抗VEGF药物治疗新生血管性眼病的现状与展望

抗VEGF药物治疗新生血管性眼病的现状与展望
陈彦霓(综述);陈子林(审校)
【摘要】新生血管性眼病是目前临床关注度最高、研究最活跃的一类眼部疾病，如不及时加以干涉，将会对视力造成严重损害。

传统的治疗手段，如激光、手术等虽能缓解病程的进展，但不可避免地会损害健康组织。

以血管内皮生长因子
（ VEGF）作为靶点，玻璃体腔内注射抗 VEGF药物使新生血管性眼病的治疗进入了新纪元。

目前抗VEGF药物已广泛用于眼科临床研究，并造福了数以万计的患者，但作为一个新药仍需综合评价其临床应用时可能存在的问题。

%One of the focuses in eye disease study is ocular neovascularization,which will lead to severe vision impairment without timely ser and surgery as traditional treatments to the disease can slow down the progression,but damage healthy tissue inevitably at the same time.Aiming at vascular endothelial growth factor( VEGF) ,intravitreal injection of anti-VEGF has ushered the treatment of ocular neovasculariza-tion into a new era.Now theanti-VEGF drug is widely used and benefits many patients,but there are still many questions about its clinical application needing comprehensive evaluation .
【期刊名称】《医学综述》
【年(卷),期】2016(022)008
【总页数】4页(P1550-1553)
【关键词】新生血管性眼病;抗血管内皮生长因子治疗;年龄相关性黄斑变性
【作者】陈彦霓(综述);陈子林(审校)
【作者单位】广东医学院，广东湛江 524000;惠州市中心人民医院眼科中心，广东惠州516001
【正文语种】中文
【中图分类】R77
眼内新生血管的形成是多种眼部疾病的共同病理改变，其对眼部造成的不可逆性损害已成为重要的致盲原因之一，当下仍缺乏针对此类疾病的早期治疗手段。

研究表明[1]，新生血管眼病的发病机制均与血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的过量表达有关。

VEGF广泛分布于人体内，生理情况下分泌的VEGF对维持血管完整性起着重要作用，但是过度表达则会使血管异常增殖。

而组织的慢性缺氧是导致VEGF病理性高表达的核心因素。

在不能完全消除原发病的情况下，基于VEGF独特的病理生理作用，抗VEGF药物应运而生，成为治疗新生血管性眼病的重要新生力量。

从首例抗VEGF药物用于眼科临床至今抗VEGF药物就已经历了数次更新换代，其适应证也越来越广泛。

目前抗VEGF 药物的研发、适应证的探索、临床应用的观察都已成为近年来眼科药物开发、实验研究和学术交流的热点。

现对抗VEGF药物治疗新生血管性眼病的研究进展予以综述。

VEGF是一种同源二聚体糖蛋白，广泛存在于人体内各种器官，在眼部主要分布于视网膜周细胞、血管内皮细胞、色素上皮细胞等。

VEGF有VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E和胎盘生长因子6个等型，当中以VEGF-A活性最强[2]。

研究发现[3]，VEGF的生理功能主要有：①能直接诱导血管内皮细胞进入有丝分
裂阶段，促进新生血管的形成。

②增加血管内皮细胞的通透性，使血浆蛋白、纤维蛋白原等大分子物质溢出血管外，为新生毛细血管网的形成提供丰富的基质；刺激间质细胞转化成成熟的血管基质，从而加速血管生成；改变胞外基质，间接加速血管生成。

③具有保护神经的作用，因其可抑制神经元的凋亡，促进神经元的增速，对视网膜神经有保护的作用。

④抗血栓形成，从而保护血管。

2.1 Bevacizumab(Avastin，贝伐单抗) Bevacizumab由Genentech公司研发，于2004年2月经美国食品药品管理局批准后成为首个上市的抗癌新药和抗血管形成抑制剂之一。

该药物是利用基因工程重组的全长VEGF单克隆抗体，由鼠
源性抗体和人类IgG组成，相对分子质量约为149 000。

Bevacizumab可以拮抗VEGF-A的所有同源异构体，阻止VEGF与内皮细胞表面的VEGF受体结合，从而减轻血管通透性和阻断新生血管的形成。

尽管现在大量眼科临床研究表明，该药用于血管增生性疾病，并取得了很好的疗效，但Bevacizumab自始至终未批准用于眼科临床[4]。

2.2 Pegaptanib(Macugen，哌加他尼钠) Pegaptanib最早获批用于临床，作为一种人工合成的RNA能特异性结合VEGF-165，阻断其生物活性，阻碍其与VEGF受体结合，抑制新生血管的生成和发展。

不影响其他VEGF异构
体活性，理论上Pegaptanib可减少阻断所有VEGF-A异构体，从而对神经保护
有抑制作用。

首次将抗VEGF药物应用于人眼玻璃体腔内注射，治疗湿性年龄相
关性黄斑变性(wet age-related macular,wAMD)能减缓病情进展，提高患者生活质量。

