脱氢表雄酮预处理联合生长激素对卵巢储备功能低下IVF-ET患者妊娠结局及卵巢储备功能的影响

窑论著窑
脱氢表雄酮预处理联合生长激素对卵巢储备功能低下
IVF-ET患者妊娠结局及卵巢储备功能的影响
孟靠，马娟，王振
［摘要］目的分析脱氢表雄酮(DHEA)预处理联合生长激素(GH)对卵巢储备功能低下(DOR)体外受精-胚
胎移植(IVF-ET冤患者妊娠结局及卵巢储备功能的影响。

方法选取2018年1月一2019年1月收治的DOR IVF-ET
患者112例，根据治疗方法的不同分为观察组58例和对照组54例，观察组给予DHEA预处理，并在IVF-ET治疗过程
中加用GH；对照组仅常规给予IVF-ET治疗。

比较2组促排卵参数、胚胎发育指标、卵巢储备功能指标、妊娠结局，以
及不良反应情况。

结果观察组尿促卵泡素用药量少于对照组，尿促卵泡素用药时间短于对照组，人绒毛膜促性腺
激素注射日内膜厚度大于对照组,获卵数、可利用胚胎数及优质胚胎数均多于对照组(P<0.05,P<0.01)。

治疗后,2
组卵泡刺激素(FSH)、雌二醇(E2)较治疗前降低，抗苗勒管激素(AMH)、孕酮(P)较治疗前升高，且观察组FSH、E2降
低，以及AMH、P升高程度均大于对照组(P<0.05,P<0.01)。

观察组种植率及临床妊娠率均高于对照组(P<
0.05)；2组流产率比较差异无统计学意义渊P>0.05)。

治疗期间2组均未发生明显不良反应。

结论DHEA预处理
联合GH可增强DOR IVF-ET患者卵巢反应性，减少尿促卵泡素用药量及缩短用药时间，提高卵巢储备功能，改善患
者妊娠结局。

［关键词］卵巢储备功能低下;体外受精-胚胎移植;脱氢表雄酮;生长激素;妊娠结局;尿促卵泡素;胚胎发育
［中国图书资料分类号］R321-33［文献标志码］A［文章编号］2095-140X(2020)09-0093-05
［DOI］10.3969/j.issn.2095-140X.2020.09.022
Effects of Dehydroepiandrosterone Pretreatment Combined with Growth Hormone on Pregnancy Outcome and Ovarian Reserve Function in IVF-ET Patients with Ovarian Reserve Dysfunction
MENG Kao,MA Juan,WANG Zhen(Department of Medical Reproduction,General Hospital of Wanbei Coal-electricity Group,Suzhou,Anhui234000,China)
［Abstract］Objective To analyze the eff3ct of Dehydroepiandrosterone(DHEA)pretreatment combined with Growth Hormone(GH)on the pregnancy outcome and ovarian reserve function of patients with ovooion reserve dysfunc­
tion(DOR)undergoing in vitro fertilization embryo transfer(IVF-ET).Methods A total of112patients with DOR un­dergoing IVF-ET treated from January2018to Jonuary2019were divided into observation group(灶=58)and control group(灶=54)according to different treatment methods.The observation group was given DHEA pretreatment and GH
was added during IVF-ET treatment,while the control group was only given conventional IVF-ET treatment.The parame­
ters of ovulation induction,embryo development,ovarian reserve function,pregnancy outcome and adverse reactions were compared between the2groups.Results The dosage of urofUllitropin in the observation group was less than that in the control group,and the duration of urofollitropin administration was shorter than that in the control group,the intimal thickness on the day of human chorionic gonadotropin injection was greater than that in the control group,and the number
of oocytes retrieved,available embryos and high-quality embryos were more than those in the control group(P<0.05,
P<0.01).After treatment,fUllicle stimulating hormone(FSH)and estradiol(E：)in the two groups were lower than those befUre treatment,anti-Mullerian hormone(AMH)and progesterone(P)were higher than those befUre treatment,
FSH and E：were decreased,AMH and P were increased more in the observation group than in the control group(P<
0.05,P<0.01).The implantation rate and clinical pregnancy rate in the observation group were higher than those in the control group(P<0.05),and there was no significant difference in the abortion rate between the two groups(P>
0.05).No significant adverse reactions occurred in both groups during the treatment period.Conclusion DHEA pre­treatment combined with GH can enhance ovooian responsiveness,reduce the dosage of urofollitropin,shorten the time of admin-stration,improve ovooian reserve function and improve the pregnancy outcome of DOR patients undergoing IVF-ET.
［基金项目］蚌埠医学院自然科学类项目计划书(BYKY2019244ZD)
［作者单位］234000安徽宿州，皖北煤电集团总医院医学生殖科
[Key words]Ovarian reserve dysfuncOion；In eiOro fdrOilizaOion-embrpo Oransfer；DeOpdroepiandrosOerone；GrowOh hormone；Pregnancp ouOcome；UrofolliOropin；Embrponic deeelopmenO
近年来随着社会竞争、环境污染、心理压力等不良因素的影响，以及生育年龄的推迟,不孕症发病率逐年升高，有资料显示欧美国家不孕症发病率为5%~8%[1]°卵巢储备功能用于评价卵巢存留卵泡的数量和质量，可反映女性的生育能力[2]°卵巢储备功能低下（DOR）表现为卵巢产卵能力减弱及卵母细胞质量下降，临床表现为生殖能力减退或绝经,约占女性不孕因素的10%[a]e随着现代生活节奏的加快，高龄婚育群体的增多，以及环境污染、心理压力、遗传、免疫、食品安全、手术等不良因素的影响,DOR不孕患者越来越多，且呈年轻化趋势[6]e 辅助生育技术为众多不孕女性带来生育的希望,但DOR不孕患者体外受精-胚胎移植（IVV-ET）过程中表现为卵巢反应不良、卵子质量下降、获卵数目少，从而影响IVG-ET治疗结局，使得妊娠率明显降低，增加患者精神压力和经济费用[5]°所以如何改善DOR IVG-ET患者的妊娠结局，提高妊娠率，已成为辅助生殖领域的研究热点和难点°研究发现，生长激素（GH）对卵巢和卵泡发育起着重要的调节作用，体内外研究证实促排卵过程中联合应用GH能够直接或间接通过胰岛素样生长因子来调节卵巢功能，可有效改善DOR患者的卵巢反应性，提高临床妊娠率[5]e新近研究发现，脱氢表雄酮（DHEA）预处理能改善DOR患者卵巢储备功能,提高卵巢对促排卵药物的反应，且能通过减少非整倍体的发生提高妊娠率[0]e但目前尚无足够有力证据支持DHEA 预处理有助于DOR IVF-ET患者的妊娠结局°因此，本研究旨在观察DHEA预处理联合GH对DOR IVG-ET患者妊娠结局及卵巢储备功能的影响。

