[药学]中枢神经系统药物药理

•不良反应: 眩晕,恶心,大量引起呼吸抑制,血压上升;有时引起焦虑
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镇痛药的比较
名称 受体类型 激动剂类型 镇痛特点 维持时间
吗啡 μ 哌替啶 μ 芬太尼 μ 喷他佐新 κσ 二氢埃托啡 μκδ 烯丙吗啡 μκδ
完全 完全 完全 部分 完全 部分
强 吗啡的1/10 吗啡的80倍 吗啡的1/3 吗啡的1.2万倍
（1）促进胃酸分泌，诱发或加重溃疡。
（2）利尿作用。①通过增加心输出量和 直接扩张肾血管，而使肾血流量增加， ②直接抑制肾小管的重吸收。
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[临床应用]
1. 中枢性呼吸抑制（严重传染病、镇静催 眠药过量引起的）：用较大剂量。
2.偏头痛：合用麦角胺。
[不良反应]
口服1 g以上可见中枢兴奋，激动、不安、 失眠、心悸、呼吸加快；长期饮用含咖啡因的 饮料，可产生习惯性甚至依赖性 。
作用于中枢神经系统的药物药理
重点掌握： 镇痛药—吗啡 中枢兴奋药—咖啡因 解热镇痛抗炎药—乙酰水杨酸
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第十六章 镇痛药
疼痛
疼痛是一种复杂的主观感觉，是机体受到伤害后发 出的一种保护反应，常伴有不愉快的情绪反应。
疼痛分类(痛觉冲动发生部位): 躯体痛:身体表面和深层组织--锐痛、钝痛 内脏痛 神经痛
镇痛药激动阿片受体,激活脑内“抗痛系统”,阻断痛觉传导,产 生中枢性镇痛作用
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脑啡肽
1974年从哺乳动物脑内发现了二个脑啡肽（Enkephalins）， 均为五肽 亮氨酸脑啡肽（L-enkephalin） 甲硫氨酸脑啡肽（M-enkephalin）
在脑内分布与阿片受体分布相似 与阿片受体结合后产生Morphine样作用 甲硫氨酸脑啡肽体内含量高，其活性为亮氨酸脑啡肽的5倍 随后又在垂体中分离出-内啡肽（ -endorphin,31肽）和
α-内啡肽（ α- endorphin ，16肽）
已发现与Morphine作用相似的肽类20多种
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临床应用
1 镇痛① 急性锐痛② 心梗引起的心绞痛 ③ 内脏绞痛＋解痉药
2 心源性哮喘 心源性哮喘 左心衰急性肺水肿,呼吸困难.需 强心、利尿、扩血管等综合治疗 除用强心苷,氨茶碱外,用吗啡
3 止泻
中枢抑制，便意迟钝 ② 胆道平滑肌痉挛 胆绞痛 ③ 输尿管平滑肌收缩 肾绞痛 ④ 膀胱括约肌张力 尿潴留 ⑤ 支气管平滑肌收缩，诱发哮喘
3 心血管作用： 血管扩张，血压下降
4.其他:免疫抑制
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吗啡的镇痛作用机制：
药物与不同 脑区的阿 片 受体结合， 形成 突触 前抑制 ,阻断痛 觉传导。
咖啡因中枢兴奋作用较强，主要用作中枢兴奋药， 茶碱则松弛平滑肌作用较强，主要用作平喘药。
可可碱作用较弱，无临床应用价值。
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作用机制
抑制磷酸二酯酶（PDE） 的活性，减少cAMP的分 解 , 使心肌、平滑肌细胞 内cAMP浓度升高而发挥 作用。
