儿童哮喘控制联合用药的选择

儿童哮喘控制联合用药的选择
董文芳
【摘要】哮喘是儿童最常见的异质性慢性疾病,需要长期规律的治疗.哮喘发病机制复杂,多种环境因素同时作用,治疗更是复杂多样.目前,除了避免接触可能诱发哮喘的各种变应原和刺激物外,药物治疗仍然是最基本、最重要的方法.吸入糖皮质激素治疗是控制哮喘的基石,但总体说来单一糖皮质激素吸入治疗,哮喘控制仍然不佳,而加入第2种药物联合治疗可改善症状,达到很好的控制水平.联合治疗包括吸入糖皮质激素联合长效β2受体激动剂、联合白三烯受体拮抗剂以及氨茶碱等治疗.通过比较这些联合治疗用于儿童哮喘的有效性及安全性的研究,可找到最佳治疗途
径.%Asthma is the common chronic disease in children which is complex and heterogeneous, and requires long-term regular treatment. Due to the complex pathogenesis and multiple contributing environmental factors, the treatment is complex and diverse. For now, in addition to avoiding contact with various allergens and stimuli which may trigger asthma, drug therapy remains the most fundamental and important approach. Inhaled corticosteroids (ICS)therapy is the cornerstone of asthma control, but the control effect still remains poor. Adding a second drug to inhaled corticosteroids can ameliorate symptoms, and achieve a good level of control. The combination therapy includes ICS therapy with long-acting β2-adrenergic agonists, with leukotriene receptor antagonist, and with the aminophylline. By comparision, The effectiveness and safety of these combination therapies for childhood asthma was assessed, trying to find the best therapeutic approach.
【期刊名称】《临床儿科杂志》
【年(卷),期】2011(029)009
【总页数】4页(P891-894)
【关键词】儿童;哮喘;联合治疗
【作者】董文芳
【作者单位】上海交通大学附属第一人民医院儿科,上海,201620
【正文语种】中文
【中图分类】R725
哮喘是一种呼吸道的慢性炎症性疾病，即使在轻度哮喘中已存在气道炎症，所以早期抗炎治疗对哮喘患者来说非常重要。

吸入糖皮质激素（ICS）是最有效的抗炎药物，能直接到达气道且抗炎作用强大，改善症状及肺功能，减少哮喘症状加剧。

全球哮喘防治指南GINA推荐ICS为哮喘控制治疗的一线药物。

许多哮喘治疗指南也建议ICS为最佳的初始治疗。

早期使用低剂量ICS可以更好的控制哮喘症状，在严重哮喘发作率中，有44%的下降[1]。

有研究显示，对于幼儿群体积极有效地应用吸入性糖皮质激素治疗与减少＜24个月哮喘患儿的住院治疗次数相关，主要是减少了其再入院率[2]。

喘息或哮喘复发的婴儿和学龄前儿童在吸入糖皮质激素治疗期间喘息／哮喘加重明显减少，并且能改善症状和肺功能[3]。

但即使如此哮喘控制仍有部分不理想[1]，而其中原因不能只归咎于药物无效，可能与传统ICS 未能达到小气道，小气道炎症使哮喘症状控制不佳有关；也可能与低剂量ICS单一治疗有关，以及与患者依从性差中断治疗、吸入方法不正确、环境控制不佳等因
素有关。

已有研究证实，新型小分子吸入激素环索奈德能在小气道内发挥抗炎作用[4]。

而对于长期使用ICS症状仍然持续存在的患者，加入第2种药物而不是加大ICS剂量，可改善症状的控制。

比如联合长效β2受体激动剂（LABA）、白三烯
调节剂或缓释茶碱等，能更好的控制哮喘症状，进一步改善肺功能，改善生活质量。

1 白三烯受体拮抗剂与ICS的联合应用
白三烯调节剂包括半胱氨酰白三烯受体拮抗剂（LTRAs）和5－脂氧化酶抑制剂2类。

国内应用的主要是半胱氨酰白三烯受体拮抗剂。

无论在成人还是儿童哮喘患者中，都已证实抗白三烯治疗有效，其能改善肺功能，降低气道高反应性，减少哮喘症状，减少发作，以及减少使用短效β2受体激动剂的频率[5－7]。

