洛美利嗪：一种新的抗偏头痛药

洛美利嗪：一种新的抗偏头痛药
关键词洛美利嗪偏头痛
偏头痛是一种常见多发的神经系统疾病，表现为反复发作的中重度头痛。

常伴有眩晕、焦虑、恶心、嗜睡、全身乏力等，严重影响患者的日常生活及工作。

随着生活节奏的加快和工作压力的增大，偏头痛的发病率也呈不断上升的趋势。

因偏头痛的发病机理至今尚未阐明，对治疗药物的研究与开发也在不断探索中。

二苯哌嗪类钙通道阻滞剂盐酸洛美利嗪，是目前国内外最新的偏头痛药物，具有选择性的脑血管舒张作用，它的疗效更好，副作用更轻，为指导临床医师合理用药，现将盐酸洛美利嗪的疗效及安全进行综述。

1 药理作用[1]
1.1 增加脑血流作用在离体犬脑和外周动脉中，洛美利嗪非竞争性地抑制由K+、PGF2α或5-羟色胺引起的收缩，其抑制收缩作用在脑血管比末梢血管更为显著，其作用是氟桂嗪的5倍。

洛美利嗪i.v 0.03-1mg/kg可使麻醉犬椎动脉、颈动脉、冠状动脉和股动脉血流增加，它的血管扩张作用在椎动脉最强，洛美利嗪作用时间与氟桂嗪几乎相当，但比帕帕菲林作用强。

洛美利嗪具有选择性、长时间的脑血管扩张作用[2-3]。

1.2 对扩散性抑制的作用在皮质扩散性抑制模型中，洛美利嗪和氟桂嗪在KCl之前5分钟给药，可抑制KCl引起的皮质低灌注，但二甲替嗪—5-HT2和组胺H1拮抗剂无此作用，在正常麻醉大鼠，给予洛美利嗪和氟桂嗪后可增加脑血流15或30分钟；在同一模型，洛美利嗪和氟桂嗪可减弱c-Fos样免疫反应在额与顶皮质同侧的表达[4-5]。

洛美利嗪(0.1-1uM)能浓度依赖性地延长大鼠海马切片开始扩散性抑制的潜伏期和间隔，与氟桂嗪比较，延长扩散性抑制的潜伏期作用比氟桂嗪强1000倍，延长间隔期作用比氟桂利嗪强10倍[6]。

1.3 对大脑局部缺血的作用
1.3.1 皮质局部缺血模型沙土鼠双侧颈动脉阻塞5min后，再灌注后即刻给予洛美利嗪(10mg/kg，i.p)可预防延迟海马CA1低生成区神经元死亡[7]。

缺血前60min口服给予洛美利嗪30mg/kg，可改善丙酮酸激酶和ATP的降低，预防用四
种脉管阻塞造成大鼠前脑缺血30min后乳酸/丙酮酸激酶比率的升高[8]。

洛美利嗪对断头、常压缺氧引起的小鼠完全缺血和KCN引起的小鼠死亡，均有保护作用，其口服ED50分别为98、55、40mg/kg[7-8]。

1.3.2 病灶性局部缺血模型大鼠缺血前30min和缺血后即刻i.p给予洛美利嗪10mg/kg，能减少同侧缺血和非缺血区域的萎缩面积，表明洛美利嗪对缺血后的慢性萎缩有益处。

大鼠动脉中度阻塞后，洛美利嗪(堵塞后即刻，或阻塞后1h i.p 10mg/kg)，能减少梗死的程度和神经性障碍；堵塞后3小时给予洛美利嗪，不能减少梗死程度，但缺血后24h对神经元的保护作用仍有效。

洛美利嗪可预防局部脑血流的减少，防止猫脑动脉中度堵塞模型中躯体感觉引起的电位振幅减小[9-10]。

1.3.3 体外缺氧模型皮质局部缺血模型、病灶局部缺血模型和体外缺氧模型的研究结果表明，洛美利嗪通过与其扩血管作用无关的机制保护缺氧和局部缺血条件下的脑神经功能[5-8]。

1.4 对神经原炎症的作用洛美利嗪可抑制大鼠由三叉神经可逆性刺激引起的眼睑和鼻周围的血管通透性亢进，对维生素、血管舒缓激肽和P物质的皮下给药引起的皮肤血管通透性亢进无影响[8-10]。

2 毒理作用
2.1 急性毒性试验盐酸洛美利嗪口服给药LD50值小鼠雄性为401mg/kg，雌性为714mg/kg；大鼠为雄性506mg/kg，雌性为307mg/kg；犬为706mg/kg。

其主要中毒症状，药后可致动物不同程度俯卧、运动失调、活动次数减少、呼吸急促等[11]。

2.2 长期毒性用大鼠和狗口服给药进行亚急性及慢性毒性试验，主要毒性为大鼠的体重增长抑制，肝脏重量增加等；狗的心脏重量增加，心电图异常，乳腺肿大，牙龈肿胀，牙龈上皮细胞增殖等。