1资料与方法
1.1一般资料选取2018年1月一2019年1月我院收治的符合上述纳入及排除标准的DOR IVG-ET 患者112例，其中年龄35-43（38-4±4-0）岁；不孕年限3~8（5.5±
2.4）年;不孕类型:原发不孕91例（63-4%），继发不孕41例（36.6%）；体重指数22~ 29（24-6±2.2）kg/m2；双侧窦卵泡数5~9（6.3士1.2）个;既往IVG-ET次数1~3（1.9±0.3）次;基础GSH为8~19（12.2±2.4）U/L；黄体生成激素（CH）2~6（4-3±1-8）U/C；雌二醇（E2）23~86（49.9±24-9）pg/mle所有患者根据治疗方法的不同分为观察组58例和对照组54例。

2组的一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05）,具有可比性。

见表1°本研究经医院医学伦理委员会审批同意。

1.2纳入与排除标准
1.2.1纳入标准:①女性，年龄35~43岁；②平素月经规律，不孕年限3~8年;③符合DOR诊断标准[8]:高龄（逸35岁）或有其他已知的遗传性或获得性导致卵泡减少的风险因素；既往有因＜3个卵泡发育致周期取消病史，或每天至少使用卵泡刺激素（GSH）150U但获卵数仍＜4个的病史（不包括微刺激）；卵巢储备功能检测异常,如窦卵泡低于5~9个或抗苗勒管激素（AMH）低于0-2~1-1ng/ml。

