乳腺癌内分泌耐药
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内分泌治疗耐药后的新选择 — 2013 SABCS新进 展解读
mTOR抑制剂与内分泌药物的联合 CDK4/6抑制剂与内分泌药物的联合 PARP抑制剂的临床研究进展 FGFR抑制剂与内分泌药物的联合
内分泌耐药乳腺癌 信号转导通路与ER信号传导的交叉对话
雌激素 生长因子
ER
生长因子受体 血浆细胞膜
*基于RECIST 1.1
R
EVE
PD
卡培他滨
关键的次要终点：PFS (EVE+EXE vs. 卡培他滨) 其他次要终点： • OS • ORR • 临床获益率 • 安全性 • 生活质量 • 患者对治疗的满意度
• 募集工作起始：2013年第一季度 • 预期研究完成时间：2015年第一季度
EVE：依维莫司 10mg/d；EXE：依西美坦 25 mg/d；卡培他滨：1,250 mg/m2, bid×14d, q3w
安慰剂 (21天服药，7天休息) + 来曲唑 (2.5mg/天)
疾病评价每12周±7天，从随机之日开始；重复骨扫描每24周±7天，从随机之日开始
试验进行中……
Fin RS, et al. 2013 ASCO Abstract TPS652.
Ejlertsen B, et al. 2013 ASCO Abstract TPS660.
TAMRAD 研究：三苯氧胺依维莫司
随机II期设计* 激素受体阳性 HER-2阴性 转移性乳腺癌 既往AI治疗后进展
三苯氧胺20mg/d （N=57） 治疗直至 疾病进展 或出现不可 耐受的毒性
R
三苯氧胺20mg/d+依维莫司10mg/d （N=54） • 主要终点：CBR(42%vs 61%)
最佳疗效 CR PR SD PD 最常见不良事件 AST升高 ALT升高 高血糖 贫血 胆固醇升高 低钾血症 粘膜炎 体重减轻 81 68 61 61 60 52 48 48 % 3 10 42 32
Massarweh SA, et al. 2013 ASCO Abstract 541.
mTOR抑制剂治疗HR+晚期乳腺癌小结
氟维司群+依维莫司治疗经AI治疗失败后的ER+MBC 的II期研究
4周 • 绝经后ER+ • 6个月内AI失败 • PS 0-2 • 可测量/可评估 • 足够的器官功能 • N=33* 氟维司群 500mg IM, d1; 250mg d14,28;q28d +依维莫司 10mg/d, po
活 检
(N=111)
*Simon two-stage minimax design
Hortobagyi GN, et al. SABCS 2011. Abstract S3-7.
TAMRAD 研究探索性分析：TTP
原发耐药
Time To Progression Probability
继发耐药
HR = 0.70 (0.40 – 1.21) p = NS
BOLERO-6 :依维莫司+依西美坦 vs. 依维莫司或卡培他 滨单药治疗HR+/HER2-ABC的II期研究
研究设计：多中心、开放性、随机、3组、II期研究 EVE+EXE •HR+/HER2•绝经后ABC •ECOG PS ≤2 •阿那曲唑或来曲唑进展 •N=300
分层因素：存在内脏；疾病
主要终点：PFS* (EVE+EXE vs. EVE)
• BOLERO-2研究的分层分析提示既往接受治疗的次数越多，依维莫司 联合依西美坦组带来的相对获益似乎越大；既往是否接受氟维司群治 疗，并不影响依维莫司的治疗获益；综合考虑，依维莫司应用于内分 泌治疗耐药之后，以期最大化临床获益。 • 依维莫司的主要毒性为口腔粘膜炎、肺炎以及代谢异常，发生率较高， 这些毒性反应将影响这类药物的使用和患者的依从性，需要在治疗中 密切关注。 • 从作用机制角度讲，未来内分泌治疗包括氟维司群联合mTOR抑制剂 可能为内分泌治疗耐药的患者带来进一步的获益。
Time To Progression Probability
1.0 0.9
1.0
0.9
0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0
HR = 0.46 (0.26 – 0.83) p = 0.0087
0.8
0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0
TAM + RAD
• • • • •
分层因素：既往内分泌治疗敏感型；内脏疾病 主要终点：PFS (当地评估) 次要终点：OS、ORR、CBR、QOL、安全性、骨标志物、PK 不允许交叉入组 *每组均有>50%的患者接受≥3次治疗
Campone M, et al. 2013 ASCO Abstract 557.