加强大脑皮层的兴奋过程。
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[药理作用]
1. 对CNS的兴奋作用：一杯咖啡或茶里含 有大约100-150mg 咖啡因。 （1）小剂量：兴奋大脑皮层，振奋精神； （2）大剂量：兴奋呼吸中枢，使呼吸加 深加快。
3.局麻药和抗抑郁药
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镇痛药分类
阿片生物碱类镇痛药（受体激动药、受体部分 激动药等）
其它镇痛药
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阿片类镇痛药
作用于中枢神经系统的镇痛药
阿片生物碱（吗啡、可待因） 人工合成镇痛药（度冷丁）
特点:镇静时,意识清醒,其他感觉不受影响；镇痛作用大， 反复应用易于成瘾。
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与局麻药、全麻药的区别
作用 意识 其他感觉及运动 局麻药 局部 清楚 减弱 全麻药 吸收 丧失 丧失 镇痛药 吸收 清楚 不影响
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阿片受体激动药
来源及构效关系： 阿片类生物碱:
是罂粟科植物罂粟未成熟蒴果浆汁的干燥
按化学结构分为物：，含有吗啡，可待因等20余种生物碱。
菲类：吗啡，可待因－镇痛作用 异喹啉类：罂粟碱－平滑肌松弛作用 人工合成: 哌替啶(morphine)
咖啡因（caffeine) 茶碱(theophylline) 可可碱（theobromine)
Theobroma cocoa
W. JIN
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甲基黄嘌呤类
黄嘌呤
咖啡因;1,3,7-三甲基黄嘌呤
茶碱；1,3-二甲基黄嘌呤
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可可碱；3,7--二甲基-黄嘌呤 43
咖啡因又称咖啡碱，是咖啡、茶叶和可可三大饮料 中的一种主要生物碱。此外，还含有茶碱、可可碱， 化学结构都属于黄嘌呤类，药理作用相似。
不引起便秘 ②对胆道平滑肌的作用弱于吗啡， ③对正常的支气管平滑肌治疗量时无影响 ④对妊娠末期的子宫正常的节律收缩无影响
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临床应用：
1 镇痛:可代替吗啡，用于各种剧痛，如对创伤、手术
后疼痛、内脏绞痛、晚期癌症痛等
2.心源性哮喘和肺水肿:可用来代替吗啡。 3.麻醉前给药人工冬眠:和氯丙嗪、异丙嗪使用组
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第二节 兴奋延髓呼吸中枢的药物
尼可刹米（可拉明）
[作用特点] 1、兴奋延脑呼吸中枢，使呼吸加深加快。
N，N-二乙基烟酰胺
原因:(1)直接兴奋呼吸中枢;(2)间接作用—通过刺激 颈动脉体化学感受器反射性地兴奋呼吸中枢;(3)提高呼 吸中枢对CO2的敏感性。
2、用于中枢性呼吸衰竭，但对呼吸肌麻痹所引 起的呼吸 抑制无效。
Morphine是、、三种受 体亚型的激动剂
作用强度 >>
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•体内抗痛系统：脑啡肽神经元,脑啡肽,阿片受体组成.