出现上述逸2条即可诊断，若年龄或卵巢储备功能检测正常，连续应用2个周期最大化卵巢刺激方案仍出现卵巢低反应也可诊断°
1.2.2排除标准:①伴甲状腺功能亢进、糖尿病、高泌乳素血症等内分泌疾病;②伴多囊卵巢综合征、卵巢肿瘤、子宫内膜病变、生殖器畸形等疾病;③伴心脑血管、肝肾等重要脏器功能不全;④有卵巢手术史者;⑤对本研究使用药物过敏者;⑥重度少、弱精症等男方不育症者;⑦近3个月使用内分泌药物、糖皮质激素或其他药物治疗者;⑧临床资料欠缺者°
表12组DOR IVF-ET患者的一般资料比较
组别例数
年龄
（曾±s,岁）
不孕年限
（曾±s,年）
不孕类型[例（％）]体重指数
(曾±s,O//m2)
原发不孕继发不孕
观察组5838.2±4.2 5.9±2.139(63.8)21(36.2)24.3±1.8对照组5438.5±4.1 5.2±2.334(63.0)20(39.0)25.0±2.1
组别例数双侧窦卵泡数
（曾±s,个）
既往IVF-ET次数
（曾±s,次）
基础FSH
(曾±s,U/L)
LH
(曾±s,U/L)
E2
(曾±s,pg/ml)
观察组58 6.4±1.3 1.8±0.912.4±2.2 4.2±1.950.6±26.4对照组54 6.3±1.3 2.1±0.512.8±3.0 4.4±1.951.9±25.5注:对照组常规IVF-ET治疗;观察组在对照组基础上给予DHEA预处理联合GH；DOR为卵巢储备功能低下,IVF-ET为体外受精-胚胎移植,DHEA为脱氢表雄酮,GH为生长激素,FSH为卵泡刺激素,LH为黄体生成激素,耘2为雌二醇
1.3方法观察组在IVF-ET治疗前先给予DHEA 预处理，后在IVF-ET治疗过程中加用GH；对照组不予DHEA预处理，常规给予IVF-ET治疗。

1.3.1DHEA预处理:前次IVF-ET失败后休息1个月，然后给予DHEA胶囊（美国Naiool Inc公司，进口药品批准文号JX~0060004E）25mg口服,3/d,连续服用1~3个月后再行IVF-ET助孕。

1.3.2IVF-ET治疗:所有患者于上个周期的第2~ 4天，一次性给予注射用醋酸曲普瑞林（法国博福-益普,注册证号:H20140298）3.75mg皮下注射进行降调节，间隔28~35d后，当达到降调节标准（子宫内膜厚度臆5mm,卵泡直径<5mm,FSH、LH均< 5U/L,E2<50pg/ml）后应用注射用尿促卵泡素（丽珠集团丽珠制药厂，国药准字H20052130）225~ 300U/d启动促排卵,当卵泡发育成熟时即主导卵泡直径有1个达20mm或有2个直径达18mm时应用HCG（天津德普生物技术和医学产品有限公司，国药准字S1*******）10000U。

观察组在给予注射用尿促卵泡素的同时应用GH4.5U/d至HCG注射日，对照组不应用GHh注射HCG36~37h后在超声引导下行无痛取卵术,术后予黄体支持治疗，给予黄体酮（浙江仙琚制药股份有限公司，国药准字H20051902）50mg肌内注射,2/d。

获得卵子经体外受精，体外培养72h后选择优质胚胎（I~域级）移植入宫腔，移植术后14d检测血HCG以明确是否妊娠，术后35d行B超检查妊娠囊数及心管搏动情况以确定是否临床妊娠。

1.4移植胚胎评分标准I级:卵裂球大小均匀，无碎片；域级:卵裂球大小均匀或轻度不均，碎片< 20%；芋级卵裂球大小均匀或轻度不均，碎片20%~ 50%；郁级:卵裂球大小不均，碎片>50%。

I~域级定为优质胚胎，1耀芋级为可移植胚胎⑼。

1.5观察指标与方法
1.5.1促排卵参数：比较2组尿促卵泡素用药量、尿促卵泡素用药时间和HCG注射日的内膜厚度。

1.5.2胚胎发育指标：比较2组获卵数、可利用胚胎数、优质胚胎数。

1.5.3卵巢储备功能指标：2组均于治疗前1d及治疗后1d抽取空腹静脉血3ml,2000o/min离心10min,取上清，采用电化学发光法检测血清FSH、AMH、E2、孕酮（P）水平。

1.5.4妊娠结局：比较2组流产率、种植成功率和临床妊娠率,流产率=（平均流产周期妙平均临床妊娠周期数）伊100%,种植成功率=着床胚胎总数/移植胚胎总数伊100%，临床妊娠率=临床妊娠例数/总例数伊100%。