大鼠3个月长期给药试验的无毒剂量为30mg/kg/d，12个月长期给药试验的无毒剂量为10mg/kg/d；狗3个月长期给药试验的无毒剂量为15mg/kg/d，12个月长期给药的无毒剂量为1.5mg/kg/d[11]。

2.3 生殖毒性妊娠前及妊娠初期给药试验：30mg/kg/d可使雌性母鼠体重增长抑制及摄食量下降，对亲代雌、雄大鼠的无毒性剂量为10mg/kg/d，对子代的无毒性剂量为30mg/kg/d。

大鼠胎儿器官形成期试验：孕鼠从妊娠第7到17天口服给药洛美利嗪3，
10或30mg/kg/d。

高剂量组母鼠出现阴道出血，体重增长抑制及摄食量减少，胎鼠死亡率明显较高，生殖指数低，出现以缺指为主的外观畸形胎鼠，因此显示其具有致畸形作用。

母鼠在10mg/kg/d以上剂量组，出现分娩异常。

母鼠及子代的无毒性剂量为3 mg/kg/d[11]。

2.4 特殊毒理致突变试验、致癌试验结果均为阴性[11]。

3 一般药理
洛美利嗪的一般药理作用性质上与氟桂嗪相似，洛美利嗪在治疗剂量下对心血管系统有一定的影响，但对中枢神经系统、自主神经系统、躯体运动系统、消化系统、泌尿系统、凝血系统只有相对微弱或几无影响[12]。

4 药代动力学[13]
六名健康正常成年人，餐后单次口服盐酸洛美利嗪10mg血浆中洛美利嗪浓度在给药4.8h后达峰值，至给药12h消失，其半衰期为3.4h。

与餐后给药相比，空腹给药的血药浓度达峰时间缩短，而其它的药动学参数未见受影响。

五名健康成年人，口服盐酸洛美利嗪10mg，每天一次，连续服用14天，洛美利嗪血浆浓度在第10天前后达到稳定状态，α相﹑β相消失的半衰期分别为3.0h﹑108.3h。

5 临床试验[14]
在48例健康成年人，512例偏头痛患者中进行了该药的临床药效试验。

I期临床试验，健康成年男子，单次口服本品1，2.5，5，10，20mg，或连续数日服用10mg/d，之后，为考察对脑血管障碍的影响，进行了20mg/d连续服药试验，40mg/d单次及连续用药试验。

单次用药时各剂量下均无自觉或他觉不良症状，连续用药虽见头重、头痛等不适感，但均为轻度且一过性，故可见本品耐药性良好，具安全性。

前期的II期临床试验是以4周内偏头痛发作2次以上的偏头痛患者为对象，观察期4周，用药期间12周的开放实验，整体改善度的改善率(对前驱症状、伴随症状、头痛发作的状况等改善程度的判定)在1.25mg/d用药组为51%，5mg/d 组为57%，两组间无显著差异。

副作用发生率低，二组分别为8%，6%，主要表现为恶心、浮肿等轻度症状。

后期的II期临床试验基于前期试验中副作用发生率低这一结果，为了提高改善率，设定用药剂量为10mg/d，20mg/d及氟桂嗪进行双盲实验，结果整体改善度的改善率10mg/d组为64%，20mg/d组为67%，氟桂嗪组为33%，两剂量组明显优于氟桂嗪组。

副作用发生率分别为7%，7%，11%，三组无显著差异，副作用的主要表现为轻度症状。

由于本品在10mg/d与20mg/d剂量下的改善率及副作用发生率均无差异，认为10mg/d为最佳剂量。

III期临床实验中，与本药10mg/d相对应，选用偏头痛间歇性发作的治疗药物麦角酰胺60mg/d作为对照药物，整体改善度的改善率在本药组为47%，对照组为43%，二者效果相等，头痛发作改善度分别为45%，42%，亦基本相同，二者的副作用发生率分别为4%，16%，有显著性差异，由于出现副作用而终止治疗的病例在本药组为2例，对照组为9例，本药组的总体安全程度显著优于对照组。

长期用药试验结果表明，长期用药不导致药效下降，副作用也不增加，本药长期使用可确保有效性和安全性。

6 不良反应
主要包括嗜睡、眩晕、恶心和发烧等。

另外，临床上可见GPT、GPT、LDH、ALP升高等。

7 适应症
本品适用于偏头痛的预防治疗，以减少偏头痛发作的次数。

8 剂量与用法
对于成人的推荐剂量为5mg，每日二次，在早餐和晚餐后或睡觉前口服，可根据症状适当调整剂量，日剂量不超过20mg。

参考文献
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