•阿片受体在脑内分布广泛： 脊髓胶质区,丘脑内侧,脑室,导水管周围灰质：疼刺激传入,疼 整合和感受 边缘系统和蓝斑核： 情绪和精神活动有关 中脑盖前核： 与缩瞳有关 延脑孤束核： 镇咳,呼吸抑制,中枢交感张力降低 脑干极后区：孤束核,迷走神经背核;与胃肠活动有关
H
HO
H
O
H
H OH
M ophine
( 吗啡 ）
N H
HO
H
P e nta zo c ine （喷他佐辛）
H
N
N
N
OO
P e thid ine （哌替啶）
N O
OO
F e nta nyl （芬太尼）
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M ethadone
（美沙酮）
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阿片碱与阿片受体作用图象
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吗啡体内过程：
1 口服易吸收，肝脏灭活,生物利用度降低 2 30％与血浆蛋白结合，少量进入中枢 3 部分在肝脏与葡萄糖醛酸结合失效 部分形成吗啡－6－单葡萄糖醛酸甙活性加强，
4－5hr 2－ 4hr 0.5－1hr 2－4hr （镇痛新） 2hr
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阿片受体的拮抗剂
纳洛酮
作用特点：1 结构与吗啡相似
2 与阿片受体的亲和力比吗啡和脑啡肽强，无内在活性 3 小剂量可翻转阿片类的作用，成瘾者出现戒断症状 4 应用：阿片类急性中毒、抗休克
N OH
HO
O
O
17-烯丙基-4,5a-环氧基-3,14-二羟基吗啡喃-6-酮
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2. 对心血管作用：对血压影响不大。原因是： （1）兴奋心脏，使心力↑，心输出量↑ ； （2）直接扩张冠状A和肾A血管，但对脑血管有 收缩作用。
3．平滑肌 有较弱的松弛胆道和支气管平 滑肌作用。咖啡因的化构与腺苷类似，可 竞争性拮抗腺苷受体和抑制PDE，使cAMP 增加。
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4. 其他:
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第十七章 中枢兴奋药
1. 定义：能提高CNS机能活动的一类药。
2. 分类：按作用部位分
（1）主要兴奋大脑皮层的药，如咖啡因； （2）主要兴奋延脑呼吸中枢的药，如尼可刹米、 山梗菜碱等； （3）主要兴奋脊髓的药，如士的宁(马钱子碱 );
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第一节 主要兴奋大脑皮质的药物
甲基黄嘌呤类
禁忌证 •禁用于哺乳期妇女止痛,禁用支气管哮喘,肺心病, 颅外伤等。
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可待因 (甲基吗啡)
1 可待因在阿片中含量为5％，在体内脱甲基后转 变为吗啡
2 镇痛，脱甲基后转变为吗啡，但镇痛作用比吗 啡弱(1/10~1/12),比解热镇痛药强
3 镇咳作用比吗啡弱(1/4).
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第二节 人工合成的镇痛药
T1/2延长 4 代谢产物从肾脏和乳汁排出并透过胎盘
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药理作用
中 枢 作 用
镇痛、镇静、欣快 抑制呼吸 其他: 缩瞳、 镇咳、呕吐等
平滑肌兴奋
心血管系统 其他
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药理作用：
镇痛不影响意识和其它感觉，有明显的欣快感
1 中枢作用： ① 镇痛，镇静 ② 抑制呼吸
慢性钝痛间断性锐痛
机制：降低呼吸中枢对血液中的CO2张力的敏感性 抑制脑桥呼吸中枢
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不良反应
1.头晕,恶心,呕吐,便秘,胆绞痛,呼吸抑制
2. 耐受性,成瘾.一旦停药,有戒断症状.如兴奋,失 眠,震颤,流泪,流涕,腹泻,虚脱 •戒断症状与蓝斑核NA能神经元活动增强有关 •可乐定 抑制蓝斑核放电,缓解吗啡戒断症状
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3.急性中毒 •昏迷,缩瞳,呼吸抑制,休克.纳洛酮对呼吸抑制有 显效
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吗啡结构:
1、A、B、C环构成基本骨架（含 有四个双键的氢化菲核）； 2、-N-甲基哌啶环与环B稠合； 3、氧桥连接环A和环C； 4、环A上的酚羟基和环C 上的醇 羟基被不同基团取代后，取代后 分子具有不同的药理作用； 5、环A上的酚羟基被甲氧基取代， 成为可待因；叔胺氮上的甲基被 烯丙基取代成为吗啡的拮抗药-纳 络酮
