NF-κB信号介导的慢性炎症与癌症形成的关系

NF-κB信号介导的慢性炎症与癌症形成的关系
刘华;杨春娟;吴高松;王秋红;杨炳友;王知斌;匡海学
【摘要】潜在的炎症或炎症形成中微环境的恶性发展致使NF-κB通路激活,激活
的NF-κB能够促进细胞因子(IL-6、IL-8、IL-12、IL-17、IL-22、TNF-α、iNOS、COX-2)表达,进而引发结肠癌、前列腺癌、肝癌、淋巴癌等肿瘤形成,表明NF-κB
通路在炎症和癌症之间起到了重要的桥梁作用.为明确NF-κB通路在炎症和癌症之间的关系,笔者对相关文献进行综述.%Potential inflammation or malignant development of the microenvironment in the formation of in-flammation causes the activation of NF-κB pathway,thus promoting the expression of cytokines ( included IL-6,IL-8, IL-12,IL-17,IL-22,TNF-α,iNOS and COX-2) and causing the formation of tumors,such as,colon cancer,prostate cancer,liver cancer and lymphoid cancer. It shows that NF-κB pathway plays an important role in the process from in-flammation to cancer. The related articles about the relation of NF-κB pathway with the pr ocess of inflammation to cancer were reviewed to make clear the relationship.
【期刊名称】《实用药物与临床》
【年(卷),期】2017(020)002
【总页数】3页(P221-223)
【关键词】NF-κB;慢性炎症;癌症
【作者】刘华;杨春娟;吴高松;王秋红;杨炳友;王知斌;匡海学
【作者单位】黑龙江中医药大学教育部北药基础与应用研究重点实验室/黑龙江省中药及天然药物药效物质基础研究重点实验室,哈尔滨150040;哈尔滨医科大学药学院药物分析与分析化学教研室,哈尔滨150081;黑龙江中医药大学教育部北药基础与应用研究重点实验室/黑龙江省中药及天然药物药效物质基础研究重点实验室,哈尔滨150040;黑龙江中医药大学教育部北药基础与应用研究重点实验室/黑龙江省中药及天然药物药效物质基础研究重点实验室,哈尔滨150040;黑龙江中医药大学教育部北药基础与应用研究重点实验室/黑龙江省中药及天然药物药效物质基础研究重点实验室,哈尔滨150040;黑龙江中医药大学教育部北药基础与应用研究重点实验室/黑龙江省中药及天然药物药效物质基础研究重点实验室,哈尔滨150040;黑龙江中医药大学教育部北药基础与应用研究重点实验室/黑龙江省中药及天然药物药效物质基础研究重点实验室,哈尔滨150040
【正文语种】中文
NF-κB是一个真核转录因子结构相关的蛋白家族，包括5种亚基：p65、Re1B、c-Re1、NF-κB1、NF-κB2。

NF-κB可调节细胞因子的表达，对免疫系统有监管作用[1]，其在炎症和癌症的联系中十分重要[2]。

癌症的发生机制复杂，受多种因素的影响。

本文针对NF-κB信号在不同途径介导慢性炎症与结肠癌、前列腺癌、肝癌、淋巴癌的形成进行系统总结，以明确NF-κB信号在慢性炎症和癌症联系中发挥的重要作用。

结肠癌是世界常见的恶性肿瘤，其病死率居恶性肿瘤死因的第2位，结肠癌的发生与饮食、环境、遗传等密切相关，是多种基因协同作用的结果[3]。

患有慢性大肠炎的患者，极易诱发为相关的癌症。

有研究者给小鼠注射化学药物诱发了大肠炎症反应，继续刺激导致小鼠结肠癌发生。

NF-κB作为调节细胞基因转录的关键，通过促进炎症因子白细胞介素-6(IL-6)、IL-15表达，引发结肠癌的发生。

IL-6作为前炎症细胞因子，在炎症反应过程发挥重要作用。

研究表明，IL-6不仅与肿瘤的大小有关，还影响肿瘤患者的存活率，抑制IL-6的表达可以抑制肿瘤细胞的增长[4-5]。

有研究发现，IL-6与血管细胞生成密切相关，EGCG(表没食子儿茶素没食子酸酯)通过抑制IL-6诱导的肿瘤血管生成，减少了肿瘤的发生[6]。

食用过量Fe3+会引发小鼠结肠炎，提高IL-6/IL-11-STAT3信号表达，从而增加肿瘤发生率[7]。

IL-15作为前炎症细胞因子，在结肠癌的发生中也起到了重要作用。

IL-15可以减弱人体对肿瘤的免疫作用，引发结肠炎促进结肠癌的发生[8]。

在结肠癌细胞中，IL-15的表达促进了癌细胞的生长、浸入、黏膜增生及转移，促进了癌细胞活力。

此外，IL-15还具有促血管生成的作用，是促进肿瘤生长的原因之一[9]。

前列腺癌是西方国家发病率排第2位的肿瘤，近年来，随着生活方式的改变及人口的老龄化，我国前列腺癌发病率明显上升[10]。

NF-κB通过促进IL-17、IL-8、TNF-α等炎症细胞因子表达，致使前列腺癌发生。

IL-17由CD4+T淋巴细胞分泌。

通过对老龄鼠的实验发现，老龄鼠T细胞产生的IL-17水平上升，刺激NF-κB通路在前列腺上皮细胞上表达，增加了细胞的炎症反应，并引发前列腺癌[11]。

在肿瘤细胞和内皮细胞中，IL-17可以选择性增强促血管生成趋化因子的活性，在纤维细胞中，IL-17可减弱抑制血管生成趋化因子的作用。

即IL-17可促进肿瘤血管生成和浸润，增加前列腺癌的发生率[12]。

IL-8又称嗜中性粒细胞因子，是炎症性疾病的重要介质。

前列腺细胞分泌IL-8与前列腺癌密切相关[13]，IL-8可通过肿瘤及肿瘤血管内皮细胞表面的CXCR-2受体(细胞表面趋化因子受体2抗体)，直接或间接促进肿瘤细胞的增生和新生血管的形成，从而促进肿瘤的生长和转移[14]。

