RevMan软件入门——临床医生通向Meta分析的桥梁道

1 Review Manager RevMan ——临床医生通向Meta分析的桥梁Review Manager RevMan ——a Bridge leading the Clinicians to Meta Analysis iseeyou 1989年蒂姆成功开发出世界上第一个Web服务器和第一台Web 客户机并将他的发明命名为World wide web由此引发了一场新的信息革命和经济革命1972年Archie Cochrane首次提出循证医学的思想并将系统评价的方法应用于产科领域从而开创了一场翻天覆地的医学革命。

Meta分析正是循证医学合理配置资源和提高资源有限使用效率最有效的工具1。

1 Meta分析简介Meta分析的前身源于Fisher1920年“合并P值”的思想1955年由Beecher首次提出初步的概念1976年心理学家Glass进一步按照其思想发展为“合并统计量”称之为Meta分析2。

1979年英国临床流行病学家Archie Cochrane提出系统评价systematic reviewSR的概念并发表了激素治疗早产孕妇降低新生儿死亡率随机对照试验的系统评价对循证医学的发展起了举足轻重的作用。

Meta分析国内翻译为“荟萃分析”定义是“The statistical analysis of large collection of analysis results from individual studies for the purpose of integrating the findings.”亦即“对具备特定条件的、同课题的诸多研究结果进行综合的一类统计方法。

”34 Meta 从字源来说据考证有“ Meta logic a b ranch of analytic philosophy that deals with the critical examination of the basic concepts of logic”“ Meta mathematicsthe philosophy of mathematics especiallythe logical syntax of mathematics.”其中最简洁并且一语中的的是“ Meta science:a theory or science of sciencea theory concerned with the investigation analysis or description of theory itself.”意为一种科学中的科学或理论一种对原理本身进行调查、分析和描述的原理。

Meta分析有广义和狭义两种概念前者指的是一个科学的临床研究活动指全面收集所有相关研究并逐个进行严格评价和分析再用定量合成的方法对资料进行统计学处理得出综合结论的整个过程后者仅仅是一种单纯的定量合成的统计学方法。

目前国内外文献中以广义的概念应用更为普遍系统评价常和Meta 分析交叉使用当系统评价采用了定量合成的方法对资料进行统计学处理时即称为Meta-分
2 析。

因此系统评价可以采用Meta-分析quantitative systematic review 定量系统评价也可以不采用Meta-分析non-quantitative systematic review定性系统评价5。

参照Cochrane 协作网系统评价工作手册Cochrane Reviewers’ Handbook免费下载网址/cochrane/hbook.htm制定的统一标准Meta 分析的基本步
骤如下1明确简洁地提出需要解决的问题。

2制定检索策略全面广泛地收集随机对照试验。

3确定纳入和排除标准剔除不符合要求的文献。

4资料选择和提取。

5各试验的质量评估和特征描述。

6统计学处理。

a异质性检验齐性检验。

b统计合并效应量加权合并计算效应尺度及95的置信区间并进行统计推断。

c图示单个试验的结果和合并后的结果。

d敏感性分析。

e通过“失安全数”的计算或采用“倒漏斗图”了解潜在的发表偏倚。

7结果解释、作出结论及评价。

8维护和更新资料。

临床医生只需要知道Meta分析的基本思想具体的统计学方法让统计学家研究让统计学软件帮我们完成。

Review ManagerRevMan是Cochrane协作网提供给评价者准备和维护更新Cochrane系统评价而设计的软件也可以说是专门为临床医生度身订做用于完成Meta分析的软件它不仅可以协助我们完成Meta分析的计算过程还可以帮助我们了解Meta分析的架构并学习系统评价的分析方法最后把完成的系统评价制作成易于通过电子转换的文件以标准统一的格式发送到Cochrane系统评价资料库The Cochrane Database of Systematic ReviewsCDSR便于电子出版和日后更新6。