根据治疗指南，ICS被认为是控制轻度哮喘的一线用药，而LTRAs则可以替换ICS单独用于轻度
哮喘患者。

大量的临床实验证明，LTRAs作为ICS的联合用药，可以改善使用ICS 症状控制不佳患者的症状，减少ICS用量及激素的全身不良反应[8，9]。

FitzGerald等[10]的研究评估了LTRAs（孟鲁司特）用于那些已经使用各种剂量ICS治疗而哮喘症状仍未能很好控制的患者，证实了孟鲁司特联合ICS治疗，ICS
各剂量组（低、中、高剂量）患者症状均能有效改善并控制，也能很好的耐受，并提出这种治疗可替换ICS单一治疗。

80%的哮喘患者合并有过敏性鼻炎（AR），且这种患者与不合并过敏性鼻炎的哮
喘患者相比，其哮喘加重及急诊就诊率均较高[11]。

Keith等[9]在一项多达1 000多例的观察性实验中，评估孟鲁司特加入ICS联合治疗或ICS／LABA的联合治疗用于哮喘合并过敏性鼻炎患者的疗效，结果显示，大部分患者在8周治疗期内能
很好地耐受每天1次口服孟鲁司特，没有治疗相关的严重不良事件，并能明显改
善这些患者使用低剂量ICS或ICS-LABA治疗不佳的状况。

Korn等[12]也证实4
岁及以上的哮喘和AR患儿，当ICS或ICS-LABA控制不佳时加入LTRA，不仅哮喘症状控制且过敏性鼻炎症状明显减轻。

儿童长期使用白三烯调节剂并未显示有安全性问题。

且每天1次口服的给药方式与吸入方式相比大大提高了依从性和满意度，尤其是小年龄组的儿童。

所以，孟鲁司特是即安全又有效的哮喘控制药物。

对于轻度哮喘患儿，尤其是对于吸入治疗有困难、对激素治疗有顾虑、依从性差或者是运动诱发的哮喘患儿来说，孟鲁司特可作为有效的单一控制药物。

2 长效β2受体激动剂与ICS联用
目前，治疗指南的推荐从ICS单一治疗转向了联合ICS与LABA治疗[13]。

无论是成人还是儿童，均证明这种联合治疗的疗效优于单一ICS治疗[14，15]。

Kim等[14]认为对于之前仅用ICS治疗未能有效控制的哮喘患者，联合ICS和LABA治疗能改善哮喘控制。

固定剂量糖皮质激素和长效支气管扩张剂的联合治疗（FDC治疗）作为哮喘患者初期维持治疗方案是有效的，并且不论上次ICS治疗后多长时间，FDC治疗在多数临床转归上都优于单独ICS治疗[16]。

虽然LABA无抗炎作用，但与ICS联合治疗是能提高ICS的抗炎性。

有研究证实LABA可通过一种不依赖配体激活的受体上调ICS的抗炎作用[17]。

体外实验研究表明，同时使用沙美特罗和氟替卡松对糖皮质激素基因诱导和β受体的上调有协同作用[18]。

且近期有研究比较了LABA-ICS与ICS症状控制和炎症标记物的改变，发现尽管联合治疗对痰细胞的分化及细胞因子的浓度无显著影响，但联合组不仅哮喘症状控制较ICS 单用组好，且额外的LABA明显减少患者痰α2球蛋白与白蛋白之比[19]。

