肿瘤表观遗传学ppt课件

• 在结构基因的调控区段，CpG二联核苷常常以成簇串联的形式排列。结 构基因5’端附近富含CpG二联核苷的区域称为CpG岛(CpG islands)。
• CpG岛是CG二核苷酸含量大于50%的区域。CpG岛通常分布在基因的启 动子区域。
CpG岛的甲基化会稳定核小体之间的紧密结合而抑制基 因的表达。
对基因表达控制的方式： （1）DNA 甲基化； （2）组蛋白修饰； （3）染色质重塑； （4）非编码RNA。
等４ 种调控来。
DNA甲基化
DNA甲基化
DNA甲基化(DNA methylation)是研究得最清楚、 也 是最重要的表观遗传修饰形式，主要是基因组 DNA 上的胞嘧啶第5位碳原子和甲基间的共价结合，胞嘧 啶由此被修饰为5甲基胞嘧啶(5-methylcytosine， 5mC)。
没有DNA序列的改变或不能用DNA 序列变化来解释。
拉马克
1809年发表的《动物哲学》：用进废退这种后天获得 的性状是可以遗传的
表观遗传学变化具有可遗传性
Natt D, Rubin CJ, Wright D et al. Heritable genome-wide variation of gene expression and promoter methylation between wild and domesticated chickens. BMC genomics 2012;13:59.
DNA低甲基化 vs. 癌症
• 1. DNA低甲基化/去甲基化对癌症细胞发育 的作用：
– A. 产生染色体的不稳定性 – B. 激活转座元件 – C. 印记的缺失
• 2. 甲基化水平较低的DNA区域在有丝分裂 过程中容易发生重组，从而产生删除或者 移位，或者染色体重排
• 3. DNA低甲基化损坏基因组印记
表观遗传学(Epigenetics)
基因的DNA序列不发生改变的情况下，基因的表达 水平与功能发生改变，并产生可遗传的表型
一门新兴的遗传学分支
遗 传 与 表 观 遗 传
表观遗传学的特点：
可遗传的，即这类改变通过有丝分 裂或减数分裂，能在细胞或个体世代 间遗传；
可逆性的基因表达调节，也有较少 的学者描述为基因活性或功能的改变；
Cancer Epigenetics
• Since the discovery of the fi rst recurrent mutations in oncogenes and tumor suppressor genes, it has been clear that cancer is, in large part, a genetic disease.
表观遗传修饰从多个水平调控基因表达
DNA: DNA甲基化
蛋白质：组蛋白修饰
染色质：染色质重塑 RNA：非编码RNA
表观遗传学的研究内容：
基因选择性转录表达 的调控
DNA甲基化 基因印记 组蛋白共价修饰 染色质重塑
基因转录后的调控
基因组中非编码RNA 微小RNA（miRNA） 反义RNA 内含子、核糖开关等
肿瘤表观遗传学
研究没有DNA 序列变化、可遗传的基因表达 （活性）调控方式的改变，主要涉及DNA 甲 基化作用的改变和染色质组蛋白的修饰作用 、染色质重塑及非编码RNA 等调控方式的变 化，通过引起肿瘤遗传学途径中基因的失能 与获能、增加基因组不稳定、印迹丢失等途 径参与肿瘤的发生发展。
肿瘤表观遗传修饰机制
DNA低甲基化促进染色体不稳定性与癌 症发生
• A. DNA低甲基化降低 小鼠的生存率；
• B. DNA低甲基化的细 胞中染色体不稳定性 升高(~2.2倍)
• C. 染色体不稳定性
Dnmt敲除：染色体不稳定性
• Dnmts敲除的细胞中出现 染色体的非整倍现象
肿瘤细胞DNA 甲基化修饰：
印迹丢失：
表观遗传
Байду номын сангаас
Why Your DNA Isn’t Your Destiny?
The new field of epigenetics is showing how your environment and your choices can influence your genetic
code — and that of your kids
• Beckwith-Wiedemann Syndrome: 1/15,000
• BWS：20%的致死率 • BWS: embryonic tumor
遗传印迹
• 概念：
或称亲本印迹（parent imprinting） 是指基因组在传递遗传信息的过程中，通过基因组的化学修
饰（DNA的甲基化；组蛋白的甲基化、乙酰化、磷酸化、 泛素化等）而使基因或DNA片段被标识的过程。
• 特点：
基因组印迹依靠单亲传递某种性状的遗传信息，被印迹的基 因会随着其来自父源或母源而表现不同，即源自双亲的两个 等位基因中一个不表达或表达很弱。
不遵循孟德尔定律，是一种典型的非孟德尔遗传，正反交结 果不同。
遗传印迹
• 由正反交实验可以看出：
印迹基因的正反交结果不一致、不符合孟德尔 定律。
Epigenome Consortium, HEC)正式投资和实施。 目标：确认、分类和解释人类主要组织中所有基
因在基因组水平的DNA 甲基化模式，确认DNA 甲基化位点在人类基因组的分布和频率，在人类 基因组水平绘制不同组织类型和疾病状态的甲基 化可变位点（methylaiton ariable positions ， MVPs）图谱。
表观基因组可因环境而改变
Ecker及其同事对DNA甲基化调控拟南芥免 疫系统的机制进行了研究。甲基化参与抑制 整合到基因组中的“跳跃基因”转座子的表 达。研究人员在Illumina平台上进行了全基因 组测序，发现在植物应对细菌感染的过程中， 出现了大量甲基化修饰的改变。
Dowen RH, Pelizzola M, Schmitz RJ et al. Widespread dynamic DNA methylation in response to biotic stress. Proc Natl Acad Sci U S A 2012;109:E2183-2191.