充分利用
RevMan软件对初次从事系统评价的人员获得方法学上的指导有很大的裨益。

系统评价有多种类型如病因研究、诊断性试验的评价、预后及流行病学研究等。

Cochrane 系统评价目前主要限于随机对照试验。

非随机对照试验的系统评价方法学还处于不太完善的阶段需要进行更多的相关研究7。

诊断试验的Meta分析方法与一般的随机对照试验Meta分析不同需要同时考虑敏感性与特异性采用综合接受者工作特征summary receiver operating characteristic curveSROC的分析但RevMan4.2未提供8。

本文涉及的 3 例子是随机对照试验的Meta分析最主要的焦点将是应用Review manager进行统计学处理这一部分。

2 Review manager 4.2入门RevMan软件是国际Cochrane协作网制作和保存Cochrane系统评价的一个程序。

由北欧Cochrane中心制作和更新。

协作网的系统评价人员均使用RevMan软件制作系统评价。

该软件的主要特点是可以制作和保存Cochrane系统评价的计划书和全文可对录入的数据进行Meta分析并以森林图forest plot的分析结果以图表形式展示可对Cochrane系统评价进行更新可以根据读者的反馈意见不断修改和完善9。

Cochrane协作网目前主要提供4.1和4.2两大版本的下载后者兼容性更好及更正了前者的一些小错误2003年3月21日后推出。

在首次进入Review manager后程序会提示可以通过帮助菜单熟悉其操作也提供了PDF和Word格式长达99页的使用指南RevMan User Guide但是帮助菜单和使用指南仅仅是对所有功能的汇总罗列很多其实是我们临床医生根本无需了解的不少读者都对一些软件的“翻译帮助写法”深恶痛绝读完后仍抓不住重点不知从何下手。

本文主要根据读者最关心的“如何在最短的时间内掌握Meta分析的基本原理理清思路得出结果”而编写的尽量做到“图文并茂”。

读完本文之后相信对Review manager更好的应用一定会有所帮助。

本文的读者对象是临床医生尽量避免使用艰涩的专业统计学术语和基本原理。

2002年笔者为了了解关于中晚期非小细胞肺癌支气管动脉灌注化疗方面的进展在导师的指导下作Meta分析10曾为如何应用Review manager 4.1而心焦后来经过一番研究之后觉得RevMan不仅仅只是一个优秀的统计学软件其后还和很多对此感兴趣的同道讨论过这个软件请教中山大学统计学教研室的一些老师得益非浅。

非常渴望在这里和大家一起分享其中的一些体会让咱们立刻就揭开它的面纱吧。

2.1 下载使用之前首要任务是下载软件Cochrane协作网提供了免费的软件下载。

目前可供下载的链接有两个
○1/cochrane/download.htmREVM 由于Cochrane协作网在2003年10月23日改新版后出现的错误建议暂时不用详见篇末的“注释” 。

○2http://www.cochrane.de/original/cochrane/download.htmREVM 储存在旧网页上目前暂时可用。

点击链接后就可以见到如图1所示的界面点击右方蓝色的revman42.exe 开始下载也可以用网络快车或网络蚂蚁等软件下载记住选择好保存路径。

4 图1 Download RevMan4.2 for Windows 2.2 安装双击下载文件revman42开始安装图2连续点击6次“Next”完成安装图3。

图2 图3 2.3 首次运行Review Manager 4.2 安装成功后首次进入Review Manager 4.2可以直接双击桌面上的图标也可以通过开始——程序——Review Manager——Review Manager 4.2进入图4。

图4 接着呈现的是欢迎的界面在这里您需要填入4位数的Contact ID供您所在的系统回顾协作组Collaborative Review Group CRG 确认身份、First name名及Last name姓点击“OK”完成图5。

Contact ID是您所在CRG的惟一标识。

5 图5 紧跟着出现的对话框提示“a good way to became familiar with RevMan is to go through the RevMan exercise
available from the help menu.”点击“确定”进入主操作界面。

2.4 创建一个新的系统评价让我们用一个计数资料的例子来解释原文见《循证医学》杂志2002年第2卷第3期“纵隔淋巴结切除方式对非小细胞肺癌患者术后生存的影响——4个相关研究的Meta分析”作者杨浩贤、吴一龙、凌莉、韩璐11。