不同浓度的外源性IL-8能促进PC-3细胞增殖，随着浓度的增加，细胞增殖效应也随之增加，证实了IL-8通过促进前列腺癌细胞生长、迁移而参与前列腺癌发生[15]。

TNF-α是一种具有多种生物学活性的细胞因子。

前列腺癌组织中存在高表达的TNF-α，即TNF-α在前列腺癌临床病理特征与前列腺癌的血管生成和肿瘤的发生、发展中起重要作用[16]。

此外，TNF-α可刺激生物体产生损伤细胞DNA的分子产物，影响前列腺细胞的癌变，加速前列腺癌的发展[17]。

肝癌是危害人类健康的常见恶性肿瘤。

2010年中国肝癌发病与死亡人数分别为35.88万与31.24万，在各类恶性肿瘤的发病率与死亡率中分别排在第4位与第2位[18]。

其中，慢性炎症和抑癌基因的缺失是导致肝癌发生的重要原因。

激活的
NF-κB通过促进炎症因子IL-22、TNF-α、iNOS等表达，引发肝癌发生。

IL-22是IL-10细胞因子家族的成员，IL-22可以诱导各种抗细胞凋亡蛋白和促有
丝分裂蛋白的表达[19]，促进肝细胞存活和增殖。

IL-22在肝癌组织中主要在肿瘤
浸润淋巴细胞表达且在肿瘤组织中IL-22受体的表达高于正常肝组织。

将肝癌细胞系与表达IL-22的肿瘤浸润淋巴细胞共同免疫小鼠，可加快肿瘤的生长、侵袭。

同时，IL-22可以通过活化STAT3信号通路，促进肿瘤生长，抑制肿瘤细胞凋亡[20]。

肝癌患者血清中TNF-α水平明显高于肝硬化患者，且随肝癌的有效治疗，血清中
的TNF-α水平逐渐下降，而病情恶化者血清中TNF-α水平明显上升[21]。

NF-κB 激活的TNF-α在肝癌的发生过程中具有重要作用，其机制可能为TNF-α诱导多
种趋化因子和黏附因子的表达，诱发并扩大炎症反应，并通过TNF-α/IKK信号通路，促进肝细胞癌的发生和肿瘤生长[22]。

iNOS催化产生的NO是一种肿瘤启动剂，可通过多种机制导致DNA损伤而表现遗传毒性。

高浓度的NO可导致氧自由基的形成，氧化DNA，造成链断裂、交叉联结等多种DNA损伤；通过氧化应激形成过氧化亚硝酸盐造成DNA损伤，从而引起基因突变，造成遗传物质的损伤，诱导肿瘤的发生[23]。

淋巴癌早期临床症状非常隐匿，确诊时已是晚期。

淋巴癌虽然发病率低于肺癌、肝
癌等，但已经进入十大癌症的行列。

其中，慢性炎症激活的NF-κB通过促进IL-6、炎症细胞因子环氧合酶-2(COX-2)细胞因子表达，引发淋巴癌的发生。

IL-6是活化T细胞和成纤维细胞产生的淋巴因子，其与集落刺激因子协同，能促
进原始骨髓源细胞的生长和分化，增强自然杀伤细胞的裂解功能。

此外，IL-6对
淋巴癌的发生产生作用。

白藜芦醇通过抑制IL-6调节JAK2/STAT3信号通路诱导伯基特淋巴瘤细胞凋亡[24]。

在伯基特淋巴瘤中，网状内皮细胞(RES)可能通过下
调由IL-6引起的p-JAK2、p-STAT3的表达，提高促凋亡因子的表达，降低抗凋
亡因子的表达，促进肿瘤细胞的凋亡。

COX-2促进淋巴瘤的产生主要是通过促进肿瘤血管形成，即参与肿瘤血管发生的
内皮细胞都高表达COX-2。

COX-2促进肿瘤血管生成的可能机制是：COX-2诱
导血管内皮生长因子(VEGF)和碱性成纤维母细胞生成因子(bFGF)等促血管生成因
子的表达，从而促进肿瘤血管的生成；VEGF表达上调可促进COX-2表达，从而
形成一个正反馈网络，协同刺激肿瘤血管生成；COX-2还可通过抑制凋亡等方式
促进血管生成[25]。

本文系统阐述了前列腺癌、肝癌、淋巴癌形成与NF-κB通路的关系，即慢性炎症
很可能通过NF-κB信号介导癌症的形成。

有待开发高效低毒的抑制NF-κB的途径和控制炎症的药物或保健食品，有效地控制癌症的发病率，提高癌症的治愈率。

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