提示联合LABA-ICS可改善呼吸膜对血浆蛋白渗透过程中的大小选择，具有小静脉抗渗漏作用，抑制渗出性水肿。

虽然LABA的有效性得到人们的一致肯定，但是其安全性却争论了20多年仍意见不一。

目前有2种LABA：沙美特罗和福莫特罗。

已有沙美特罗可能增加哮喘患者呼吸相关性死亡的报道。

但Bateman等[20]发表的1篇meta分析认为沙美特罗联合ICS治疗与单用ICS治疗相比，可以减少严重哮喘的发作，却并不能改变哮
喘相关住院、死亡及插管的风险。

为了检验福莫特罗的危险性，Sears等[21]系统回顾了有关福莫特罗治疗哮喘的随机、对照、平行试验，综合所得的研究结果，福莫特罗并不增加心脏相关严重不良事件，但也不减少哮喘相关严重不良事件。

Salpeter等[22]的meta分析评估了这类药物与安慰剂相比对病死率和住院率的影响，汇集了19个研究结果共涉及33 826位受试者，结果发现使用LABA者其哮喘发作的严重度、哮喘相关住院率及病死率增加。

但是文章中提到LABA组有53.9%的患者联合ICS治疗，安慰剂组中也有53.2%的联合治疗者，并未将两者与单用LABA者分开比较。

所以Nelson等[23]认为这种假设存在很多缺陷，死亡多见于单一使用LABA组，且自从使用LABA后美国的哮喘死亡率稳步下降。

加拿大哮喘防治组也提出Salpeter等[22]的研究存在严重缺陷[24]，且提出Cochrane有2篇meta分析比较了LABA-ICS与ICS单用的文章，都显示联合治疗与ICS单独治疗在减少住院率上无统计学意义。

与LABA相关致死性事件是因为LABA使用不当，还是某些患者有一些特殊的β2肾上腺受体（ADR β2）的基因表型或基因变异而成为易感的高危患者？联合ICS 可否保护LABA在这些基因型的有害影响？各种ADR β2基因表型被文献描述过[25]，有证据表明β2受体第16位氨基酸为精氨酸纯合子的哮喘患者与甘氨酸纯合子的哮喘患者相比，其应用沙丁胺醇治疗易导致哮喘发作增加[26]。

也有不同意见者，Bleecker等[27]设计了2项随机对照实验研究ADR β多态性与LABA联合ICS治疗疗效的关系，认为ADR β基因型对哮喘患者的治疗反应并无影响，不管何种基因型均可继续应用ICS和LABA联合治疗。

有学者近期在1项联合沙美特罗和氟替卡松的药物基因学分析研究中又进一步证实了基因表型的多样性并不影响LABA的疗效[28]，且结果中发现联合组比治疗组症状改善明显，肺功能下降少。

LABA已被证实可用于4～5岁以上的儿童，但在小年龄儿童中的应用由于缺乏足够的实验数据仍然不确定[29]。

现在的数据尚不能证明存在特殊的ADR β2基因表
型或基因变异，而有害影响多数来自于使用LABA作为单一治疗者。

GINA指南还是继续把低剂量ICS-LABA联合治疗方案推荐为低剂量ICS不能良好控制的持续
性哮喘的首选治疗方案。

3 ICS-LABA与ICS-LTRA联合治疗的比较
Currie等[30]在发表的一项临床实验的meta分析中评价了这两种联合治疗的疗效，认为两者在干预哮喘加剧上的差异无统计学意义。

而哮喘加剧被认为是一个很好的检测哮喘控制的指标，GINA指南中指出哮喘患者的临床控制应达到无症状发作。

一项临床联合药物治疗未完全控制的轻度哮喘患者哮喘发作频率的探索性析因分析显示，LABA-ICS-LTRA联合治疗与ICS-LTRA联合治疗对哮喘发作频率差异无统计学意义[31]。

