药物化学第七版PPT课件PPT课件PPT学习教案

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Messenger
Receptor
Cell Membrane
Cell
Messenger
受体
Receptor
Cell Membrane
Cell
Cell
Receptor
Membrane
Cell Messenger
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SUBSTRATE active site
ENZYME
现代药物化学以分子生物学及计算机科学 作为支撑有以下特点
与受体有关的药物 与酶有关的药物 以离子通道作为药物作用靶点 以核酸作为药物的作用靶点
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已 知 治 疗 性 药物靶 标的分 类
DNA 2%
核受体 离子通道
2%
5%
激素和分泌
因子
11%
未知
7% 受体
45%
酶 28%
Nature Biotechnology , 2001
会计学
1
第七版 主编 尤启东 人民卫生出版社
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药物化学内容框架
维 激 药利 化 抗 抗 体解 消 循 外 中 绪
生 素 物尿 学 生 肿 抗热 化 环 周 枢 论
素
及 治 素 瘤 炎镇 系 系 神 神
合 疗 药 药痛 统 统 经 经
成药
药药药系系
降物
和物物统统
HO
OH
OH
OH OH
肾
24,25-(OH)2-VitD3 (无活性)
HO
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病毒侵染与抗病毒药物作用靶点
苏拉明、钨酸锑、 甲酸磷、叠氮胸苷
无环鸟苷、羟基丁基嘌 呤、羟基丙氧甲基鸟嘌 呤、氟磺阿糖胞苷、氟 磺阿糖尿苷
干扰素
肝素、葡聚糖硫酸盐
三氮唑核苷、干扰素、 蛋白酶抑制剂
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发展（二十世纪）
20~30年代，神经系统药物如麻醉药、镇静药、镇痛 药、解热镇痛药等药物已广泛使用。构效关系研究 起步，从天然药物化学成分中寻找起作用的“药 效基团”。
复杂的天然化合物结构修饰简化改造天然产物的化 学结构。
古柯叶 可卡因
普鲁卡因
30年代磺胺 药效基团 电子等排原理 立体选择性原理 抗 代
血
非
药药
糖
甾
物物
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本章主要内容
药物化学的研究对象和任务 药物化学的起源和发展 药物的命名 如何学习药物化学
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药物化学的研究对象和任务
1、药物（1）定义
（2）分类 天然药物 植物药
抗生素
生化药物
半合成药物
合成药物
2、化学药物
基因药物
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基本药物的来源
化学
药物化学
生命科学 （医学、药理学、病理学、 微生物学、基因组学）
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§ 1. 药物化学的起源与发展
Historical Development of Medicinal Chemistry
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天然物的分离、结构阐明、合成与重要合成药物发明的年代表
年代 天然物的分离、结构阐明、合成
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天然物的分离、结构阐明、合成与重要合成药物发明的年代表
年代 天然物的分离、结构阐明、合成
1950 胡萝卜素全合成成功 1951 麦角生物碱结构阐明 1952 吗啡全合成成功 1953 胰岛素结构阐明 1953 发现利血平 1960 Vit D3 全合成成功 1966 PGE1 绝对构型确定 1970 甲状腺释放因子全合成成功 1972 Vit B12 全合成成功 1983 青蒿素全合成成功 1988 青蒿素新药上市作为药用
1993 紫杉醇新药上市作为药用
1994 紫杉醇全合成成功
年代 重要合成药物发明
1975 硝苯地平 Nifedipine
1979 顺铂 Cisplatin
1980 吡喹酮 Praziquantal
1981 卡托普利 Captopril
1981 西米替丁 Cimetidine
1982 阿维 A 酯 Etretinate
sera, 2.00% vaccines, 4.30% microbial, 6.40% animal, 9.10%
