300L搪瓷反应釜清洁验证（洁净区）

清洁验证文件
（XXX）
验证名称：XXX清洁验证
验证类型：前验证
验证文件名称XXX清洁验证方案验证文件项目编号/
验证文件版本号 1.0
XXX制药有限公司
20XX年
验证方案审批
起草
起草部门签名日期
生产部年月日
审核
审核部门签名日期
生产部年月日质量管理部年月日
批准
批准人签名日期
验证委员会主任年月日
目录
1概述
2验证目的
3验证范围
4验证小组组成成员及职责
5验证实施计划
6设备或系统的描述
7验证项目
8验证准备
8.1相关文件及资料
8.2风险评估
8.3人员培训情况及健康状况
8.4仪器仪表校验
8.5取样方法及分析方法
8.6验证可接受标准
9验证实施
9.1设备最后一次使用与清洁之间的最大时间间隔9.2验证项目
9.3已清洁设备存放有效期的确认
10最终结论和评价
11根据分组原则，验证可以涵盖的内容
12再验证项目及验证周期
XXX清洁验证方案
1概述
XXX（设备编号XXX）为产品精制纯化的关键设备，是XXX工序的专用设备，为评价《XXX清洁规程》对设备清洁的有效性及清洁有效期的可行性，安排连续生产三批XXX，以前验证方式对清洁规程拟定的清洁方法给予验证，对清洁有效期进行确认。

2验证目的
2.1为XXX生产条件的有效控制提供文件化证据。

2.2评价XXX清洁规程清洁方法及效期的可行性。

2.3保证XXX生产设备设施卫生符合标准要求。

2.4确保XXX后续生产卫生达标具备可持续性。

3验证范围
本方案适用于XXX（设备编号XXX）的清洁验证。

4验证小组组成成员及职责
4.1验证小组组成成员
姓名职称/职务小组职务所属部门验证职责
XX验证工艺员组长生产部验证方案和报告起草，收集和整理数据、评价结果
XX原料药车间主管组员生产部组织验证实施
XX QA组员质管部现场监控、取样
XX QA组员质管部现场监控、取样
XX QC主管组员质管部组织样品检测
XX原料车间工艺员组员生产部协助组织验证实施XX车间班长组员原料药车间验证实施操作
XX技术员组员原料药车间验证实施操作
XX技术员组员原料药车间验证实施操作
XX技术员组员原料药车间验证实施操作
XX技术员组员原料药车间验证实施操作
XX技术员组员原料药车间验证实施操作
XX技术员组员原料药车间验证实施操作
XX技术员组员原料药车间验证实施操作
XX技术员组员原料药车间验证实施操作
XX技术员组员原料药车间复核数据、协助完成报告4.2验证小组职责：
4.2.1负责制订清洁验证计划和验证方案，并组织实施。

