生物药剂学与药物动力学：第五章 药物代谢

平均血浆浓度 ( g/ml )
阿司匹林
水杨酰甘氨酸
6.0
0.163
12.1
0.189
11.2
0.228
-
-
-
-
38.8
0.160
41.8
0.188
（2）剂型对代谢的影响
对口服后要在胃肠道中代谢的药物影响大
口服不同剂型水杨酰胺1 g 后硫酸结合物 的尿中排泄量
剂 型 硫酸结合物 (剂量%)
溶液剂
29.7
代谢的临床意义
• 药物代谢对吸收、分布和排泄均有不同 程度影响，与药效（强弱、时间）、安 全性密切相关。
• 掌握药物代谢规律，对于设计更合理的 给药途径、方法、剂量和剂型有指导意 义。
代谢的临床意义
✓ 代谢使药物失活，如普鲁卡因→水解成无效物 ✓ 代谢使药物活性，如氯丙嗪→去甲氯丙嗪 ✓ 代谢使药物活性，如非拉西丁→对乙酰氨基
卡比多巴、盐酸羟苄丝肼
四、药物代谢和剂型改革
有明显首过效应的药物可考虑改变剂型 和给药途径来提高药物的生物利用度。 例：
硝酸甘油
舌下片 软膏剂、贴片
第五章 小结
1.药物代谢的类型和主要的代谢酶 2.肝清除率的定义和影响因素 3.影响药物代谢的剂型和生理因素 4.药物代谢的剂型设计原理
－CH2NH2 单胺氧化酶 醛脱氢酶 －COOH
-CHO -COOH
5-羟色胺
(7)嘌呤类的氧化 在黄嘌呤氧化酶催化下生成脲类化合物。如 6-巯基嘌呤、茶碱、咖啡因等的氧化。
茶碱 二甲基尿酸 甲基尿酸（ P119）
(8)醇和醛的氧化
－CH2OH 醇脱氢酶 －CHO －CHO 醛脱氢酶 －COOH
例：
FT-207 (替加氟，脂溶性)
5-FU
FD1 (双喃氟啶，脂溶性)
二、药物代谢的饱和现象和制剂设计
原理：通过增大给药剂量或利用某种制 剂技术，造成代谢部位局部高浓度，使 药酶饱和来降低代谢速度，增加药物的 吸收量。 例：左旋多巴左旋多巴肠溶性泡腾片
左旋多巴泡腾片和普通胶囊在人体内的 药动8
颗粒剂
73.0
4.药物的光学异构特性对药物代谢的影响
原因：体内的酶及药物受体具有立体选择
性，导致不同异构体显示明显的代谢差异。
例：美芬妥英
S型
R型
消除t 1/2: 2.13 h
76 h
5.合并用药对药物代谢的影响
酶抑制剂(inhibitor)：使代谢减慢的物质。 酶诱导剂(inducer)：使代谢加快的物质。 注意：重复给药和合并用药后，药物对代
(3)杂原子本身被氧化
O
N
N
O
S
S
氯丙嗪
(4)芳香环羟化反应 主要发生在苯环的邻对位。
α
乙酰苯胺
α
咪达唑仑 苯环氧化1和4-羟基咪达唑仑 P117
S-美芬妥英 氧化成α-羟基美芬妥英 P117
氯唑沙宗α-羟基化
P117
(5)脱氨和脱硫作用
苯丙胺 苯丙酮
硫喷妥
戊巴比妥
(6)胺的氧化
体内几种天然的胺以及胺类药物主要通过单胺氧化酶 （MAO)和二胺氧化酶(DAO)的作用被氧化脱氨。 反应产物是芳香基或烷基醛，进一步氧化为相应的羧酸。
的底物，占可代谢药物的50％。
人肝微粒体内参与药物代谢的主要的P450酶的含量图
• 代谢酶催化特异性不强，同一种CYP 可催化多种反应，同一代谢反应可由 多种酶催化。
• 因此，药物间可能发生代谢性相互作 用。
2.非P450酶系 主要指一些结合酶、水解酶和还原酶等 ，催化的药物具有结构特异性。
如酯酶、酰胺水解酶等。
例子 普鲁卡因 水杨酰胺
异烟肼
主要是酯、酰胺、酰肼的水解，一般酯的水解比酰胺容易。
阿司匹林 水杨酸
利多卡因 2,6-二甲基苯胺
四、结合反应
指原型药物或一相反应产物的功能基团 （如－COOH、 －C－OH、 －NH2、) 和体 内内源性物质发生结合反应的过程。
产物常没活性，极性较大，易于排出。又 叫解毒反应。
二、药物代谢部位
药代物谢代酶谢的部主位要主存在要部与位药物代谢功酶能的分
混布合及功局能氧部化器酶系官和肝内组质织网 血流量有氧化关、还原
葡萄代糖谢醛酸最转重移酶要器肝内官质为网 肝脏，其结合次是胃肠道。
醇有脱些氧代酶 谢反应也肝细可胞在液中血浆、肺醇氧、化皮肤、肾、
单胺氧化酶
细胞线粒体
氧化胺类
鼻粘膜、脑和其它组织进行。