BOLERO-2: 联合组显著延长PFS
R
R
PD 0332991 125 mg qd +来曲唑2.5mg qd
来曲唑 2.5mg qd
• 分层因素：
• 主要终点：PFS
- 疾病部位 (内脏 vs. 骨 vs. 其他) - 无病间期 (辅助治疗结束至复发时间>12 vs. 12个月或初始为晚期疾病)
- 统计学：期望得到中位PFS从9个月延长到13.5个月
时间 (周)
Baselga J et al, New Engl J Med 366: 520-9, 2012
BOLERO-2：联合组不良事件发生率高
依维莫司+依西美坦 (n=482) 安慰剂+依西美坦 (n=238) 所有级别 11 6 26 16 10 27 2 3级 1 0 1 1 0 1 <1 4级 0 0 0 0 0 0 0
截止2011/2
所有级别 粘膜炎 (%) 皮疹 (%) 乏力 (%) 腹泻 (%) 食欲减退 (%) 恶心 (%) 高血糖 (%) 56 36 33 30 29 27 13 3级 8 1 3 2 1 <1 4 4级 0 0 <1 <1 0 <1 <1
体重下降(%)
肺炎(%)
Baselga J, et al. N Engl J Med 2012; 366:520-529.
local评估 100 80 事件发生率(%) 60 40 20 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 依维莫司+依西美坦 (中位PFS 6.9个月) HR 0.43(95%CI 0.35-0.54) Log rank 检验P<0.001
安慰剂+依西美坦 (中位 PFS 2.8个月)
Villarreal-Garza C, et al. Ann Oncol 2012; 23:2526-2535.
BOLERO-2：研究设计
N=724
• 绝经后 ER+ HER2• 不可切除LA/MBC • 既往来曲唑或阿那曲唑治疗后复发
R 2:1
依维莫司10 mg/d + 依西美坦 25 mg/d (n=485) 安慰剂 + 依西美坦 25 mg/d (n=239)
氟维司群+依维莫司治疗经AI治疗失败后的ER+MBC 的II期研究：TTP
1.0
0.8 0.6
中位TTP=7.4个月
TTP
0.4 0.2
0.0
0
5
10
时间(月)
15
20
25
Massarweh SA, et al. 2013 ASCO Abstract 541.
氟维司群+依维莫司治疗经AI治疗失败后的 ER+MBC的II期研究：最佳肿瘤缓解与安全性
Lange C A, Yee D Endocr Relat Cancer 2011; 18:C19-C24. Miller T.W.et al,Cancer Discovery 2011.
TRIO-18：来曲唑PD0332991*一线治疗 ER+/HER2-晚期乳腺癌的随机II期研究结果
第一部分 ER+, HER2乳腺癌 (N=66) PD 0332991 125 mg qd +来曲唑2.5mg qd 来曲唑 2.5mg qd 第二部分 ER+, HER2CCND 1扩增 和/或p16 缺 失 乳腺癌 (N=99)
绝经后妇女，年龄≥18岁 局部复发或转移性，ER+/HER2- 晚期乳腺癌 既往未接受针对晚期疾病的全身治疗 (N=450) 随机2:1
分层因素：疾病部位 (内脏 vs. 非内脏) 无疾病间期 (原发转移，≤12个月，>12个月) 既往抗肿瘤治疗 (内分泌 vs. 无内分泌治疗)
Palbociclib (125mg QD 21天服药，7天休息) + 来曲唑 (2.5mg/天)
mTOR抑制剂应该在内分泌耐药后，化疗开始前使用
Targeting the Cyclin D1 – CDK 4-6 pathway. Rationale
The CDK4/6-CyclinD1-E2F pathway
MAPKs (ER/PR/A R) STATs Wnt/βcatenin PI3K/Ak t NF-κB p21 p16 p53
118 217 389
532 122 70
586 138 119 605 306 186 232 523 184
0.1
0.3
0.5
1.0
PLB+EXE更好
10.0
EVE+EXE更好
分层结果提示 ：1. 既往接受过治疗的次数越多，相对获益越大；2. 既往接受氟维司 群治疗与否并不影响后续治疗获益。
Baselga J, et al. N Engl J Med 2012; 366:520-529.
HR=0.37 95%CI=0.21-0.63 P<0.001
4 8 12 16 20 24 28
时间 (月)
Finn RS, et al. 2012 SABCS Abstract S1-6.