4.2.2负责现场监控、取样；样品检测。

4.2.3负责收集、整理数据，并起草清洁验证报告。

4.2.4负责组织汇总并给予综合评价，完成正式验证报告。

5验证实施计划
5.1方案起草审批：年月日至年月日。

5.2验证前协调会及员工培训：年月日至年月日。

5.3组织实施验证：年月日。

进行连续三批生产，过程中对设备进行清洁、取样及检测。

5.4出具报告：年月日，收集验证数据，分析、评价并得出结论；报告批准归档。

6设备或系统描述
6.1设备资料
设备名称设备型号设备编号房间编号内表面积洁净级别生产能力XXX K300L3m²D级洁净区300L 6.2设备简图
XXX
图一
7验证项目
7.1物理外观
7.2微生物限度
7.3药物活性成份残留
8验证准备
8.1相关文件及资料
8.1.1卫生文件及编号
序号文件名称文件编号1洁净区人员净化程序XXX
2物料进出洁净区清洁规程XXX
3生产区工器具清洁规程XXX
4生产区洁具清洁规程XXX
5气锁间、传递窗清洁规程XXX
6XXX清洁规程XXX 8.1.2工艺文件及编号
序号文件名称文件编号1XXX工艺规程XXX
2XXX操作规程XXX
3XXX操作规程XXX 8.1.3设备设施操作文件及编号
设备名称执行文件文件编号
搪瓷反应釜操作规程XXX XXX
搪瓷反应釜维护保养规程XXX
文件编号：TSD-YZWS-074
版本号：1.0
8.2风险评估
8.2.1具体风险评估见《XXX清洁验证风险评估报告》（文件编号：TSD-FX00-001）
8.2.2根据《XXX清洁验证风险评估报告》得知XXX具体所需验证范围和程度如下
设备名称设备编号工序
验证范围和程度
设备最后一次使用与清洁
间的最大时间间隔的验证
残留限度
已清洁设备存放有效
期的确认
物理外观药物活性成份残留微生物限度
XXX（D级
洁净区）
XXX√√√√√（第三批时检查）打√的表示需要验证（确认），打×的表示不需要验证（确认）
8.3人员培训及健康状况
姓名职务/职称小组职务所属部门培训情况健康状况XXX验证工艺员组长生产部
XXX车间主管组员生产部
XXX QC主管组员质管部
XXX QA组员质管部
XXX QA组员质管部
XXX原料药车间工艺员组员原料药车间
XXX车间班长组员原料药车间
XXX技术员组员原料药车间
XXX技术员组员原料药车间
XXX技术员组员原料药车间
XXX技术员组员原料药车间
XXX技术员组员原料药车间
XXX技术员组员原料药车间
XXX技术员组员原料药车间
XXX技术员组员原料药车间
XXX技术员组员原料药车间
8.4仪器仪表校验
设备名称设备编号型号台数校验有效期电子分析天平XXX XXX1台
紫外-可见分光光度计XXX XXX1台
8.5取样方法和分析方法
8.5.1本方案所用到的取样方法：淋洗法、培养皿接触法
8.5.1.1淋洗法
8.5.1.1.1淋洗法取样操作简介：收集最后一步洗涤即将结束的洗涤液作为检测样品，取样
量的多少要根据设备表面积以及残留物限度来计算。

8.5.1.1.2优点：取样面积大，对不便拆卸和不宜拆卸的设备也能取样。

8.5.1.1.3缺点：当淋洗水不能在设备表面形成湍流或残留物不溶于水、干结在表面时，淋
洗法取样会导致检测结果难以反应真实情况。

8.5.1.1.4用于本次验证中药物活性成分残留项目的取样。

8.5.1.2培养皿接触法
8.5.1.2.1培养皿接触法取样操作简介：将装有琼脂培养基的碟子贴于需检查设备的表面，每个样品取4个碟。

接触碟尺寸为 55mm，取样一碟相当于擦拭法取样25cm2。

8.5.1.2.2用于本次验证中微生物限度项目的取样。

8.5.2分析方法
8.5.2.1药物活性成份残留的分析方法
8.5.2.1.1目标化合物的选择：专用设备，无其他产品，目标化合物选定为XXX。

8.5.2.1.2药物活性成份残留的分析方法：紫外-可见分光光度法
8.5.2.1.2.1对照品溶液：取XXX对照品适量加甲醇制成每1ml中约30μg的贮备溶液，取贮备溶液5ml至50ml容量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀。

8.5.2.1.2.2分析方法：取样品与对照品溶液，分别用紫外-可见分光光度计测定，比较两者的吸光度。

8.5.2.2微生物限度的分析方法
8.5.2.2.1培养皿培养后菌落计数法检验。

8.6验证可接受标准
检测项目执行标准
物理外观目测洁净、无可见残留
微生物限度菌落计数不得过XXX 药物活性成分残留吸光度小于XXX
9验证实施
9.1设备最后一次使用与清洁之间的最大时间间隔
9.1.1清洁规程设定预定最大时间间隔：3小时。

9.1.2设定预定最大时间间隔的确认分析和说明
在连续3批生产中，每次XXX生产结束后，保持其处于未清洁状态并保护其未受到其他外来污染，3小时后进行清洁，清洁后取样检查微生物限度和药活性成分残留，分析数据，根据数据分析结果评价该设备设定预定最后一次使用与清洁之间的最大时间间隔为3小时是否有效，证明按现有的清洁操作规程，在生产结束后3小时内对设备进行清洁，能否到达清洁效果。

9.2验证项目
9.2.1清洁规程及清洁方法的描述
9.2.1.1清洁规程名称：《XXX清洁规程》
9.2.1.2清洁方法描述：用饮用水将釜内壁冲洗一遍，冲洗至反应釜内无可见物，排尽反应
釜内的水，关好反应釜底阀。

