降血脂药物课件

氯 贝 特(Clofibrate)
CH3 O
O
Cl
H3C
O H3C
CH3
O
HO H3C
O CH3
O 非诺 贝特(Fenofibrate) O
O N H
HO H3C
Cl 苯 扎 贝 特(Bezafibrate)
O CH3
Cl Cl
环 丙 贝 特(Ciprofibrate)
纤维酸衍生物分子作用机制
1996年，Schoonjans 等提出纤维酸衍生物是核转录因子 过氧化物酶体增殖活化受体(PPARα)的激动剂
构效关系
O H3C OH O
CoA
S
OH
HMG CoA
母环 碳链 侧链
OH OH 母环
碳链
statins
O OM
侧链的结构改造
母环
碳链
OH OH
COOM 54 321
OH
母环
碳链
OO
3,5-二羟基戊酸或其内酯基是药效团，手性碳原子绝对构型需与洛 伐他汀的构型一致，手性碳原子立体构型 (3R,5S)和(3R,5R)
胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂
CETP的功能是将胆固醇酯从HDL转移到VLDL和LDL， 并将VLDL所含的TG反向转移到HDL 抑制CETP可增加HDL 可单独治疗或与他汀类药物联合治疗
Torcetrapib(CP-529414) 处于Ⅲ期临床 阿托伐他汀/Torcetrapib的复方制剂处于Ⅲ期临床研究
普 伐他 汀
1987年 , 第 一 个上 市 药 物
(pravastatin sodium)
剂 量 :20-80mg
自 营 诺 卡菌 (Nocardia autotrophica)培 养 液 剂 量 :20-40mg
H3C
辛 伐 他 汀(simvastatin)
药 效 比洛伐他汀增 强 一 倍
剂 量 :20-80mg
2001年 8月 ， 被 撤 销
HO
O
R
2+
O Ca
OH
R
N
CH3
CH3 O
N H
2
阿 伐他 汀 (atorvastatin calcium)
剂 量 :10-80mg
HO
R
O 2+ Ca
O
OH
S
F
CH3
N
N
CH3
H3C O
S
N O
CH3
2
瑞舒 伐 他汀
(rosuvastatin calcium)
剂 量 :10-80mg
(pravastatin sodium)
剂 量 :20-80mg
自 营 诺 卡菌 (Nocardia autotrophica)培 养 液 剂 量 :20-40mg
H3C
辛 伐 他 汀(simvastatin)
药 效 比洛伐他汀增 强 一 倍
剂 量 :20-80mg
HO
O
R
+
O Na
HO
O 2+ Ca
合成方法
O
N O
F
F
+
-78oC
LDA 柱 层析
Br
N
F
O
（3R， 4S）
Pd(OAc)2,HClO4 苯醌
O
ห้องสมุดไป่ตู้OH
OH
F
N O
N
CBS BH3
F
O
Pd / C , H2
F
OH
N
F
O
O F
O F O F
复方制剂
复方
适应症
上市
阿托伐他汀钙/磺酸氨氯地平
(Atorvastatin calcium /Amlodipine besylate)
第四节 其它降血脂药物
乙酰胆固醇乙酰转移酶（ACAT）抑制剂 微粒体甘油三酯转移蛋白（MTP）抑制剂 多烯脂肪酸类 胆固醇吸收抑制剂：依替米贝(Ezetimibe) 胆酸螯合剂：考来烯胺(Cholestyramine) 烟酸(Nicotinic Acid) 胆固醇酯转移蛋白（CETP）抑制剂
胆酸螯合剂
HO
O
R
2+
O Ca
OH
R
N
CH3
CH3 O
N H
2
阿 伐他 汀 (atorvastatin calcium)
剂 量 :10-80mg
HO
R
O 2+ Ca
O
OH
S
F
CH3
N
N
CH3
H3C O
S
N O
CH3
2
瑞舒 伐 他汀
(rosuvastatin calcium)
剂 量 :10-80mg
HO R
S
O
HO
O
R
+
O Na
HO
O 2+ Ca
O
OH
OH
S
F
F
F
CH3 N
CH3
N
CH3
CH3 O
N
H
2
氟伐他 汀 (fluvastatin sodium) 剂 量 :20-80mg
西 立 伐 他 汀 钠(Cerivastatin sodium) 剂 量 :0.2-0.8mg
与 吉 非贝齐 合用 发 生 横纹 肌 溶 解 症