计量资料的应用方法也会在相应的位置加以说明。

其实我们要做的只是整理好收集的数据点击一些选项输入数据其余的就交给RevMan帮我们完成。

在主操作界面右键单击标题“Reviews”从菜单或工具栏中选择“Add”。

在出现的对话框中分别输入Title: 纵隔淋巴结切除方式对非小细胞肺癌患者术后生存的影响Review no: 001Status: Title onlyDate next stage expected: 29/01/2004您计划初步完成该系统评价的时间图6。

点击“Save”保存。

在随之弹出的对话框中选中“Don’t ask me again in this RevMan session” 然后点击“OK”。

最后点击“Close”关闭对话框。

6 图6 这样就创建好了我们要进行的系统评价单击Reviews下方、题目蓝色大写“T”左侧的“”使之变成“”展开新创建系统评价的各级菜单可见每一个系统评价由图7所示六个部分构成每一部分下面还有多级副标题和项目。

图7
●Cover sheet主要包括了该系统评价题目和作者以及支助来源的一些基本的情况。

相当于该系统评价的封面cover。

●Text of review在这里可以录入系统评价的草案、摘要以及全文。

文章的框架、格式主要参照这一部分。

●References该部分提供了被纳入Meta分析的研究和其他参考文献相关信息的储存位置。

●Tables各入选研究的数据经处理提取后输入这里的表格以待RevMan软件计算。

“Tables”是RevMan的核心部分“References”和“Figures”中的大部分功能都可以在“Tables”中实现请着重留意。

其实只要您不是要把您的作品以电子刊物的形式发表到Cochrane图书馆只要搞清楚“Tables”这部分就基本上可以把文章炮制出来了。

●F igures显示各文献数据经综合定量合并分析后得出的Meta分析森林图和评价文献发表偏倚的倒漏斗图funnelplot等。

●Comments and Criticisms供作者回馈Cochrane系统评价资料库中读者的评论和建设性的评判?下面我们先从“Tables”这一核心部分入手。

2.5 纳入研究的数据处理和录入选定题目制定检索策略广泛系统地收集文献按照纳入和排除标准剔除不符合要求的文献并进行各个试验的质量评估和特征描述之后。

我们就要运用上面提及的RevMan的核心部分——“Tables”来进行数据录入和统计学处理了。

首先我们把纳入的4个研究的数据资料提取如表1所示见原文7 表1 纳入研究的原始文献数据表发表年份作者研究质量评估清扫组采样组死亡数n 总人数N 死亡数n 总人数N 1998 K Sugi A 11 59 9 56 1998 J.R.Izbicki A 26 76 42 93 2000 Steven
M .Keller B 95 186 116 187 2001 Wu Yilong A 62 160 80 160 单击Tables左侧的“”展开表格的各级菜单可见此部分由图8所示5个部分构成。

关键之处在于要先在“Characteristics of include studies”或者“Characteristics of ongoing studies”加入纳入研究之后才能在“Comparison and data”中录入数据。

另一个使用的小技巧是多使用右键然后在下拉菜单或者工具栏中选择相应的命令。

图8 右键单击“Characteristics of include studies”在菜单中选择“Edit”在跳出的对话框中单击右下角的“Add study”如图9这一操作将实现“References”中的部分功能。

Study ID由“第一作者姓名发表年份”构成如“Wu Yilong 2001”同法根据表1输入4个研究的“Study ID”和“Year”最后“Save”and“Close”。

最右方的“Allocation concealment”随机分配方案隐藏用于评定入选研究的随机分组方法的应用情况分有四个等级AAdequate适当的BUnclear不清楚的CInadequate不恰当的DNot used未使用。

注意在这里输入后各研究的排列顺序是按
照Study ID中作者的首字母而不是按照年份或者输入顺序。

8 图9 右键单击“Comparisons and data”在菜单中选择“Add”在Description下方的文本框中输入“清扫组versus采样组”如图10点击“OK”保存。