从投料口加入甲醇，关好投料口。

开启真空，迅速开启反应底
阀喷淋反应釜，再关闭底阀，待真空度达到稳定后，重复以上操作三次。

关闭真空，开启排
空阀，排尽反应釜内的甲醇。

关好反应釜底阀，打开投料口，加入甲醇，关闭投料口。

开启
釜上蒸馏阀，关闭通往接收罐的阀门，打开冷凝器放空阀，关闭回流阀，打开冷凝器冷冻水
出和冷冻水进阀门，关闭夹套排水阀和疏水阀，检测其他阀门是否都在正常状态，打开上排
空阀，开启蒸汽下进，加热回流，回流20min。

回流完毕，关闭加热，关闭上排空阀，打开
循环水出和循环水进阀门，通入循环水，降温至室温，打开底阀，放出甲醇。

关好反应底阀，
打开投料口，用饮用水冲洗两遍，再用纯化水冲洗一遍。

加75%乙醇于反应釜内，关闭投料
口。

开启真空，迅速开启反应底阀喷淋搪瓷反应釜，迅速关闭关底，等真空度达到稳定后，
重复以上操作三次，关闭真空，排掉反应釜内的消毒剂，打开底阀。

关闭循环水进和循环水
出阀门，打开夹套排水阀，排尽夹套循环水。

将排水阀关闭2/3，疏水阀全开，开启蒸汽上
进，加热一小时，烘釜。

9.2.2残留物限度标准
9.2.2.1目测物理外观：洁净、无可见残留
9.2.2.2药物活性成份残留限度的计算
XXX批量 5.0kg总残留量限度小于10×10-6
设备名称XXX200L抽滤缸搪瓷双锥回转真空干燥机20B万能粉碎机共用设备是是是是
设备数量S2111
共用设备的接触总
面积cm2
3000018700126005000
总表面积Ss（cm2）96300
每100cm2最大残留
量mg MC=10×10-6
×Wt÷Ss×100=0.052mg/100cm2
9.2.2.3微生物限度：菌落计数不得过50cfu/100cm2
9.2.3实施步骤
9.2.3.1条件准备：进行连续三批XXX的生产，每次设备使用完毕后保持其处于未清洁状态并保护其未受到其他外来污染，3小时后严格按《XXX清洁规程》的清洁流程及要求对
设备进行清洁。

9.2.3.2检验方法：药物活性残留用紫外-可见分光光度法，微生物限度用菌落计数法。

9.2.3.3取样点与取样方法的选择
9.2.3.3.1最难清洗部位的确认
9.2.3.3.1.1凡是死角、清洁剂不易接触到的部位，压力、流速发生变化的部位，容易吸附
残留物的部位都视为最难清洁的部位，据此确定本次清洁验证设备最难清洁部位如下：设备名称最难清洁部位原因
釜盖最高处、搅拌杆上部、釜壁上部、搅拌
XXX
流体无法到达或流速过小的死角桨底部
9.2.3.3.1.2取样点与取样方法的选择
9.2.3.3.1.2.1药物活性残留检查取样点与取样方法选择：由于取样的局限性，取样点应选
择设备清洁最差状况区域，这些区域的清洁的难度和残留都应最大。

擦拭法从手孔不能取到
搅拌桨底部的样，所以采用淋洗法取样，取样点设置在出料阀处（见图二）。

9.2.3.3.1.2.2微生物限度检查取样点与取样方法选择：由于取样的局限性，取样点应选
择设备清洁最差状况区域，这些区域的清洁的难度和残留都应最大，所以取样点设置在釜盖
最高处、搅拌杆上部、釜壁上部（见图三），用培养皿接触法取样（此项目不采用淋洗法是
因为清洁有效期的验证还需取多个微生物样品，若使用淋洗法影响清洁有效期的验证结果）。