一千～一万倍，人体为 200倍 用于大动物得捕捉
对阿片受体有高亲和力
N
3
HO
14
O H
CH3 7 C CH2CH2CH3 6 OH
OCH3
h
16
Morphine类似物的结构特征
+N H
O O
平坦的芳环 碱性中心 有哌啶或类似于哌啶的
空间结构 烃基突出于平面的前方。
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镇痛药的构象
N
17-甲基-3-羟基-4，5a-环氧-7,8二脱氢吗啡喃-6a-醇
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11
h
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吗啡衍生物
可待因(甲基吗啡)
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吗啡衍生物
海洛因（二乙酰吗啡）
N
H3CCOO
O
COOCH3
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14
吗啡衍生物
纳洛酮
N OH
HO
O
O
17-烯丙基-4,5a-环氧基-3,14二羟基吗啡喃-6-酮
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吗啡衍生物
埃托啡 动物中镇痛效力为吗啡的
哌替啶 （度冷丁、杜冷丁）
1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯
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药理作用：
1中枢作用 ① 镇痛，镇静， 镇痛效力低于吗啡，镇痛的同时产生 欣快 ② 抑制呼吸，作用强度与吗啡相似 ③ 其它中枢作用：A 轻度抑制咳嗽中枢 B 兴奋CTZ C 增强前庭器官的敏感性
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2 心血管系统：体位性低血压 3 平滑肌作用： ①兴奋胃肠道平滑肌作用弱于吗啡，作用时间短，
吗啡是阿片生物碱类镇痛药的代表.
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第一节 吗啡（morphine）
历史：吗啡来源于罂粟。几千年前，在古希腊、埃 及、罗马的史书就有罂粟特征和使用的记载。1803 年德国药剂师从阿片中分离出了吗啡。近百年前， 人们就已知道吗啡能够显著缓解重度疼痛，因此人 们将吗啡称为“上帝自备之药”。时至今日，它仍被 用作为强效镇痛的标准对照药。吗啡在阿片生物碱 中含量最高，约为10％，为阿片镇痛的主要成分。
③ 镇咳： 抑制咳嗽中枢，作用于延脑的孤束核的阿片受体 ④ 其它中枢作用：
缩瞳：作用于中脑前盖核的阿片R，兴奋动眼神经缩 瞳核，进而兴奋延脑的CTZ，引起恶心呕吐促进垂体后
叶释放抗利尿激素
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2 平滑肌作用：
① 兴奋胃肠道平滑肌，作用强持久， 便秘 胃窦部及十二指肠的平滑肌张力，胃排空时间 肠平滑肌张力推进性蠕动回盲部肛门括约肌张力 消化液的分泌抑制，食物消化延迟
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躯体疼痛的分类
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缓解疼痛药物分类(用途):
1.镇痛药:
作用于CNS,选择性抑制或消除痛觉.减轻由疼痛引起的紧张、焦虑 等情绪,不影响意识. 镇痛作用强大,反复用易成瘾.
代表药：吗啡
2.解热镇痛抗炎药:
抑制体内前列腺素的生物合成 ，镇痛作用较弱，同时兼有解热、抗 炎作用。用于各种钝痛,无成瘾性。
成冬眠合剂，发挥镇静、镇痛、麻醉作用
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不良反应
1 耐受性及成瘾性比吗啡弱 2 剂量过大引起惊厥等中枢兴奋症状，中毒 时纳洛酮不能对抗惊厥作用，需合用巴比妥 类药h36喷他佐辛(部分受体激动剂）
1. 合成镇痛药，主要激动κ,σ受体;又可拮抗μ受体 2. 具有镇痛作用,呼吸抑制作用;兴奋胆道括约肌的作用较弱 3. 大剂量可以加快心率，升高血压 4. 成瘾性小
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二甲弗林（回苏灵）
直接兴奋呼吸中枢，作用比尼可刹米强100倍， 适用于各种原因引起的中枢性呼吸抑制。剂量过 大可引起肌肉震颤和惊厥。安全范围窄。
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山梗菜碱（洛贝林）
1. 作用快，弱而短暂。 2. 对呼吸中枢无直接兴奋作用，而是通过刺激颈动脉
体化学感受器而反射性地兴奋延脑呼吸中枢。