2.给药途径对药物代谢的影响 与药物代谢酶在体内的分布以及局
部器官和组织的血流量有关。其中“首 过效应”是导致药物体内代谢差异的主 要原因。
例：普萘洛尔;丙咪嗪；异丙肾上腺素
例： ➢丙咪嗪 代谢 去甲基丙咪嗪
腹腔注射：大鼠脑中二者含量相等 皮下或肌注：只有原药 ➢异丙肾上腺素 iv：约1/3剂量被代谢； po：无效
谢酶的抑制和促进作用。
P:125 案例5-4
（1） 酶抑制作用
➢不可逆 抑制剂+P450活性部位结合阻止其与O结
合而失活 药物：乙炔雌二醇、炔诺酮、安体舒通等 ➢可逆（非竞争抑制，竞争抑制） 药物：-二乙氨乙基二苯丙乙酸酯 注意：药物的代谢减慢，毒副作用可能增加
（2） 酶诱导作用（表5-4）
例1：苯妥英钠可促进苯妥英钠、华法林、 氢化可的松、地高辛等多种药物的代谢
激素谢的最合重成要、的同转工化酶、。代谢。
➢微粒体CYP：肝实质细胞中表达，催化药物及外 源性异物的代谢。
➢第三类CYP：肝脏细胞内质网、线粒体中表达， 催化内源性活性物质的代谢。
CYP3A4是肝脏中含量最为丰富的CYP450，约 占成人肝脏中CYP450酶总量的30％，肠壁组织 总量的70%，约有38个类别共150多种药物是它
1.葡萄糖醛酸(GA)结合
是最重要的 一种结合反
应
• 广泛存在于人和动物界的一种代谢反应。主要在
肝中进行。
• 活性供体尿核苷二磷酸葡萄糖醛酸（UDPGA）。
• GA的结合部位有－OH、－NH2、－COOH、－
SH等。
UDPG结构
2.与硫酸结合：
需要硫酸的活性供体腺苷－5－磷酸硫酸酯 （APS）、磷酸腺苷－5－磷酸硫酸酯（PAPS） 参与反应 反应机制类似于GA，在磺基转移酶催化下进行。 结合反应的部位有－OH、－NH2.
例2：左旋多巴不能同VitB6合用，原因？ 注意：酶诱导可导致药物临床疗效降低，产生
耐受性。人体内酶诱导作用通常发生在使用 诱导剂3天后。
二、生理因素对药物代谢的影响
(一) 年龄
✓胎儿和新生儿：药物代谢酶活性低或缺乏( 第I相的酶量仅为成人的20% ~40%，第II 相酶无)，代谢能力低，需减少给药剂量。
－COOH
甲苯磺丁脲
• 侧链烷基的氧化通常发生在离母核最近的α 位碳原子上。
美托洛尔α位被氧化成羟基。
(2)杂原子上烷基的氧化：
该类反应主要是杂原子N、O、S上的 烷基（主要是甲基和乙基）脱离，生成酚、 胺和巯基化合物。
N－R O－R S－R
N－H O－H S－H
非那西汀
脱乙基 对乙酰氨基酚
蝙蝠葛碱
(四) 饮食 1、糖、蛋白质和脂肪的影响
磷脂和蛋白质对药物代谢有较重要的影 响。蛋白质缺乏肝细胞分化减慢，代谢 酶活性 2、金属元素的影响
钙、磷、锌等缺乏细胞色素P450减少 3、维生素的影响
仅在严重缺乏时才表现出
第四节 药物代谢和制剂设计
一、前体药物类制剂的设计
前体药物 代谢 活性成分
产生疗效
甲硫氨酸
二、药物代谢途径的研究
• 新药非临床前研究的重要内容之一。 • 研究内容：代谢产物的预测、分析、分离纯化
和结构确证等。 • 基本程序：结构式预测代谢产物；给药后收集
动物给药前后的尿样、血样、粪样，HPLC、 LC-MS或分离制备后NMR/MS/IR结构鉴定。
第二节 药物代谢酶和代谢部位
一、药物代谢酶系统 代谢酶分类： 1. 细胞色素P450 2. 非细胞色素P450
影响因素：肝血流量、内在清除率、蛋白 结合率
四、药物代谢催化机制的研究方法
➢体外法 重组酶反应体系；肝微粒体反应体系
➢体内法
第三节 影响药物代谢的因素
一、影响药物代谢的剂型因素 1.药物的理化性质
– 药物血浆蛋白结合率（游离药物浓度） – 肝组织亲和力（肝组织游离药物浓度） – 代谢途径（不同反应难易不同） – 酶催化机制（酶活性及含量不同）
✓老年人：血流量，肝肾功能，致使药物 代谢 。
(二) 性别
雌雄大鼠对某些药物的反应性有显著 差异，一般，雄性大鼠的代谢活性比雌性 高。
其他动物代谢活性的性别差异报道很 少。
(三) 种族和个体差异
例：异烟肼：白种人常出现多发性神经 炎，亚洲人少见。
原因：不同种族的人肝中N-乙酰转移酶的 活性存在差异。
实例：美芬新的氧化 （ P119）