1.5.5不良反应：比较2组治疗过程中不良反应发生情况。

1.6统计学方法应用SPSS1
2.0统计软件处理研究数据。

计量资料以均数士标准差（曾士s）表示，比较采用t检验;计数资料以率（％）表示，比较采用X2检验。

以==0.05为检验水准。

2结果
2.1促排卵参数比较观察组尿促卵泡素用药量少于对照组，尿促卵泡素用药时间短于对照组,HCG 注射日内膜厚度大于对照组,差异均有统计学意义（P<0.05）h见表2h
注:对照组常规IVF-ET治疗;观察组在对照组基础上给予DHEA预处理联合GH；DOR为卵巢储备功能低下,IVF-ET为体外受精-胚胎移植,DHEA为脱氢表雄酮,GH为生长激素,HCG为人绒毛膜促性腺激素;与对照组比较, a孕 <5.55
表22组DOR IVF-ET患者的促排卵参数比较（曾±s）组别例数
尿促卵泡素
用药量（U）
尿促卵泡素
用药时间（d）
HCG注射日
内膜厚度（mm）
观察组582590.46±422.24o11.27±1.20o15.59±2.53o
对照组542060.52±655.2013.71±1.579.13±2.62
2.2胚胎发育指标比较观察组的获卵数、可利用 胚胎数及优质胚胎数均多于对照组,差异有统计学意义（P<0.05,P<0.01）h见表5h
表32组DOR IVF-ET患者的
胚胎发育指标比较（曾±s,枚）
组别例数获卵数
可利用
胚胎数
优质
胚胎数
观察组58 6.42±2.24o 3.52±0.44o 2.17±0.24遭
对照组54 4.38±2.16 1.67±0.590.86±0.13注:对照组常规IVF-ET治疗；观察组在对照组基础上给予DHEA预处理联合GH；DOR为卵巢储备功能低下,IVF-ET 为体外受精-胚胎移植,DHEA为脱氢表雄酮,GH为生长激素;与对照组比较P<0.05,b P<0.01
2.3卵巢储备功能指标比较治疗前,2组FSH、E2、AMH、P比较差异均无统计学意义（P>0.05）h 治疗后,2组FSH、E2较治疗前降低,AMH、P较治疗前升高，且观察组FSH、E2降低，以及AMH、P升高程度均大于对照组,差异有统计学意义（P<0.05, P<0.01）h见表5h
注:对照组常规IVF-ET 治疗;观察组在对照组基础上给予DHEA 预处理联合GH ；DOR 为卵巢储备功能低下,IVF-ET 为体 外受精-胚胎移植,DHEA 为脱氢表雄酮,GH 为生长激素,FSH 为卵泡刺激素,AMH 为抗苗勒管激素,E 为雌二醇,P 为孕酮;表4 2组DOR IVF-ET 患者的治疗前后卵巢储备功能指标比较（曾± s ）
组别例数
FSH(U/L)AMH(ng/ m l)
E 2
(pg/ml)
P( ng/m l)
治疗前治疗后治疗前 治疗后
治疗前 治疗后
治疗前治疗后观察组5812.4±2.210.0±2.2rI 1.0±0.3 1.4 ±0.3rI 50.6±26.4 30.6 ±10.2rI
0.5±0.2
1.6±0. 1遭1
对照组54
12.8±3.0
11.2±3.0葬
1.0±0. 1 1. 1 ±0.2p 21.9±2
2.2 41.7 ±16.8葬0.6±0.10.8 ±0.2葬
与治疗前比较，葬P <0. 05,遭P <0. 01 ；与对照组比较,c P <0. 05
2.4妊娠结局比较2组流产率比较差异无统计 学意义（P >0. 05）；但观察组种植率及临床妊娠率
均高于对照组，差异有统计学意义（P <0.05）°见
表5°
表5 2组DOR IVF-ET 患者的妊娠结局比较（％）组别
例数流产率种植率
临床
妊娠率
观察组
58
12.55(3/24)
55.96(53/154)葬 35.93(22/50)葬
对照组54
23.50(3/13)
19.55(9/46)25.35(ll/54)
注:对照组常规ICG-ET 治疗;观察组在对照组基础上给予DHEA
预处理联合GH ；DOR 为卵巢储备功能低下,ICF-ET 为体外受精-
胚胎移植,DHEA 为脱氢表雄酮,GH 为生长激素；与对照组比较,
葬
P <0. 05
2.5不良反应比较 治疗期间2组均未发生明显
不良反应，观察组部分出现轻微关节疼痛、轻微胃胀
满、多毛、痤疮、声音变粗及性欲增强，未经特殊处
理，停药后症状自然消失。

