或给药物靶点带来革命性改变，华人...

或给药物靶点带来革命性改变，华人...

回国创业，是徐红的下一个归宿。

她是前加拿大不列颠哥伦比亚癌症研究中心（BC Cancer Research Center）的科学家，其表示：“如今我已经离开加拿大，回国组建公司进行四链体 DNA 药物的开发。我们会在四链体 DNA 领域进行深耕，争取尽快给患者带来好消息。”

图 | 徐红（来源：徐红）

回国之前，她在参与撰写的一篇Nature Communications论文里[1]，总结了新靶点癌症药物-CX-546 的一期临床试验结果，并回答了一个关键性问题：即四链体 DNA 作为一个新靶点，是否可以成药？答案是肯定的。

四链体 DNA 结构的发现已经超过 50 年，近 20 年来这一领域的研究非常活跃。但是，目前市场上尚无以四链体 DNA 为靶点的药物出现。因此，四链体 DNA 稳定剂——CX-5461 的临床试验结果非常令人关注。

图| CX-5461 实体瘤临床试验结果显示药物在人体中的副作用小、耐受性高（来源：Nature Communications）

CX-5461 的“坎坷”一生

CX-5461 的故事要从两条线说起。一条线是美国Cylene公司，也就是发明CX5461 的公司。CX5461 起源于抑制细菌旋转酶的喹诺酮类抗生素诺氟沙星。之后美国的雅培生物公司将其改造成一个具有细胞毒性的、人拓朴异构酶抑制剂 A-62176。

基于此，Cylene公司进一步扩大其平面环状结构，将其改造成可与四链体 DNA 结合的分子 CX3543，并于 2007 年开展 CX3543 的一期及二期临床试验。由于CX3543 可与核糖体四链体DNA 结合抑制RNA 聚合酶 I, 而且 CX3543 富集于于核仁区，这扰乱了核仁结构进而造成细胞死亡。

因此，Cylene公司认为RNA 聚合酶I 的抑制是一个好的抑制肿

瘤的方向，随后将 CX3543 沿着 RNA 聚合酶 I 抑制剂的方向将其优化为CX5461，后又遵循这一机理设计出CX5461 的第一个临床试验，试验于2013 年在澳大利亚进行，主要用于治疗白血病及淋巴癌患者，因为这些癌症里面的 RNA 聚合酶 I 转录水平高于其他癌症。

然而，这个临床试验的有效率不尽人意。在 16 名病人中，只有一位患者肿瘤得到部分抑制（PR）和一名患者病情稳定（SD）。Cylene公司也于 2013 年关闭，CX5461 的专利被转卖给台湾生华公司。

CX5461 的另一条线在加拿大 BC 癌症中心，即徐红的前东家。在那里工作时，她主要研究癌基因乳腺癌2 号基因-BRCA2 的功能。为了找出可以医治 BRCA2 缺陷的肿瘤，自 2005 年起她和同事一起开展关于 BRCA2 的合成致死筛选。

一开始，是做全基因组的小核酸筛选，后来又做小分子化合物筛选，并从中发现BRCA2 基因缺陷的肿瘤，对于CX5461、以及CX3543 都非常敏感。那时，她和同事并不知道CX5461 来源于CX3543, 也不知道 CX5461 具有稳定四链体 DNA 的功能。

当时的文献报道，都将 CX5461 定义为一个 RNA 聚合酶 I 的抑制剂。于是，他们开始研究为何 BRCA2 基因缺陷的肿瘤，对 RNA 聚合酶 I 的抑制不耐受。

然而，针对该方向的研究却并未得到和CX5461 相同的结果。而且其他 RNA 聚合酶 I 的抑制剂，也和 BRCA2 基因缺陷的肿瘤，不存在合成致死关系。

由于 RNA 聚合酶 I 参与转录的核糖体 DNA 区域，有大量可以形成四链体DNA 的序列。因此，她打算检测CX5461 是否具备稳定四链体 DNA 的作用。

后来，英国剑桥大学化学系教授尚卡尔·巴拉苏布拉马尼安（Shankar Balasubramanian）实验室检验后确认，CX5461 是一个四链体 DNA 稳定剂。而且尚卡尔实验室发明的另外一种四链体 DNA 稳定剂 pyridostatin，也和 BRCA2 基因有合成致死关系。

至此，她和同事认为CX5461 和BRCA2 基因的合成致死关系，

是由于 CX5461 稳定了四链体 DNA 造成的。2017 年，是她和所在团队开展BRCA2 基因研究的第12 年，当年他们在Nature Communications 上发表一篇论文，介绍了CX5461 选择性抑制BRCA2 基因缺陷肿瘤的结果，并对作用机理进行解析，徐红是该论文的第一作者[2]。

看到论文后，Cylene公司的创始人之一劳伦斯·赫利（Laurence Hurley）博士非常兴奋。劳伦斯·赫利博士是 CX3543 的发明人，他认为由于对 CX3543 及 CX5461 药物机理的错误认知，导致 CX3543 及CX5461 以往的临床试验有效率不高。

而当时她在论文中介绍的药物机理，让 CX3543 及 CX5461 分子设计的初衷得以回归，即 CX3543 及 CX5461 都是四链体 DNA 稳定剂。至此，CX5461 在美国和加拿大的两条线终于重合，在CX5461 的机理及应用上取得了一致意见。

2016 年，徐红所在的团队在加拿大开展 CX5461 针对实体瘤的临床试验。尽管CX5461 在澳大利亚已经进行过一期临床试验，但是当时针对的是血液肿瘤和淋巴瘤患者。针对实体瘤患者的临床试验，则从剂量爬坡的临床一期试验做起，并于 2019 年底完成。

而前不久即 2022 年 6 月，她和同事在 Nature Communications，发表了临床试验的总结论文，即本文开头介绍的成果。

在被发现超过 50 年后，终于有一款药物显示四链体 DNA 结构具备良好的临床应用前景，这必将对该领域的科学家产生巨大鼓舞，并吸引更多人从事于此领域。

要知道，小分子及大分子靶向药物的靶点，一直以来都是蛋白质。如果 DNA 的特殊二级结构也能成为靶点，药物靶点的概念就将有革命性的改变。

除了四链体DNA，DNA 上还有许多特异的非传统结构，而且RNA 上也有四链体、以及其他特殊的二级和三级结构。未来，这些核酸高级结构也有望像蛋白质的三维结构一样，被详细解析出来并成为药物靶点。

图| CX-5461 临床试验的药效数据令人鼓舞（来源：Nature