比较Palbociclib(PD-0332991)联合来曲唑与 来曲唑联合安慰剂治疗既往未接受任何针对晚期疾病的 绝经后ER+/HER2- ABC的多中心随机双盲III期研究
IRS1/2 Pi3K AkT mTOR1 S6K1 4E-BP1
Eif4E-F-G
P
细胞浆
PTEN
Ras ER Raf Mek
mTOR2
Erk
P
ER
P
ER
P
P
ER靶向基因转录
核
乳腺癌内分泌治疗主要通过ER/PR起作用 ER信号通路和其他信号传导通路间的crosstalk是引起内分泌治疗耐药Leabharlann Baidu重要原因 因此，阻断和ER有crosstalk的信号传导通路是解决内分泌治疗耐药的理想方案 Pi3k- Akt – mTOR是其中的一条重要通路
TAM + RAD
0
6
12 Months
18
24
30
0
6
12
18
24
30
Months
TAMRAD研究提示，依维莫司可能对获得性内分泌耐药的患者群 更为有效，而BOLERO-2研究中有84%的患者为此类患者
Bourgier C et al, abstr. no. 5005, Proc. Eur Conf Clin Oncol, Stockholm – Sept. 2011
19
12
1
3
0
0
5
0
0
0
0
0
BOLERO-2的分层分析
亚组
既往治疗次数 1 2 3 最近的治疗 AI 抗雌激素 其他 最近治疗的目的 晚期或转移性疾病的姑息性治疗 辅助治疗 既往氟维司群治疗 是 否 既往化疗 是 仅新辅助或辅助治疗 转移性疾病的治疗* 否 孕激素受体阳性 是 否
No.
HR (95% CI)
*细胞周期蛋白依赖型激酶(CDK)4/6抑制剂
Finn RS, et al. 2012 SABCS Abstract S1-6.
TRIO-18：主要终点－PFS
1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 0
PD991+来曲唑 (n=84)：中位26.1个月 来曲唑 (n=81)：中位7.5个月
PFS
Cyclin D CDK4/6
M G1 G0
R8
P
R8
E2F
• 在 AI耐药模型中发现ER 启动依赖CDK4/E2F的蛋 白转录 • CDK4-6抑制并减少了细 胞增殖在依赖ER和不依 赖ER的 AI耐药乳腺癌模 型中
E2F
G2
S (Gene transcripyion)
Active (Tumor supressor)
活 检
PD或毒性
• 主要终点：至进展时间 (TTP) • 次要终点：
- 安全性 - 缓解率 - 生物标志物分析
基线特征 中位年龄 (岁) 既往治疗：TAM/化疗/多次AI (%) 54 81/71/23
最常见的疾病部位：骨/肝/肺 (%)
84/62/55`
*共31例患者纳入分析
Massarweh SA, et al. 2013 ASCO Abstract 541.
mTOR抑制剂与内分泌药物的联合 CDK4/6抑制剂与内分泌药物的联合 PARP抑制剂的临床研究进展 FGFR抑制剂与内分泌药物的联合
内分泌耐药乳腺癌 信号转导通路与ER信号传导的交叉对话
雌激素 生长因子
ER
生长因子受体 血浆细胞膜
*基于RECIST 1.1
R
EVE
PD
卡培他滨
关键的次要终点：PFS (EVE+EXE vs. 卡培他滨) 其他次要终点： • OS • ORR • 临床获益率 • 安全性 • 生活质量 • 患者对治疗的满意度
• 募集工作起始：2013年第一季度 • 预期研究完成时间：2015年第一季度
EVE：依维莫司 10mg/d；EXE：依西美坦 25 mg/d；卡培他滨：1,250 mg/m2, bid×14d, q3w
安慰剂 (21天服药，7天休息) + 来曲唑 (2.5mg/天)
疾病评价每12周±7天，从随机之日开始；重复骨扫描每24周±7天，从随机之日开始
试验进行中……
Fin RS, et al. 2013 ASCO Abstract TPS652.
Ejlertsen B, et al. 2013 ASCO Abstract TPS660.
TAMRAD 研究：三苯氧胺依维莫司
随机II期设计* 激素受体阳性 HER-2阴性 转移性乳腺癌 既往AI治疗后进展
三苯氧胺20mg/d （N=57） 治疗直至 疾病进展 或出现不可 耐受的毒性
R
三苯氧胺20mg/d+依维莫司10mg/d （N=54） • 主要终点：CBR(42%vs 61%)
最佳疗效 CR PR SD PD 最常见不良事件 AST升高 ALT升高 高血糖 贫血 胆固醇升高 低钾血症 粘膜炎 体重减轻 81 68 61 61 60 52 48 48 % 3 10 42 32
Massarweh SA, et al. 2013 ASCO Abstract 541.
mTOR抑制剂治疗HR+晚期乳腺癌小结
氟维司群+依维莫司治疗经AI治疗失败后的ER+MBC 的II期研究
4周 • 绝经后ER+ • 6个月内AI失败 • PS 0-2 • 可测量/可评估 • 足够的器官功能 • N=33* 氟维司群 500mg IM, d1; 250mg d14,28;q28d +依维莫司 10mg/d, po
活 检
(N=111)
*Simon two-stage minimax design
Hortobagyi GN, et al. SABCS 2011. Abstract S3-7.