9.2.3.4设备清洁操作记录表、取样记录表与检查结果表
9.2.3.4.1设备清洁操作记录表
品名XXX批号
工序放置时间清洗时间清洗人复核人XXX
9.2.3.4.2药物活性成分残留取样记录表
品名XXX批号
工序项目取样点合计取样数量取样人目测结果取样日期
XXX药物活性成分残留出料阀20ml
9.2.3.4.3微生物限度取样记录表
品名XXX批号
工序项目取样点合计取样数量取样人目测结果取样日期
XXX微生物限度釜盖最高处100cm2釜壁上部100cm2搅拌杆上部100cm2
9.2.3.4.4检查结果记录表品名XXX
批号
工序
项目
取样点
可接受标准
检测结果
检测人
复核人
吸光度/菌落计数
XXX
药物活性成分残留
出料阀残留检测吸光度＜0.07
微生物限度
釜盖最高处
菌落计数不得过50cfu /100cm 2
釜壁上部
搅拌杆上部
9.2.3.5数据分析评价的统计方法
对三批次各项目的数据做大小判断分析与偏差，以评价《XXX 清洁规程》对XXX 的清洁是否具有有效性，亦证明3小时作为设备最后一次使用与清洁之间的最大时间间隔是否具备可行性。

9.2.3.6偏差处理9.2.3.7结果分析与评价
评价人：年月日
9.3已清洁设备存放有效期的确认9.3.1清洁规程设定预定效期：72小时。

9.3.2可接受标准
9.3.2.1目测法：洁净、无可见残留
9.3.2.2微生物限度：菌落计数不得过50cfu /100cm 29.3.3实施步骤
9.3.3.1确认条件准备：设备清洁后存放条件同生产条件，均处在D 洁净生产区环境，并且存放期间控制设备不得受到污染。

9.3.3.2确定检验方法：培养皿接触法培养、菌落计数法检验。

9.3.3.3设计取样日期及取样点9.3.3.3.1取样日期
9.3.3.3.1.1清洁验证的第三批设备清洁后即时目测和取样（T 0），再每隔24小时目测和取样一次（T 0+24，T 0+48，T 0+72，T 0+96）。

9.3.3.3.2取样点与取样方法选择：由于取样的局限性，取样点应选择设备清洁最差状况区域，这些区域的清洁的难度和残留都最大（依据见9.2.3.3.1最难清洗部位的确认），微生物生长速度较快，所以取样点设置在釜盖最高处、搅拌杆上部、釜壁上部（见图四），前一时间与后一时间的取样处不能重复，可取清洁难度等水平处（等水平面位置）。

用培养皿接触法取样。

9.3.3.4记录和数据制表
9.3.3.4.1微生物限度（清洁有效期）取样记录表
品名XXX批号
工序项目样品取样点合计取样量取样人目测结果取样日期
XXX 微生物限度
（清洁有效
期）
第0h
釜盖最高处25cm2
釜壁上部50cm2
搅拌杆上部25cm2
第24h
釜盖最高处25cm2
釜壁上部50cm2
搅拌杆上部25cm2
第48h
釜盖最高处25cm2
釜壁上部50cm2
搅拌杆上部25cm2
第72h
釜盖最高处25cm2
釜壁上部50cm2
搅拌杆上部25cm2
第96h
釜盖最高处25cm2
釜壁上部50cm2
搅拌杆上部25cm2
9.3.3.4.2检查结果记录表
品名XXX批号
工序项目样品取样点可接受标准检测结果
检测人复核人菌落计数
XXX 微生物限度
（清洁有效
期）
第0h
釜盖最高处
菌落计数不得
过50cfu
/100cm2
釜壁上部
搅拌杆上部
第24h
釜盖最高处
釜壁上部
搅拌杆上部
第48h
釜盖最高处
釜壁上部
搅拌杆上部
第72h
釜盖最高处
釜壁上部
搅拌杆上部
第96h
釜盖最高处
釜壁上部
搅拌杆上部
9.3.3.5数据分析评价的统计方法
对三批次各验证项目的数据作大小判断与偏差分析，以评价《XXX清洁规程》对XXX 清洁的清洁有效期是否具有可行性。

9.3.3.6偏差处理
9.3.3.7结果分析与评价
评价人：年月日
10最终结论和评价
评价人：年月日
11根据分组原则，验证可以涵盖的内容
XXX专线生产，无共线产品。

12再验证项目及验证周期
12.1在下列情况发生时，必须考虑进行再验证
12.1.1清洁程序变化时。

12.1.2清洁剂变化时。

12.1.3产品变化时。

12.2XXX（设备编号XXX）清洁再验证周期为三年，再验证形式及项目需根据该设备的实际生产情况采取评估的方式来制定。