3讨论
据相关报道显示,9% ~24%的育龄期妇女伴有
DOR ［10］ ° DOR 主要是因卵母细胞线粒体结构发生
变异和功能减退，致使卵巢卵泡闭锁，卵泡数急剧减
少，氧化应激系统受到损伤［11］°目前,IVG-ET 在辅
助生殖领域应用广泛，是治疗不孕症的首选，但
DOR 患者卵母细胞数、可用胚胎数少，周期取消率
高,临床妊娠率低，对促性腺激素反应不良,常导致
妊娠结局不佳°故如何改善DOR IVG-ET 患者的妊
娠结局，提高妊娠率,已成为辅助生殖领域的研究热 点和难点°
GH 是一种受下丘脑生长激素释放激素和生长
抑素双重调节的调节机体生长发育的多肽类激
素［12］°有研究指出，GH 通过调节下丘脑-垂体-
卵巢轴，促进性腺细胞增殖，从而影响卵泡发育和排 卵⑴］。

GH 可直接作用于卵巢细胞表面的GH 受体
或通过胰岛素样生长因子等介质介导，并通过增加 卵巢基质动脉的血流灌注,改善卵巢的营养状态，增
强子宫内膜容受性,在一定程度上能提高卵巢对促
性腺激素的反应性Ml 。

高龄（年龄>35岁）患者体
内GH 水平相对较低，外源性GH 与卵巢内GH 受体 结合后可发挥对卵巢的良性作用;并且在IVG-ET 治
疗过程中GH 能在尿促卵泡素的协同下减少卵泡细
胞凋亡，促进早期卵泡发育及卵母细胞成熟,提高卵
母细胞质量，进而改善妊娠结局［15］ °
越来越多研究证实，外源性补充DHEA 在改善
DOR 患者卵巢储备功能和妊娠结局方面发挥着巨
大的作用DHEA 主要由肾上腺网状带合成，广
泛分布于组织器官及循环系统。

DHEA 由肾上腺及 卵巢合成并分泌，具有弱雄激素作用，女性15 ~19
岁时其血浆含量达到高峰，后随年龄增长血浆含量 不断降低。

外国学者认为各年龄阶段DOR 患者均
处于雄激素缺乏状态，因此外源性补充DHEA 可改
善DOR IVG-ET 患者妊娠结局R ］。

笔者分析其作 用机制为:①DHEA 为合成类固醇激素的必需底物:
卵泡生长需要雄烯二酮、耘2等类固醇激素，而
DHEA 正是合成上述激素的必需底物;②影响卵泡
生长:DHEA 还可通过增加胞内雄激素水平，与GSH
协同促进卵泡生长;③改善卵泡液环境:DHEA 为肾
上腺雄激素，可通过雄激素受体介导作用改善卵泡
液环境;④增加血清胰岛素样生长因子浓度:DHEA
能增加血清胰岛素样生长因子浓度，进而促进卵泡 雄激素、雌激素的产生，增加窦前和窦卵泡的数
量R ］。

但目前尚无足够有力证据支持DHEA 预处
理有助于DOR IVG-ET 患者的妊娠结局。

本研究结果显示, 观察组尿促卵泡素用药量少
于对照组,尿促卵泡素用药时间短于对照组，HCG
注射日内膜厚度大于对照组;观察组治疗后获卵数、 可利用胚胎数及优质胚胎数均多于对照组;观察组 种植率及临床妊娠率均高于对照组° 提示 DHEA 预处理联合GH 可增强DOR IVG-ET 患者的卵巢反 应性,显著减少促排卵所需的尿促卵泡素总剂量、缩
短尿促卵泡素用药时间及增加HCG 注射日内膜厚 度，并有效促进卵泡生长发育，改善患者妊娠结局° DOR 患者基础GSH 、E 2水平升高，AMH 、P 水平降
低，均为反映卵巢储备功能的常用临床指标[19]。

本研究结果显示，治疗后,2组FSH、E2较治疗前降低, AMH、P较治疗前升高，且观察组FSH、E2降低，以及AMH、P升高程度均大于对照组。

提示DHEA预处理联合GH可极大改善DOR IVF-ET患者的卵巢储备功能。

笔者分析产生上述结果的原因在于DHEA预处理联合GH可通过雄激素受体或其他非经典途径影响卵泡生长发育，促进雌激素合成,提高颗粒细胞FSH受体表达，提高卵巢内胰岛素样生长因子-1水平等多重机制调节卵泡募集与生长发育，进而改善卵巢储备功能及IVF-ET临床结局[20]。

此外,治疗期间2组均未发生明显不良反应，观察组部分出现轻微关节疼痛、轻微胃胀满、多毛、痤疮、声音变粗及性欲增强,未经特殊处理，停药后症状自然消失。

说明DHEA预处理联合GH治疗的安全性高。

综上所述,DHEA预处理联合GH可增强DOR IVF-ET患者卵巢反应性，减少IVF-ET治疗期间尿促卵泡素用药量及缩短用药时间,提高卵巢储备功能,改善患者妊娠结局。

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