图10 可以看到“Comparisons and data”左边多了一个“”下方出现一级菜单“清扫组versus采样组”右键单击“清扫组versus采样组”在菜单中选择“Add”随即弹出一个“Add outcome/category”单选框选中“Dichotomous”计数资料后点击“OK”图11。

该选框提供了5种数据类型的选择其中最常用的是“Dichotomous”和9 “Continuous”。

Dichotomous适用于离散型变量的计数资料和有序变量。

数据录入时需要各组发生该结局或事件的人数和各组总人数。

详见下文Continuous适用于连续型变量的计量资料。

数据录入时需要各组的例数、结局指标的均数及标准差。

Individual patient data单个患者数据。

数据输入参照“Dichotomous”。

Generic inverse variance未经计算提取的数据。

需要治疗效应的估计值、标准误和入组总人数。

罕见情况下涉及Other data其他数据。

数据通过纯文本格式输入。

图11 随之弹出“Dichotomous outcome/category”对话框分为General、Statistical、Graph三个分页面。

在General中输入Outcome number01Description随访截尾时间的死亡和存活状况Group labels清扫组取代默认的Treatment采样组取代默认的Control。

在Statistical中全部取默认值TotalYesconfidence interval95Default Statistical methodOdds ratio Fixed effect model。

在Graph中输入leftFavours清扫组rightFavours 采样组Default graph scale0.110。

事实上上述的各种选项在最终的结果分析analysis或图形显示figures中还可以根据不同的情况随时调整具体见下文。

点击“OK”后可以见到在“清扫组versus采样组”的左边多了一个“”下方多了一个表示计数资料的“红心和蓝十字”的图标。

右键点击在菜单中选择“Add”在相继弹出的选框中选择“Study”点击“OK”图12。

“Study”上方的选项“Sub-category”适用于亚组分析。

10 图12 接着会弹出一个“Add studies to data table”对话框按顺序逐一选中刚才加入到“Characteristics of include studies”中的四个研究并点击“Add”图13加入到图14所示的表格中。

由于在“Characteristics of include studies”中输入的各研究的排列顺序是按照Study ID中作者的首字母而不是按照年份或者输入顺序见上文及图9所以要利用图14中最右边一列“order”来调整各研究的显示顺序使之和表1相符否则容易引起输入错误。

方法是先在“order”列中输入各研究的显示顺序如2134然后单击一下“order”各研究就会按照您希望的顺序排列。

接下来的任务就是把表1中的数据机械地输入如图14的表格中。

最后点击“Save”和“Close”保存。

点击菜单栏中黄色“” 左侧的快捷方式“Analysis”后将出现如图15的画面这一操作将实现在Figures中的大部分功能。

图13 11 图14 图15 双击“01随访截尾时间的死亡和存活状况”或单击其左方的灰色正方形您就会发现“meta分析森林图”在一秒钟之后呈现在我们眼前图16。

12 图16 面对这个有点象Cochrance协作网标志的Meta分析森林图MetaView我们最关心的当然是如何阅读。

左起第四列的“ORfixed95CI”中每一横线代表一个试验结果的置信区间confidence interval CI横线中央的蓝点是点估计值置信区间是真值可能存在的范围反映结果的准确性横线越长说明样本量越小结果欠准确可靠横线越短说明样本量越大准确性越高结果越可信。