TAMRAD 研究探索性分析：TTP
原发耐药
Time To Progression Probability
继发耐药
HR = 0.70 (0.40 – 1.21) p = NS
BOLERO-6 :依维莫司+依西美坦 vs. 依维莫司或卡培他 滨单药治疗HR+/HER2-ABC的II期研究
研究设计：多中心、开放性、随机、3组、II期研究 EVE+EXE •HR+/HER2•绝经后ABC •ECOG PS ≤2 •阿那曲唑或来曲唑进展 •N=300
分层因素：存在内脏；疾病
主要终点：PFS* (EVE+EXE vs. EVE)
• BOLERO-2研究的分层分析提示既往接受治疗的次数越多，依维莫司 联合依西美坦组带来的相对获益似乎越大；既往是否接受氟维司群治 疗，并不影响依维莫司的治疗获益；综合考虑，依维莫司应用于内分 泌治疗耐药之后，以期最大化临床获益。 • 依维莫司的主要毒性为口腔粘膜炎、肺炎以及代谢异常，发生率较高， 这些毒性反应将影响这类药物的使用和患者的依从性，需要在治疗中 密切关注。 • 从作用机制角度讲，未来内分泌治疗包括氟维司群联合mTOR抑制剂 可能为内分泌治疗耐药的患者带来进一步的获益。
Time To Progression Probability
1.0 0.9
1.0
0.9
0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0
HR = 0.46 (0.26 – 0.83) p = 0.0087
0.8
0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0
TAM + RAD
• • • • •
分层因素：既往内分泌治疗敏感型；内脏疾病 主要终点：PFS (当地评估) 次要终点：OS、ORR、CBR、QOL、安全性、骨标志物、PK 不允许交叉入组 *每组均有>50%的患者接受≥3次治疗
Campone M, et al. 2013 ASCO Abstract 557.
BOLERO-2: 联合组显著延长PFS
R
R
PD 0332991 125 mg qd +来曲唑2.5mg qd
来曲唑 2.5mg qd
• 分层因素：
• 主要终点：PFS
- 疾病部位 (内脏 vs. 骨 vs. 其他) - 无病间期 (辅助治疗结束至复发时间>12 vs. 12个月或初始为晚期疾病)
- 统计学：期望得到中位PFS从9个月延长到13.5个月
时间 (周)
Baselga J et al, New Engl J Med 366: 520-9, 2012
BOLERO-2：联合组不良事件发生率高
依维莫司+依西美坦 (n=482) 安慰剂+依西美坦 (n=238) 所有级别 11 6 26 16 10 27 2 3级 1 0 1 1 0 1 <1 4级 0 0 0 0 0 0 0
截止2011/2
所有级别 粘膜炎 (%) 皮疹 (%) 乏力 (%) 腹泻 (%) 食欲减退 (%) 恶心 (%) 高血糖 (%) 56 36 33 30 29 27 13 3级 8 1 3 2 1 <1 4 4级 0 0 <1 <1 0 <1 <1
体重下降(%)
肺炎(%)
Baselga J, et al. N Engl J Med 2012; 366:520-529.
local评估 100 80 事件发生率(%) 60 40 20 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 依维莫司+依西美坦 (中位PFS 6.9个月) HR 0.43(95%CI 0.35-0.54) Log rank 检验P<0.001
安慰剂+依西美坦 (中位 PFS 2.8个月)
Villarreal-Garza C, et al. Ann Oncol 2012; 23:2526-2535.
BOLERO-2：研究设计
N=724
• 绝经后 ER+ HER2• 不可切除LA/MBC • 既往来曲唑或阿那曲唑治疗后复发
R 2:1
依维莫司10 mg/d + 依西美坦 25 mg/d (n=485) 安慰剂 + 依西美坦 25 mg/d (n=239)
氟维司群+依维莫司治疗经AI治疗失败后的ER+MBC 的II期研究：TTP
1.0
0.8 0.6
中位TTP=7.4个月
TTP
0.4 0.2
0.0
0
5
10
时间(月)
15
20
25
Massarweh SA, et al. 2013 ASCO Abstract 541.
氟维司群+依维莫司治疗经AI治疗失败后的 ER+MBC的II期研究：最佳肿瘤缓解与安全性
Lange C A, Yee D Endocr Relat Cancer 2011; 18:C19-C24. Miller T.W.et al,Cancer Discovery 2011.
