴有血液动力学障碍，右室负荷过重及心肌损伤表现者。

对急性肺栓塞高危患者，ESC及AHA/ADA均一致推荐溶栓治疗，及早溶栓可显著降低高危患者死亡率。

但对中危患者是否溶栓尚存在争议，可能是由于溶栓所导致的出血风险加大，但已有研究证明中危患者溶栓治疗较单纯抗凝治疗更加有效，且溶栓治疗可显著降低患者远期栓塞性肺动脉高压及右心功能不全的发生率，对患者远期预后改善的效果是显而易见的。

因此指南对于中危患者，全面考虑出血风险后，可以选择溶栓。

目前的溶栓药物已从非选择的第一代溶栓药物过渡到选择性的第二代及第三代溶栓药物。

瑞替普酶系第三代溶栓药，属于纤溶酶原激活剂，具有纤维蛋白选择性，对全身纤溶系统影响小，且瑞替普酶是非糖基化组织性纤溶酶原激活物的变异体，含有铰链区2及组织型纤溶酶原激活物的酶结合点，其生物学特性保留了第二代溶栓药rt-PA的强溶栓作用，同时半衰期较rt-PA明显延长，可以进行静脉推注，给药方便。

由于瑞替普酶上述特点，使其在急性心肌梗死患者的溶栓治疗方面，存在较高的血管再通率及较少的出血发生率，且使用简便易行，因此广泛应用于急性心肌梗死溶栓治疗。

从本文回顾的瑞替普酶在急性肺栓塞的溶栓治疗中可以看到，其治疗有效率达91.3％，出血不良反应发生率21.7％，虽稍高，但均为牙龈出血及皮肤瘀斑等轻度出血，说明瑞替普酶在急性肺栓塞治疗中较高的有效性和安全性。

但本次瑞替普酶治疗急性肺栓塞所采用的药物剂量是借鉴急
性心肌梗死的溶栓方案，关于瑞替普酶在急性肺栓塞治疗中的合适药物剂量尚需在今后的工作及临床试验中进一步探索。