由Eyetech制药公司和辉瑞公司共同开发，2004年12月得到美国食品药
品管理局批准用于眼科临床。

2.3 Ranibizumab(Lucentis，雷珠单抗) 瑞士诺华制药公司的Ranibizumab自研发时就定位为眼科用药，2006年6月获批用于眼科临床。

其作用与Bevacizumab类似，均能与VEGF-A的同源异构体结合。

但是，Bevacizumab
作为全长的重组人源化抗体，相对分子质量为148 000，而Ranibizumab只是截
取了Bevacizumab的Fab片段，并通过基因工程对其中6个氨基酸序列进行了
更改，相对分子质量为 48 000 且对VEGF更具有亲和力[5]。

玻璃体腔内注药能
使药物直接接触视网膜，进而透过视网膜内界膜、视网膜色素上皮质渗透至脉络膜。

理论上认为Bevacizumab因分子量较大，透过视网膜内界膜困难，进而研发出分子质量小的Ranibizumab，但是目前并没有得到实验的证实，且临床上研究表明
两者之间的疗效并无明显不同[6]。

2.4 Ablifercept(Eylea，阿柏西普) 新一代的Ablifercept是一种人类重组融合蛋白，相对分子质量为110 000，能作用于VEGF家族的全体成员和胎盘生长因子。

它与VEGF-A亲和力是Bevacizumab、Ranibizumab的100倍，这使Ablifercept即便在低浓度时也能有效阻断VEGF，且作用时间持久，从而延长注
射间隔，减少注药次数[7]。

Ablifercept在2011年 11月获批用于wAMD，2012年9月被批准用于视网膜静脉阻塞(retinal vein occlusion，RVO)引起的黄斑水肿[8]。

2.5 Conbercept(朗沐) Conbercept是一类获得世界卫生组织国际通用名称的
中国生物制品。

该药一类是基因工程抗体药物，与Ablifercept结构类似，但区别在于Conbercept包含了VEGF受体Ig样区域，这样的结构能提高与VEGF的亲和力，还可阻断VEGF-A所有亚型和胎盘生长因子，提高结合速率，延长药物在
体内的半衰期。

自2013年年底经我国国家食品药品管理总局批准用于治疗wAMD后，Conbercept也被用于糖尿病视网膜病变黄斑水肿(diabetic macular edema,DME)和RVO引起的黄斑水肿等临床试验[8]。

3.1 wAMD wADM的特征是脉络膜新生血管形成。

wAMD发生机制尚不清楚，目前发现wAMD是由于炎症反应促使多种生长因子过度表达，导致脉络膜新生血管的产生，而其中VEGF发挥了主要作用[9]。

抗VEGF药物推出的初衷也是基于此，故其第一适应证是wAMD，并且治疗效果已经得到了广泛认可。

翟怡等[10]
研究表明，Pegaptanib治疗wAMD疗效显著。

但近年临床中有研究发现，Pegaptanib不能稳定患者的视力，只能延缓进展[5]。

多项临床研究证实，Bevacizumab和Ranibizumab治疗wAMD效果显著[11-13]。

而最新的研究则
表明，多靶点的抗VEGF药物比起前3种单靶点抗VEGF药物效果更显著[7]。

Ablifercept和Ranibizumab的VIEW研究指出，前者每月注射2 mg较后者每
个月注射0.5 mg视力提高效果更明显[14]。

另一抗VEGF药物Conbercept也进入Ⅲ期临床试验阶段。

目前，抗VEGF药物现已上升为wAMD的一线选择方案。

3.2 糖尿病性眼病抗VEGF药物因其独特的靶向作用，适应证以外的作用也越
来越得到关注。

在治疗糖尿病性眼病时主要用于玻璃体切除术前注射、单独或与激光联合治疗DME、治疗糖尿病性眼病引起的新生血管性青光眼(neovascular glaucoma，NVG)。