mineral, 9.10% patinal synthesis,
9.50% plant, 11.10%
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synthesis, 48.90%
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3.药物化学:①发现与发明新药
OH HO OH HO OH HO OH HO OH HO OH HO
OH HO OH HO OH HO OH HO OH HO OH HO
Sugar HOOC OH
Sugar HO HOOC
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缬沙坦
缬沙坦
血管紧张素II 受体拮抗剂 厄贝沙坦
吗多明
NO供体药物硝酸甘油
氟伐他丁
HMG-CoA还阿托伐他汀 原酶抑制剂
年代 重要合成药物发明
1924 硝酸甘油 Nitroglycerin 1927 帕马喹 Pamaquine 1931 丁卡因 Tetracaine 1932 海索比妥 Hexobarbital 1933 磺胺柯定 Sulfachrysoidine 1936 磺胺 Sulfanilamide 1945 氯喹 Chloroquine 1945 甲硫氧嘧啶 Methylthiouracil 1964 甲基多巴 Methyldopa 1967 可乐定 Clonidine 1967 乙胺丁醇 Ethambutol 1969 格列本脲 Glibenclamide 1970 甲氧苄啶 Trimethoprin
酚妥拉明
作用于a酚苄明 肾上
腺素受体的
可乐定
药物
特拉唑嗪
作用于血管 肼屈嗪 平滑肌药物 和作用于交
胍乙啶
感神经末梢 利血平 药物
烟酸
影响胆固醇非诺贝特 和甘油三酯 代谢药物 氯贝丁脂
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VitD3与1a-OH VitD3的代谢
OH
HO VitD3
HO
25-OH-VitD3
肝
1a,25-(OΒιβλιοθήκη )2-VitD3第15页/共47页
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药物化学形成
植物
19世纪初，从植物中提取有机化合物
阿片：吗啡
古柯叶：可卡因
颠茄：阿托品
金鸡纳：奎宁
19世纪中期，从有机化合物中寻找活性物质
水合氯醛用于镇静
乙醚用于麻醉
1899年，阿司匹林作为解热镇痛药上市，开创了 用化学方法改变天然化合物的化学结构
1769 从酒石中生产出酒石酸 1783 从橄榄油中生产出甘油 1806 从鸦片中发现及分离出吗啡 1818 从树叶中分离出叶绿素 1819 从咖啡中得到咖啡因 1831 从胡萝卜中分离得到胡萝卜素 1886 第一个生物碱——毒芹碱的合成 1890 葡萄糖、果糖、甘露糖的合成 1901 第一个激素药——肾上腺素分离成功 1901 阿托品合成成功 1904 肾上腺素合成成功 1909 罂粟碱全合成成功 1918 麦角胺生物碱制得纯品
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天然物的分离、结构阐明、合成与重要合成药物发明的年代表
年代 天然物的分离、结构阐明、合成
1921 胰岛素分离取得纯品 1925 吗啡的化学结构得以阐明 1926 通过光照获得 Vit D 1928 Vit C 分离出纯品 1932 从睾丸中分离出第一个雄性激素 1933 Vit C 全合成成功 1936 分离出皮质激素并确定化学结构 1937 Vit A 全合成成功 1939 Vit B1 结构阐明、全合成成功 1940 发现青霉素并分离得到纯品 1944 奎宁全合成成功 1944 链霉素分离得到纯品 1947 发现氯霉素并阐明其结构
1984 他莫昔芬 Tamoxifen
1985 氧氟沙星 Ofloxacin
1988 西沙必利 Cisapride
1989 米非司酮 Mifepristone
1989 奥丹西隆 Odnsetron
1993
阿仑膦酸钠 Sodium
Alendronate
1996 雷洛昔芬 Raloxifen
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药物化学的任务:
为有效利用现有药物提供理论基础。
—临床药物化学
为生产化学药物提供经济合理的方 法和工艺。
－
—化学制药工艺学
不断探索开发新药的途径和方法， 争取创制更多新第9页药/共47。页
—新药设计
药物化学是药学领域各学科的带头学科
药物代谢动力学
药事管理学
毒理学
生物化学 药物分析学
药理学
药剂学
洛伐他丁
氯吡格雷 塞氯匹定
抗血栓药 阿司匹林
普萘洛尔
噻吗洛尔
b-受体阻滞剂 醋丁洛尔 拉贝洛尔
心血管疾