2+
Ca O
OH
F
N
2
匹 伐他 汀 (pitavastatin calcium)
剂 量 :1-2mg
作用机制
O H3C OH O
CoA
S
OH
HMG CoA
OH OH O
母环
碳链
OM
HMG CoA 还原酶抑制剂
酶的竞争性抑制剂
抑制了内源性胆固醇的合成
刺激LDL受体将血液中的LDL转运到肝脏中，降低血清LDL含 量
1994年胶囊上市，2001年缓释片剂上市
适应症:饮食调节无效的原发性高胆固醇血 症,作为饮食 和运动的辅助疗法
第三节 纤维酸衍生物
肯定：降低LDL，可减少发生冠心病的危险，但TG 也是冠心病的独立危险因子 TG升高，冠心病临床事件及其死亡率显著增加 强调有冠心病危险的病人需检查脂蛋白谱和甘油三酯 丰富的脂蛋白(TRL)残粒
OH
3
4
N1
F
O2
立 体构 型 不是 必 需 的
R R=F, OMe
氮 杂 环丁酮 是 必 需 基团
代谢
F
O
F
N
OH
HO2C
O
O
HO
OH
HO
活性 代谢 物
肠道吸收，1-2h达血药浓度，半衰期为22h，80-90％通过
葡糖苷酸化作用形成活性代谢物
通过肝肠循环反复被运回肠道，延长了在肠内的停留时间
被葡糖苷酸化后，95％以上活性代谢物存在于肠腔或小肠壁， 血液中含量较少
氟伐他汀为反式异构体，(3R,5S)型有药理活性，(3S,5R)无药理 活性
开环形式的活性比内酯好
药物发现及临床药物
HO
H3C
O O H
CH3
O O
CH3
H3C
1976年 美 伐 他 汀(mevastatin)
青 霉菌 (Penicillium citricum)培 养 液 抑 制 HMG CoA 还 原 酶 降 低 狗 和 猕 猴 的 血 浆 胆固 醇 水 平
F
Ⅰ 相 和Ⅱ 相 代 谢 形 成 许 多 极 性 化 合 物
HO HO
O OH 与 葡 糖苷 酸 结 合 活 性 代 谢 物
MeO
2O 1N
F 阻止 其 它位点的 代谢
43 OH
HO
依 替米贝
HO
抑 制 肠 吸 收 胆 固 醇 是 Sch48461的 33倍
O N
Sch53695
依替米贝构效关系
胆固醇吸收抑制剂：依替米贝(Ezetimibe)
F
O
F
N
OH HO
2002年 底 上市 ，10mg 片 剂
适应症：治疗高胆固醇血症 可单独治疗或与他汀药物联合治疗 不通过CYP 450系统进行代谢，严重不良事件发生率与安慰剂相近
依替米贝的发现
MeO
O N
代谢
MeO
O N
MeO
Sch48461
HO2C
H3C
O O
CH3
HO
O
+
Na
O
OH
F
CH3 F N
CH3
HO
O
O OH
N
CH3
CH3 O
N H
HO
O
O F
OH
F
CH3
N
N
CH3
H3C O
S
N O
CH3
HO
O
O OH
N
氟伐他汀钠
F
N
H3C
CH3
-
+
COO Na
OH OH
第一个全合成的HMG CoA还原酶抑制剂
消旋体cis上市, 3R,5S有药理活性,3S,5R无药理活性
烟酸(Nicotinic Acid)
属于B族维生素 小剂量可升高HDL，并降低TG，但对LDL没有影响 大剂量(2-3 g/d)对所有的脂质和脂蛋白都有作用 是最有效的升高HDL药物，已被建议作为治疗高胆固醇血症的一线 药物 评价：
副反应多，耐受性不好，患者难以忍受 烟酸一般不单独使用，而是与其它药物如他汀类药物合用，烟酸和洛伐他 汀的复方制剂（Nicostatin）已被FDA批准上市
降血脂药物(Antihyperlipidemic Agents)
第一节 前言 第二节 HMG CoA还原酶抑制剂 第三节 纤维酸衍生物 第四节 其它降血脂药物
高血脂症
指血液中胆固醇或甘油三酯增加，或脂蛋白增加 高血脂症的分类
高胆固醇血症 HMG CoA(羟甲基戊二酰辅酶A)还原酶抑制 剂类药物 高甘油三酯血症 纤维酸衍生物类药物 混合型高血脂症
O
OH
OH
S
F
F
F
CH3 N
CH3
N
CH3
CH3 O
N
H
2
氟伐他 汀 (fluvastatin sodium) 剂 量 :20-80mg
西 立 伐 他 汀 钠(Cerivastatin sodium) 剂 量 :0.2-0.8mg
与 吉 非贝齐 合用 发 生 横纹 肌 溶 解 症
2001年 8月 ， 被 撤 销
是阴离子碱性交换树脂 临床药物：考来烯胺、考来替泊 等 适应症：高胆固醇血症