二、还原
类型
反应式
偶氮还原 R-N=N-R’ R-NH2 + R’-NH2 硝基还原 R-NO2 R-NO R-NH-OH R-NH2 羰基还原 R-CHO R-CH2-OH 双键还原 R-CH=CH-R’ R-CH2-CH2-R’ 二硫化物还原 R-S-S-R’ R-SH ＋R’-SH
影响因素：药物与血浆蛋白、血细胞的结合力；药物 与肝组织的亲和力；药物代谢能力；肝脏血流量等
肝清除率（Clh）：指单位时间内有多少体积流
入肝组织的血浆中所含药物被肝脏清除。 肝内在清除率（Clint）：指单位时间内有多少体 积流出肝组织的血浆中所含药物被肝脏清除。
Clh CA Clint fu Cv F(CA CV )
酚 ✓ 代谢使药理作用激活，如前体药物→活性成分 ✓ 代谢产生毒性代谢物，如异烟肼→乙酰肼
第一节 药物代谢反应的类型
1. 第一相反应：包括氧化、还原和水解
代谢
脂溶性药物
生成极性基团
2. 第二相反应：即结合反应 极性基团＋体内内源性物质
结合物
1.第一相反应——氧化反应
(1)侧链烷基的氧化：
－CH３
一些结合酶（葡萄糖醛酸结合酶除外）、 水解酶、还原酶等，这些酶催化药物往往具 有结构特异性。
• 细胞色素P450：简称CYP，是一大类细胞色素 的总微称粒，体在CY4P50即n肝m药处酶有，最包大括吸CY收P峰1,C，YP故2,得CY名P3。
• 可分三为个三家类族：，其中CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、 ➢线粒C体YPC2YDP6、：C肾YP上2E腺1以皮及质C细YP胞3A中4表是催达化，药催物化代载体
剂型
肠溶性泡腾片 普通胶囊
tmax (h) 2.7 0.2* 1.1 0.2
Cmax ( g/ml ) 2.97 0.28* 1.76 0.42
AUC (g h ml-1) 7.21 0.61* 3.89 0.99
* p < 0.05
三、药酶抑制剂与制剂设计
例：左旋多巴+脱羧酶抑制剂复方片剂 脱羧酶抑制剂：
3.给药剂量和剂型对药物代谢的影响
（1）剂量对代谢的影响 机体对药物的代谢能力主要取决于
体内各种药物代谢酶的活力和数量。代 谢存在饱和现象。
注意：剂量过大时出现中毒反应
口服不同剂量阿司匹林后原形药和甘氨酸
结合物的血浆浓度
服药天数
1 4 7 8 9 12 15
剂量 ( g/d )
2.4 2.4 2.4 2.4 7.2 7.2 7.2
S-氧化物还原 R-SO-R’ R-S-R’
药物中以芳香环上的硝基和偶氮基的还原反应为主
氯霉素
三、水解
类型
反应式
酯水解 R-COOR’ R-COOH + R’OH
酰胺水解 R-CONH2 RCOOH + NH3
酰肼水解 RCONHNH2 RCOOH +NH2NH2
腈水解 R-CN RCOOH + NH3
PAPS
3.甘氨酸结合：－COOH
主要是甘氨酸的氨基和药物的羧基进行结 合，是羧基代谢中最常见的的结合反应，易
产生饱和现象。
4.乙酰化：
－NH2
－NHC－CH３
主要是氨基的乙酰化反应。 乙酰辅酶A是活性供体。 乙酰化后极性降低。
5.甲基化：
甲基来源于蛋氨酸。 结合部位发生在0、N、S等杂原子上。 其中，乙酰化和甲基化使药物的极性降低。
第五章 药物代谢
➢ 药物代谢又称生物转化,药物被机体吸收后，在 体内各种酶以及体液环境作用下，可发生一系 列化学反应，导致药物化学结构上的转变，这 就是药物的代谢。反映机体对外来异物或药物 的处置能力。
➢ 代谢产物通常极性，药物的排泄增加。是机体 对药物这种异物的防御反应。但不是所有药物 需代谢后才能排出体外，可发生全部、部分、 零代谢。
羧酸酯酶和酰胺酶 肝、血浆、组织 酯、硫酯、酰胺水解
功能基转移酶
肝细胞、组织细胞
消化道酶
消化道
分解、还原
三、首过效应与肝提取率
• 首过效应
如何避免？
改变给药途径，增加淋巴转运
肝提取率（extraction ratio，ER）：
药物通过肝脏中一过性代谢比例 。
ER CA CV CA
CA：进入肝的药浓；CV：流出肝的药浓； ER：0~1