氟桂利嗪
维拉帕米
钙通道阻滞
剂
硝苯地平
Diltiazem
病
美西律
钠通道剂阻滞 治疗药强心物药 奎尼丁
普罗帕酮
普鲁卡因胺
地高辛
匹莫苯
米力农
多非利特
钾通道阻滞
剂
胺碘酮
福辛普利
卡托普利
ACE抑制剂 依那普利
Active Site
酶的活性中心
Active Site
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酶的催化作用
SUBSTRATE
ENZYME
Reaction Binding
SUBSTRATE
ENZYME
SUBSTRATE
BLOCKED
ENZYME
ENZYME
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钾离子通道
HOOC OH Sugar
HO HOOC Sugar
DNA
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O
O
N
N H OO
(S)-thalidomide
O
N
O
N OO H
(R)-thalidomide
反应停：五十年恩怨
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2000年上市新药Lotronex（alsetron)治疗过敏性肠炎综合症，但因49起 出血性结肠炎和3死亡事件，上市仅几个月即被GW公司撤出市场。
肌肉松弛剂Rapacuronium Bromide 因5例死亡及严重支气管痉挛而被 而被公司于2001年Organon撤出市场。
已撤出市场的药物：特非那定、西沙必利、舍吲哚、阿司咪唑、格帕 沙星等涉及抗生素、抗疟药、抗真菌药、抗组胺类、抗抑郁药、神经 安定类及高血压、抗癌药等。
（Drug Discovery Today,2002,7(4),227 )
年代 重要合成药物发明
1869 水合氯醛 Chloral Hydrate 1875 水杨酸 Salicylic Acid 1885 安替匹林 Antipyrine 1888 非那西丁 Phenacetin 1897 匹拉米董 Aminophenazone 1898 苯佐卡因 Benzocaine 1899 阿斯匹林 Aspirin 1908 巴比妥 Barbital 1910 胂凡钠明 Arsphenamine 1912 苯巴比妥 Phenobarbital 1921 普鲁卡因 Procain 1923 米帕林 Mepacrin 1924 舒拉明钠 Suramin
谢学说
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40年代，抗生素的产生 50年代 半合成抗生素 60年代 激素药物时代：皮质激素、口服
激素类）
70年代 化学治疗药：心血管、肿瘤、内 80年代 前列腺素类药物
合成抗菌药（喹诺酮）
避孕药 （甾体 分泌
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现代药物化学时代
90年代后 现代药物化学时代，以受体、酶、离子通道、神经递 质、抗病毒药物、新一代抗肿瘤药物。
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2000－2002年发表了几篇论文，报告这类药物有诱发心血管疾病的风险。其中8076例风湿性关节炎患者分别用罗非昔布 50mg与非甾体抗炎药萘普生500mg治疗，这二药物都是每天给药二次。意外地发现罗非昔布诱发心血管病变，其中包括 心肌梗塞或中风等，发病率为萘普生组的4倍。当时尚未引起FDA的警觉，有的专家认为萘普生对心血管系统有保护作用， 也有人怀疑罗非昔布组的患者中本有些人心血管系统不健全。其后Solomon用2600余结肠息肉患者来试验预防息肉癌变。 罗非昔布25mg bid与安慰剂比较。发现罗非昔布组的血栓栓塞发病率为安慰组的3.9倍。报告在2004年发表后Merck公 司即自动将罗非昔布从市场撤下。罗非昔布诱发心血管病变揭示以后，医师与患者都急于了解这种风险仅限于罗非昔布一 种药物，还是COX-2抑制剂的共同风险，于是继续实验塞来昔布与戊地昔布。Solomon等以2035例有结肠癌病史的患者用塞 来昔布200与400mg bid 试验，与服用安慰剂者比较。在安慰组679病例中发生心血管病变者7例（发生率1.0%），在塞来昔布 组685病例中，发生心血管病变者16例（发生率2.3%）。
②合成化学药物
③阐明药物的化学性质
④研究药物分子与机体
细胞之间相互作用规律
⑴药物化学的特点①与化学学科有关 ②与生物学科渗透 ③其它学科
⑵任务的分支①临床药物化学
②化学制药工艺学 ③新药第7设页/计共47页
药物化学的研究内容:
*发现和设计新药 *合成化学药物 *化学结构特征、理化性质、稳定 性 (化学) *药理作用、毒副作用、体内代谢 (生命科学) *构效关系、药第8页物/共47页与靶点的作用