许多随机对照实验证明，孟鲁司特加入ICS，与LABA-ICS一样有效[32]。

同时也有不同意见者。

Ducharme等[33]系统评价含11项异源性的实验，证明长期坚持ICS不能良好控制的持续性哮喘患者；LABA可作为联合治疗药物，其效果优于LTRA与ICS的联合用药。

下列指标在LABA联合ICS治疗中也不同程度优
于LTRA的联合：清晨呼气峰流速（PEFR）、夜间PERF、第1秒用力呼气量（FEV1）、无症状期、应急使用短效β2受体激动剂、生活质量、症状评分、夜
间觉醒次数以及患者满意情况。

最近Hozawa等[34]采用肺量测定法和最大呼吸
流量（PEF）检测，比较了ICS加用妥洛特罗贴剂（TP）、缓释茶碱（SRT）、LTRA后的相加作用。

与缓释茶碱组或LTRA组相比，TP组的FEV1和PEF在治
疗后显著增加，提示对于接受ICS治疗的哮喘患者，TP可作为其哮喘长期控制的
联合用药。

所以，从证据上来看，两者作为ICS的辅助联合用药都是可选的，尤其是对于儿
童哮喘患者，LTRA具有较好的使用安全性，可作为LABA治疗患者的一个替代方案，与ICS联合使用。

因此应平衡药物的安全性和有效性以达到最佳的治疗效果。

4 茶碱与ICS联合治疗
茶碱作为支气管扩张剂用于哮喘治疗已有50余年，其疗效肯定，但是由于茶碱安全范围较窄，其使用率在逐渐下降。

使用过量是茶碱不良反应的最主要原因。

而Barnes认为低剂量的茶碱血浆浓度（5～10 mg／L）尚未影响气道平滑肌张力时就可发挥免疫调节和抗炎作用。

茶碱在哮喘治疗中的抗炎作用机制与激素不同，但两者具有协同作用。

成人研究表明，低剂量茶碱联合倍氯米松能有效改善吸烟哮喘患者的肺功能和症状[35]。

Evans等[36]研究表明，联合茶碱和低剂量吸入激素的协同作用能产生与双倍剂量单一吸入激素同样的疗效，但是更经济。

除此以外，来自胎粪吸入综合征的动物实验证明，联合低剂量吸入糖皮质激素布地奈德和低剂量氨茶碱能更有效的减少肺内损伤及提高气体交换，改善肺功能，减少肺水肿、肺内嗜酸性粒细胞数量，并且不产生明显的心血管不良影响[37]。

且联合治疗中的抗肺过氧化作用可能主要来自于氨茶碱。

5 茶碱－ICS与其他联合治疗用于哮喘的比较
来自曼彻斯特皇家医院的Mackway-Jones认为成人的急性重症哮喘应该以静脉短效β2受体激动剂沙丁胺醇作为一线用药。

而在儿童重症哮喘中有研究证实，在使用全身激素的同时加入静脉沙丁胺醇和氨茶碱在治疗的前2 h内疗效差异并无统计学意义[38]。

总体来说，氨茶碱因其可明显减少住院天数而更具优势。

Seddon 等[39]在1篇Cochrance系统综述中，评估了口服茶碱类药物作为儿童哮喘的主要治疗的疗效，分别对比了茶碱与安慰剂、短效β2受体激动剂（SABA)、吸入激素、色甘酸盐、酮替芬或LTRA等疗效，证实了茶碱类与这些药物在减轻症状和提高肺功能上有相似的疗效，但是由于临床和（或）方法的差异，联合治疗有效性的证据不足，仅证明当ICS不能使用时，茶碱类药物是一种可以替代的一线预防用药。

在联合治疗中，茶碱也许可用于重症哮喘，但是需要更多的实验来证实这个观点，且需比较其他联合治疗的利益风险比进行选择，尤其是在儿童中的使用。

总之，平衡各种联合治疗以及替代治疗方案的安全性和有效性，是达到最佳治疗的关键所在。

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