cancer) – p53 (many cancers)
抑癌基因p53
Colleen A. Brady and Laura D. Attardi, p53 at a glance，Journal of Cell Science, 2010, 123: 2527-2532
Exposure to carcinogens, failure of DNA repair, and progressive genetic instability lead to accumulation of mutations that drive cancer development, growth, and metastases. Subclones with new mutations may become dominant within metastases or within persistent or recurrent cancer deposits through selective pressures exerted by cytotoxic or targeted chemotherapies.
小鼠 Igf-2 基因总是母本来源的等位基因被印 迹，父本来源的等位基因表达，因此是母本印 迹。
Cell reports 2012;2:766-773.
表观遗传与癌症
——低甲基化： 诱导原瘤基因和转座子成分活化、基因的印迹丢失 以及增加染色体的不稳定性，最终诱发肿瘤。 如肺癌和结肠癌。
——高甲基化（启动子区域CpG 岛）： 抑瘤基因转录沉默。 如肾癌和视网膜母细胞瘤：VHL 基因的沉默、 前列腺癌：DNA 损伤修复有关的GSTP１基因 的沉默。
Heredity
• Genes isolated for several classic familial cancer syndromes:
– RB1 (retinoblastoma) – APC (familial polyposis) – Human Non Polyposis
Colon Cancer (HNPCC) – BRCA 1&2 (breast
• 当一个基因的启动子序列中的CpG岛被甲基化以后 ，尽管基因序列没有发生改变，但基因不能启动转 录，也就不能发挥功能，导致生物表型的改变。
• DNA甲基化抑制基因表达
DNA甲基化与去甲基化
人类表观基因组计划
Human Epigenome Project（HEP）： 2003 年10月由人类表观基因组协会(Human
表观遗传学
• 1. 概念：基因的DNA序列不发生改变的情况下， 基因的表达水平与功能发生改变，并产生可遗传的 表型。
• 2. 特征: (1)可遗传；(2) 可逆性；(3) DNA不变 • 3. 表观遗传学的现象：
– (1)组蛋白修饰 – (2) DNA甲基化 – (3) MicroRNA – (4) Genomic imprinting –…
Mol Cell 2011;44:17-28.
甲基化影响造血干细胞命运的机制研究 经典的理论普遍认为DNA甲基化是一种稳定的表观遗传学标记，且在细胞分化过 程中呈单向性变化，即甲基化程度不断增高。在新研究中，研究人员认为在分化的 过程中应该并非仅存在单向的DNA甲基化变化，而是应该呈甲基化和去甲基化双 向动态变化。 大量的低甲基化区域富集在一些特异的调控因子的结合区域附近，表明其有可能在 染色质构型及某些基因调控表达中发挥了重要作用。
Conclusions Our results show that epigenetic variation is inherited in chickens, and we suggest that selection of favourable epigenomes, either by selection of genotypes affecting epigenetic states, or by selection of methylation states which are inherited independently of sequence differences, may have been an important aspect of chicken domestication.
Epigenetics in cancer
肿瘤
世界癌症现状
7 食道癌
1 肺癌
2 乳腺癌
6 宫颈癌
Cancer
3 结肠癌
5 肝癌
4 胃癌
全球 (2010年) 809 万人死亡 1303 万新发病例
中国癌症现状
8 鼻咽癌
1 肺癌
2 肝癌
7
3
乳腺癌
Cancer
胃癌
6 宫颈癌
5 结肠癌
4 食道癌
中国（2010） 197 万人死亡 268 万新发病例
双生子表观基因组研究
Genome Res. 2012 Aug;22(8):1395-406.
同卵双胞胎之间，新生儿出生时的表观遗传 学图谱也存在着广泛的差异。
发育早期甲基化
大多数基因 在我们的一生 中都保持活性， 不过有些基因 只在胚胎发育 早期激活，一 旦这些基因完 成了自己的使 命它们就会被 永远关闭。
是一个表观遗传事件，是一种在基因组DNA 水平对双亲等位基因特异性的基因外遗传学 修饰。
基因组印迹是指来自父方和母方的等位基因 在通过精子和卵子传递给子代时发生了修饰 ，使带有亲代印迹的等位基因具有不同的表 达特性。
基因组印记
• Genomic Imprinting: 两条染色体需要随 机沉默其一
• Global changes in the epigenetic landscape are a hallmark of cancer.
What is Epigentics ?
遗传学 genetics
基因组印迹
源自双亲的两个等位 基因中一个不表达或表 达很弱。 不遵循孟德尔定律
同卵双胞胎