晚期肺癌EGFR基因突变丰度越高，靶向药物效果越好！

晚期肺癌EGFR基因突变丰度越高，靶向药物效果越好！
肺癌分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌。

其中在非小细胞肺癌里肺腺癌比较高的基因突变是EGFR，在亚洲非吸烟患者中的突变频率达到了50%左右。

对于EGFR基因突变的患者可以使用第一代靶向药物吉非替尼、厄洛替尼，如果第一代靶向药物耐药后，如果是EGFR基因的T790M突变则还有第三代靶向药物奥希替尼（泰瑞沙）。

这些靶向药物改善了EGFR突变的肺癌患者预后，提升了生活质量。

但是即便是存在EGFR基因激活突变，也就是基因检测结果为阳性的肺癌患者中，有10-30%的患者使用靶向药物治疗无效，甚至是可能发生快速的病情进展，这种情况称之为EGFR-TKI的初次抵抗。

目前还不清楚这里面的原因，肿瘤的异质性可能是其主要原因。

肿瘤的异质性
癌度写过多篇文章讲述肿瘤的异质性。

肿瘤病灶里面有很多的癌细胞种类，就像一个小型的社会一样。

不同的肿瘤细胞携带的基因突变、对药物的敏感性是不同的，这使得很难有一种药物将所有癌细胞都杀灭。

因为有肿瘤的异质性，所以就比较容易理解为何二代基因检测报告有突变丰度这个概念。

突变丰度：
由于肿瘤具有异质性，肿瘤组织里有很多正常细胞，对肿瘤样本
进行基因检测，肿瘤的任何基因突变都不是100%的频率，假设检测A 基因的B位点100次，可能仅仅检测到30次是突变的情况，那么就定义突变丰度为30%。

其他可能是测到了正常细胞的DNA，或者肿瘤细胞亚型没在那个基因位点发生突变。

另外一个例子是，即便是一个患者张三在原发灶取样做了基因检测，假设突变丰度是30%，靶向治疗了一段时间后，假设6个月后在同样的位置再次穿刺取样，检测到的基因突变丰度就可能是50%或者15%，会发生很大的变化。

也正是因为肿瘤的异质性，使得做基因检测时取组织样本也就有了弊端，因为一个位置的样本代表不了全部。

T790M突变什么时候产生的很重要
EGFR第一代靶向药物的主要耐药原因是T790M突变，但是这个突变究竟是什么时候产生的呢？有这两种可能性：
•原发性：最开始诊断的时候就存在了EGFR基因的T790M突变，这种要原发性EGFR的T790M耐药突变。

•继发性：原本只有EGFR的19外显子缺失突变，或L858R药物敏感突变，随着治疗的时间，癌细胞慢慢进化出了T790M耐药突变，是继发性EGFR的T790M耐药突变。