玻切术前注射抗VEGF药物，可使眼底新生血管消退，减少术中出血、器械出入
的次数；使视网膜表面纤维机化易剥离，从而缩短术中时间。

现公认术前注射抗VEGF药物最佳时间为术前3～7 d。

间隔时间过短，抗VEGF药物作用未能得到
充分发挥，而过长则使纤维机化收缩过度致牵拉加重[5]。

抗VEGF 药物治疗DME是糖尿病性眼病治疗的另一个研究热点。

有相关报道[15]，在DME患者中，抗VEGF药物能减少中心视网膜厚度和提升视力。

也有研究报道[16]，抗VEGF药物治疗DME比联合激光更能获得较好的预后视力，但差异无统计学意义。

而最近兴起的黄激光微脉冲黄斑光凝联合抗 VEGF 药物治疗可能是另
一种解决方法，但目前缺少大样本研究结论的支持。

以上研究均提示，不论单独使用还是联合治疗，抗VEGF药物均已成为治疗DME的辅助重要工具。

综上所述，虽然抗VEGF药物在糖尿病性眼病方面虽治标不治本，但这确实是解
决目前燃眉之急的重要手段。

3.3 RVO RVO的危害性仅次于糖尿病性眼病。

以往激光是RVO黄斑水肿公认
唯一的有效疗法。

但自从发现VEGF在该病发展中起重要作用，加之激光疗效离
形态学和功能学治愈的目标遥远，激光逐渐被取代。

Udaondo等[17]对RVO致
黄斑水肿患者注射Pegaptanib治疗，结果表明所有患者视力均提高≥Snellen视
力表中2行，黄斑厚度变薄。

多项研究发现，Bevacizuma、Ranibizumab对RVO黄斑水肿的患者视力均有改善，且无明显不良反应[18-19]。

Holz等[20]将177例患者随机分为Alibercept注射组和空白对照组，结果显示，前者中大部分
人视力平均提高18个字母，而后者中少部分人视力提高3.3个字母，同时Alibercept注射组中央黄斑厚度明显下降。

张菁等[21]对Conbercept联合激光
治疗RVO所致黄斑水肿也有明显疗效。

虽然5种抗VEGF药物均被广泛应用于治疗RVO黄斑水肿，但目前只有Ablifercept获批使用。

3.4 NVG NVG病因复杂，破坏性极强，常继发于多种眼缺血性疾病，发病的
中心环节是VEGF的高表达。

在传统治疗手段中，高眼压、角膜水肿、新生血管
难以消退均是妨碍其取得满意疗效的主要原因。

注射抗VEGF药物能使虹膜新生
血管迅速消退，还可降低部分病例眼压，减轻角膜水肿，为下一步的光凝、玻璃体手术治疗或降眼压手术创造条件。

即便注药后眼压不能下降，但在后续手术时，术中出血和术后瘢痕化的概率也大大降低[22]。

根据当前的研究结果，Olmos和
Lee[23]提出了推荐的NVG治疗模式，说明抗VEGF药物无疑是治疗NVG的一线辅助手段。

3.5 早产儿视网膜病变、息肉样脉络膜血管病变及其他早产儿视网膜病变发病
机制如下：①早产儿眼内相对高氧会致正常视网膜血管提前终止发育；②随着眼球发育，无血管区域的视网膜增多，造成视网膜缺氧，导致新生血管生成。

后期的新生血管收缩牵拉致视网膜脱离[24]。

有研究者认为，不同于传统的激光、冷冻疗法，抗VEGF药物可特异性阻断异常新生血管化，不影响正常视网膜，对视力预后有
帮助。

也有学者认为[25]，抗 VEGF 药物不能抑制纤维化，可能会引起牵拉性视网
膜脱离。

还有报道[26]，早产儿视网膜病变接受Bevacizumab眼内注射后血中可测出 VEGF 水平明显下降，因抗VEGF药物可作用于正常血管或异常新生血管，
所以该类药可能影响早产儿全身发育。

目前对于是否应用抗VEGF治疗该病，仍
存在很大争议。

息肉样脉络膜血管病变是当前抗VEGF药物治疗中的难点。

正在进行的研究有Ablifercept治疗亚太地区PCV和Conbercept治疗中国的息肉样脉络膜血管病
变等[7]。

这些研究将为息肉样脉络膜血管病变治疗这一棘手的疾病提供更丰富的
临床资料，从而摸索出新的治疗方案[27]。

此外，有报道[27]，抗 VEGF 药物治疗视网膜大动脉瘤、脉络膜黑色素瘤、翼状胬肉等疾病效果良好，但因所见报道病例数均较小，其治疗作用和合理用法还待进一步探讨。

虽然抗VEGF药物有广阔的应用前景，但不可避免的也存在着许多不良反应，包
括眼内炎、升高眼压、玻璃体出血、视网膜脱离、白内障、视网膜色素上皮质脱离、对心脏功能潜在影响等。

加之药物费用昂贵且患者需多次重复眼内注射，这也限制了部分患者接受规范化治疗，而不规范的治疗必然带来负面影响。

因此，除外抗VEGF药物适应证探索，根据药物的特性和费用优化治疗方案也是眼科学者在临床合理用药时需要努力的方向。