TRIO-18：来曲唑PD0332991*一线治疗 ER+/HER2-晚期乳腺癌的随机II期研究结果
第一部分 ER+, HER2乳腺癌 (N=66) PD 0332991 125 mg qd +来曲唑2.5mg qd 来曲唑 2.5mg qd 第二部分 ER+, HER2CCND 1扩增 和/或p16 缺 失 乳腺癌 (N=99)
绝经后妇女，年龄≥18岁 局部复发或转移性，ER+/HER2- 晚期乳腺癌 既往未接受针对晚期疾病的全身治疗 (N=450) 随机2:1
分层因素：疾病部位 (内脏 vs. 非内脏) 无疾病间期 (原发转移，≤12个月，>12个月) 既往抗肿瘤治疗 (内分泌 vs. 无内分泌治疗)
Palbociclib (125mg QD 21天服药，7天休息) + 来曲唑 (2.5mg/天)
mTOR抑制剂应该在内分泌耐药后，化疗开始前使用
Targeting the Cyclin D1 – CDK 4-6 pathway. Rationale
The CDK4/6-CyclinD1-E2F pathway
MAPKs (ER/PR/A R) STATs Wnt/βcatenin PI3K/Ak t NF-κB p21 p16 p53
118 217 389
532 122 70
586 138 119 605 306 186 232 523 184
0.1
0.3
0.5
1.0
PLB+EXE更好
10.0
EVE+EXE更好
分层结果提示 ：1. 既往接受过治疗的次数越多，相对获益越大；2. 既往接受氟维司 群治疗与否并不影响后续治疗获益。
Baselga J, et al. N Engl J Med 2012; 366:520-529.
HR=0.37 95%CI=0.21-0.63 P<0.001
4 8 12 16 20 24 28
时间 (月)
Finn RS, et al. 2012 SABCS Abstract S1-6.
比较Palbociclib(PD-0332991)联合来曲唑与 来曲唑联合安慰剂治疗既往未接受任何针对晚期疾病的 绝经后ER+/HER2- ABC的多中心随机双盲III期研究
IRS1/2 Pi3K AkT mTOR1 S6K1 4E-BP1
Eif4E-F-G
P
细胞浆
PTEN
Ras ER Raf Mek
mTOR2
Erk
P
ER
P
ER
P
P
ER靶向基因转录
核
乳腺癌内分泌治疗主要通过ER/PR起作用 ER信号通路和其他信号传导通路间的crosstalk是引起内分泌治疗耐药Leabharlann Baidu重要原因 因此，阻断和ER有crosstalk的信号传导通路是解决内分泌治疗耐药的理想方案 Pi3k- Akt – mTOR是其中的一条重要通路
TAM + RAD
0
6
12 Months
18
24
30
0
6
12
18
24
30
Months
TAMRAD研究提示，依维莫司可能对获得性内分泌耐药的患者群 更为有效，而BOLERO-2研究中有84%的患者为此类患者
Bourgier C et al, abstr. no. 5005, Proc. Eur Conf Clin Oncol, Stockholm – Sept. 2011
19
12
1
3
0
0
5
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BOLERO-2的分层分析
亚组
既往治疗次数 1 2 3 最近的治疗 AI 抗雌激素 其他 最近治疗的目的 晚期或转移性疾病的姑息性治疗 辅助治疗 既往氟维司群治疗 是 否 既往化疗 是 仅新辅助或辅助治疗 转移性疾病的治疗* 否 孕激素受体阳性 是 否
No.
HR (95% CI)
*细胞周期蛋白依赖型激酶(CDK)4/6抑制剂
Finn RS, et al. 2012 SABCS Abstract S1-6.
TRIO-18：主要终点－PFS
1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 0
PD991+来曲唑 (n=84)：中位26.1个月 来曲唑 (n=81)：中位7.5个月
PFS
Cyclin D CDK4/6
M G1 G0
R8
P
R8
E2F
• 在 AI耐药模型中发现ER 启动依赖CDK4/E2F的蛋 白转录 • CDK4-6抑制并减少了细 胞增殖在依赖ER和不依 赖ER的 AI耐药乳腺癌模 型中
E2F
G2
S (Gene transcripyion)
Active (Tumor supressor)
活 检
PD或毒性
• 主要终点：至进展时间 (TTP) • 次要终点：
- 安全性 - 缓解率 - 生物标志物分析
基线特征 中位年龄 (岁) 既往治疗：TAM/化疗/多次AI (%) 54 81/71/23
最常见的疾病部位：骨/肝/肺 (%)
84/62/55`
*共31例患者纳入分析
Massarweh SA, et al. 2013 ASCO Abstract 541.