对高甘油三酯血症无效
作用机制：
吸附肠内胆酸，阻断胆酸的肝肠循环 胆固醇7α-羟化酶上调，增加胆固醇转化为胆酸。使肝细胞中胆固醇需 求增加，增加LDL受体表达，这些补偿性作用可增加血中LDL的消除率， 降低LDL
评价：
TC作用是公认的，但剂量大(3~30 g /d) 副作用大，患者不易耐受
Ⅲ期临床
胆固醇和甘油三酯代谢途径
胆汁酸结合树脂
药物：考来烯胺（Colestyramine，消胆胺） 考来替泊（Colostipol，降胆宁）
药理作用： 1．血浆TC、LDL-C 2．↑血浆HDL
这类药物降TC作用是 公认的，但剂量大 (3~30 g/d)，易发生便 秘等胃肠道反应，并 影响脂溶性维生素的 吸收，患者不易耐受。
O
设 计 目 的 ： 乙 酰 辅 酶 A 胆 固 醇 乙 酰 转移 酶 （ACAT， 小肠 吸 收 胆 固 醇 重 要 的 酶） 抑制 剂
构 效 关 系 研 究 ：体 外 对 ACAT作 用 较 弱 但 体 内 可 有 效 的 抑 制 胆固 醇 的 吸 收
Sch48461在 小肠 壁 起 作 用 ，
2-氮杂环丁酮环是保持活性的 必需基团
4位碳上单取代活性优于双取代 4位和3位碳原子的构型为
(3R,4S)或(3S,4S)都有活性 N-芳香基团是必需的，但苯基
上的取代基对活性影响不大
烃基的链长缩短或延长活性都 下降，苯基被烷烃基取代活性 也下降
碳 链是 必需的
必 需 的 立 体构 型
OH
纤维酸衍生物
又叫苯氧乙酸类或贝特类 显著的降低TG和升高HDL 降低TG达20~50%，升高HDL达10~35%，并可增 强LDL对氧化的抵抗力 被建议用作治疗高甘油三酯血症的一线药物。
临床药物：
H3C HO
O
CH3
CH3 O
O
H3C
O H3C
O CH3
Cl
吉 非贝齐 (Gemfibrozil) CH3
狗 试 验 中 引 起 肠 形 态 学 ,停 止 临 床
HO O
O H
CH3
O
R
O
R
CH3
H3C
HO
O O H
CH3
O
R
+
Na
O
OH
R
CH3
HO R
O
H3C H3C
O CH3 H
O O
R
CH3
H3C HO
洛 伐 他 汀 (lovastatin)
1989年 ,
土曲 霉菌 (Aspergillus terreus)培 养 液
药物发现及临床药物
HO
H3C
O O H
CH3
O O
CH3
H3C
1976年 美 伐 他 汀(mevastatin)
青 霉菌 (Penicillium citricum)培 养 液 抑 制 HMG CoA 还 原 酶 降 低 狗 和 猕 猴 的 血 浆 胆固 醇 水 平
狗 试 验 中 引 起 肠 形 态 学 ,停 止 临 床
高血压、心绞痛、 血脂异常
2004年1月美国
洛伐他汀/烟酸(Lovastatin/Niacin) 降低LDL和TG水平，升高HDL水 平
辛伐他汀/依替米贝 (Simvastatin/Ezetimibe)
高胆固醇血症
阿托伐他汀钙/torcetrapib
高胆固醇血症
2002年1月
2004年 墨西哥、德国
HO R
S
O
2+
Ca O
OH
F
N
2
匹 伐他 汀 (pitavastatin calcium)
剂 量 :1-2mg
连接链的结构改造
OH OH
HO
O
母环 碳链
COOM
O O
H3C
O H
CH3
CH3
必须两个碳连接 增加或减少活性下降
Mevastatin
CH2CH2, CH=CH, 有活性 C≡C或OCH2没有活性 CH=CH，trans-活性优于cis-活性
HO O
O H
CH3
O
R
O
R
CH3
H3C
HO
O O H
CH3
O
R
+
Na
O
OH
R
CH3
HO R
O
H3C H3C
O CH3 H
O O
R
CH3
H3C HO
洛 伐 他 汀 (lovastatin)
1989年 ,
土曲 霉菌 (Aspergillus terreus)培 养 液
普 伐他 汀
1987年 , 第 一 个上 市 药 物
结论：碳链可以是CH2CH2, CH=CH
母环结构改造
六氢萘环不是必需基团
对氟苯基和异丙基或环丙基等 基团有利于亲合力
肝脏 选择性地抑制肝脏HMG CoA还原酶，减少副作用
药物脂溶性越好，越能通过被 动扩散透过肝细胞膜，使药物 有选择性地聚集在肝脏
OH OH
母环 碳链
COOM
HO
H3C
O O H
CH3