最下方的菱形代表多个RCT的综合结果。

垂直线代表OR1RR1或RD0将图分为左右两半用于判断结果差异有无统计学意义横线/菱形与垂直线相交则表明该RCT中不同治疗措施之间差异无统计学意义。

对于不利结局如死亡、疾病进展、残废事件等横线/菱形完全在垂直线左侧表示治疗组更有效完全在右
侧表示对照组更有效对于有利结局如治愈、缓解等则刚好相反12。

左起第五列的“Weight”表示各个试验的权重。

一般来说对于计数资料如本研究使用样本量作为权重的衡量依据样本量越大权重越大计量资料则采用标准差作为权重的衡量依据标准差越小权重越大。

也有以纳入研究的质量评分作为权重的衡量依据。

森林图左下方是齐性检验test for heterogeneity判断的依据详见下文。

对于这个“纵隔淋巴结切除方式对非小细胞肺癌患者术后生存的影响”的系统评价目的是比较清扫组治疗组和采样组对照组在随访截尾时间内死亡这一不利结局13 的发生率。

总共19982001年之间四个研究入选清扫组总共481例采样组总共496例。

综合结果表明
OR0.6795CI0.51-0.860菱形完全位于垂直线的左侧得出清扫组更有效的结论。

我们还可以比较两种或多种不同设计对相同问题进行的Meta分析是否会得出不同的结
果也就是敏感性分析sensitivity analyses。

这里留给读者一个问题:如剔除Steven
M .Keller2000这篇非前瞻性随机对照研究后得出的分析结果是否不同我们再看图16上面的菜单栏这里提供了很多个性化的功能可以使您用不同的方式显示“Meta分析森林图”这需要调整上述“Dichotomous outcome/category”对话框中的各种选项。

现在逐一把最常用的介绍如下File通过文本、网页、各种格式的图片PNG、JPG、BMP、word等的形式保存或者打印“Meta分析森林图”。

Edit把结果通过剪贴板的形式输出。

Display通过“scale”调整森林图的显示比例通过“confidence interval”选择置信区间的范围除了图16中显示最常用的study ID、Raw data原始数据、Graph这里指森林图、Weight权重、Effect estimate and CI效应估计量和置信区间范围以外还可以显示各纳入研究的Year年份、Quality研究质量、User defined order使用者定义的显示顺序、O-E and variance观察期望数及变异。

点击该栏最下方的“Funnel plot…”将会显示“倒漏斗图”以了解文献潜在的发表偏倚publication bias“倒漏斗图”显示不对称提
示存在发表偏倚发表偏倚的最主要原因是阴性结果的文章发表困难。

此外方法学质量低下、试验组和对照组基线资料的差异、机遇和弄虚作假等因素也会导致倒漏斗图的不对称分布。

Funnel plot是指从单个研究估计得来的治疗效果x轴与每项研究的样本大小y轴所作出的散点图形。

因为治疗效果估计值的准确性是随着研究样本量的增加而增加的所以小样本研究的效应值应散在、宽广地分布在图形底部而大样本研究的效应值相对集中地分布在图形中部或顶部由于大样本研究的效应值分布随着样本量的增加而逐渐集中变窄。

图形形状类似于一个倒置的漏斗。

在没有偏倚的情况下呈现对称的倒漏斗状如果存在偏倚比如阴性结果的研究未能发表就会出现图形缺角。

RevMan4.2采用1/SE代替样本量对应效应值作图。

根据图17可以猜测入选的四篇文献的发表偏倚不大但根据仅有的四个研究作出判断仍然是依据不够充足的因为通过“倒漏斗图”下结论的前提是在入选研究14 数量足够多。

Funnel的对称与否没有正式的定义RevMan4.2中也没有提供任何检验的方法。

只是通过视觉的观察判断结果在不同的观察者之间往往存在差异。

入选研究越少结论就越难以统一。

Egger 和他的同事开发了一种简便的funnel plot图形检验方法正在越来越为Cochrane系统
评价广泛应用。

1314 图17 Sort可以通过studyweighteffect estimateyearqualityUser defined order等多种方式排列各研究的显示顺序。

Statistical最实质性的一项。

效应指标选择一般包括计数资料或计量资料资料合成方法包括固定效应模型或随机效应模型。

a对于计数资料有Peto odds ratio、Odds ratio 、Relative risk、Risk difference 四种衡量效应尺度的选择。

计数资料如暴露与否、生存和死亡、有效和无效、治愈和
未治愈等这些非此即彼的二分类数据用优势比odds ratio OR、相对危险度relative riskRR、风险差异risk difference RD、风险比hazard ratio HR表示干预的结果计算中要求列出各组发生该结局或事件的人数和总人数。

Peto法的OR是传.。