由于检测技术灵敏度的提高，很多患者在靶向治疗前就发现存在T790M耐药突变，这个比例之前被低估了。

BELIEF研究表明：
•对于原发性T790M耐药突变，使用EGFR靶向药物联合贝伐单抗，治疗效果优于EGFR靶向药物单药。

•如果T790M是继发性的，也就是EGFR靶向治疗后产生的，则优先使用第三代奥希替尼（泰瑞沙）治疗效果好。

因此使用一种高灵敏度，检测技术稳妥的方式检测肿瘤的基因突变状态，有助于临床治疗决策。

本篇文献使用的是血液样本，检测技术为ARMS+，灵敏度高达0.1%。

EGFR基因突变丰度与靶向治疗疗效相关
癌度今天编译的文章引用自同济大学上海肺科医院的一篇研究，周彩存教授为指导作者。

2008年9月至2012年12月共201名非小细胞肺癌患者入组试验，其中42名患者没有接受过靶向治疗。

之前的研究表明，EGFR基因19 del、L858R和野生型的中位生存期（PFS）分别为13.6个月、7.7个月和2个月。

19 del组的治疗效果优于L858R组。

本篇研究中发现，不管最初的突变是EGFR的19突变，还是L858R突变，EGFR基因突变丰度高则使用EGFR靶向药物治疗时效果好，表现在中位生存期更长。

如下图所示。

如上图所示，绿色曲线表示是EGFR基因的突变丰度高，紫色曲线表示EGFR基因的突变丰度低，红色曲线表示是EGFR基因未突变的情况。

通过上图我们明显可以看出如果使用EGFR基因的突变丰度这个指标，如果突变丰度很低，则患者的治疗效果是很不理想的。

我们知道基因检测比较常用的有两种技术，一种是二代基因测序，检测的灵敏度在2-10%，还有一种是ARMSPCR，以及数字PCR，这两种检测技术的灵敏度可以达到0.1%和0.01%。

周彩存教授的这篇文章同时使用了ARMS+和二代测序，来观察这两种检测技术检测到的EGFR基因的丰度，和EGFR靶向药物之间的关系，具体见下面这个图。

如上图所示，可以明显看出ARMS+这个检测技术在血液样本中，可以更加灵敏地测到EGFR基因突变（绿色曲线所包围的那个范围），
而二代基因检测技术是在很右边的位置，即EGFR基因突变频率很高的时候才可以测到。

这里有几个数据，癌度为大家解读下：
01
从左向右EGFR基因突变频率升高，伴随着ARMS+可以检测到，二代测序可以检测到，EGFR基因突变频率越高靶向治疗效果越好，尤其是二代测序检测到EGFR阳性突变，77.2%的患者可以达到部分缓解。

02
最左边的是ARMS+这个技术也检测阴性的患者（数字PCR可能检测到），这类患者只有8个人是可以通过靶向治疗获得部分缓解（12.6%），但不是完全无效。

也就是说即便是血液样本，使用ARMS检测阴性，也不是说不能使用靶向药物了，也是有12.6%的患者可以获益的。

03
中间的那部分也就是使用ARMS+这个技术检测EGFR基因突变，但是二代测序检测不到的情况。

突变丰度高则使用靶向药物治疗效果好，突变封底低则靶向治疗获益的概率小。

04
在ARMS+检测区域内，有部分患者检测结果为EGFR突变阳性，但是不能从靶向治疗获得任何益处，这部分患者也就是EGFR靶向药物抵抗的情况，但是我们可以从图上看到，在二代测序检测阳性的情况下，这个概率就较小了，但是ARMS+检测阳性，也不一定意味着一定能走通靶向治疗的路，这个一定请病友们注意，至于为什么这个还没有结论，癌度会与大家一起探讨。

癌度每天会收到很多关于基因检测的咨询，这里更多的是样本选择的问题，使用组织还是血液，使用二代测序还是数字PCR、ARMS 技术。

对于晚期肺腺癌患者来说，组织样本的获取越来越难，使用血液检测无疑是一个选择，如何提高灵敏度是个问题。

这里通过这篇文章可以知道，如果要是只测EGFR基因的19del、L858R和T790M等位点，使用数字PCR技术会更好。

而且这篇文章也给出来了，使用ARMS等技术也是可以给出来突变丰度的，不过这需要检测公司在解读报告给出个优化，具体的可以参考癌度这篇文章的参考文献。

突变丰度是否有用？从这篇文章，至少是EGFR基因的这个突变丰度而言，丰度越高靶向治疗效果会越好，这也是符合逻辑的，因为携带EGFR突变的癌细胞比例更高，自然靶向药物治疗有效率更高。

但是这个在二代测序那里就不一定了，因为二代测序能检测出来，说明基因突变丰度已经相对较高了，靶向治疗的有效率是有保证的。

一个很恼人的问题是，对于ARMS这个技术检测到EGFR突变的患者，为何靶向治疗会无效，突变丰度低是一个理由但不是全部。

其他的耐药突变可能是原因之一，这种情况下建议患者使用组织样本重新测序寻找相对有效的治疗措施。

参考文献：
1、Li X，et al., J Thorac Oncol. 2017 Jun 15. pii: S1556-0864(17)30447-1.。