肿瘤脂代谢异常与肿瘤免疫

醇
P450
环
胆固
氧
醇侧
化
链裂
酶
解酶
类 固 醇 激 素
Dendrogenin A DDA
胆固醇代谢产物—27羟-胆固醇（27-HC）
➢ 27-羟胆固醇（27-HC）
27-HC预处理乳腺癌模型 小鼠转移性癌结节远高于安慰剂组
Nat Commun. 2017 Oct 11;8(1):864
中断27-HC治疗的小鼠转移负荷不增加 继续使用27-HC治疗的小鼠转移负荷显著增加
脂代谢
SREBP:固醇调节 元件结合蛋白
脂肪酸
胆固醇
Lipid metabolism reprogramming and its potential targets in cancer. Cancer Communications. 38: 27. 2018
脂肪酸代谢
脂肪酸合成 (Fatty acid synthesis, FAS)
脂肪酸
ATP柠檬酸裂解酶 FASN：脂肪酸合成酶
Cell Mol Life Sci. 2016 Jan;73(2):377-92
肿瘤脂肪酸代谢重编程
脂肪酸合成关键酶与肿瘤
肿瘤侵袭 转移
PI3K/AKT/mTOR信号通路
激活
SREBP1
上调 ATP柠檬酸裂解酶
肿瘤相关脂肪微环境
• 肿瘤微环境进行重塑，逐步形成了独特的肿瘤相关脂肪组织（cancer-associated adipose tissue, CAAT），即肿瘤周围脂肪微环境（peritumoral adipose tissue microenvironment），可命名为肿瘤相关脂肪微环境（tumor-associated adipose tissue microenvironment, TAAME）
脂类是三大营养素之一，主要作用：
1. 细胞膜的主要成分 2. 储能、供能 3. 促进脂类的消化吸收与转运：乳化作用 4. 不饱和脂肪酸人体必需 5. 胆固醇在体内可转变为多种物质：类固醇激素、胆汁酸、
1,25-(OH)2VD3 6. 保护作用：保护内脏、保护体温 7. 细胞生命活动的重要活性分子
➢ 参与细胞信号传导、炎症和血管 调节等，与细胞增殖、粘附和运 动等相关
脂肪恶病质。
Atypical plasma lipid profile in cancer patients: Cause or consequence? Biochimie. 102(1). 2014.
胆固醇代谢产物—胆固醇酯（CE）
胆固醇酯（CE）
胆固 醇
酰基辅酶A-胆固醇 酰基转移酶(ACAT1)
胆固醇 酯
将过量的胆固醇以酯化的形 式储存于胆汁中，以避免过 量游离胆固醇对细胞的毒性 作用；低游离胆固醇可维持 细胞信号通路的活性
胰腺癌中，PTEN缺失和PI3K / AKT激活引起CE 积累：癌细胞胆固醇的从头合成↑、LDL外源摄 取↑，在ACAT1介导下合成CE
细胞内游离胆固醇—代谢产物转化
胞内游离胆固醇↑
激活U PR-CH OP-M APK途径 或p 38 -M APK途径
诱发未折叠蛋白反应 内质网应激↑
细胞内代谢严重紊乱 诱发细胞凋亡
胆固醇
胆固醇 酰基转 移酶 ACAT1 /SOAT1
胆 固 醇 酯
胆 固 醇 27 羟 化 酶
27 羟 胆 固 醇
胆
固
HIGH
Nat Immunol.2013 Sep;14(9):893-900
低密度脂蛋白(LDL)介导 胆固醇外源性摄入
肿瘤细胞胆固醇代谢重编程机制
➢ PI3K/AKT/mTOR信号途径
胆固醇代谢
✓ 激活SREBP通路诱导的胆固 醇合成；
✓ 诱导LDL受体介导的胆固醇 胞外摄取；
✓ 抑制LXR-ABCA1/ACAG1介 导的胆固醇输出 ↓ 胞内胆固醇 ↑
Cancer Res. 2016 Apr 15;76(8):2063-70
脂肪酸氧化与肿瘤增殖及转移密切相关
Mol Cell. 2018 Feb 1;69(3):480-492.
积累脂肪的癌细胞往往更具侵袭性
Cancer Res Published OnlineFirst May 19, 2016
Cancer Res. 2014 Dec 01;74(23)
肿瘤相关脂肪微环境
Oncogene (2019) 38:2885–2898
肿瘤患者影响血脂的可能机制
➢ LDL-R在恶性细胞中的表达升高，通过受体介导的内吞作用增加LDL的摄取，最终导致血清LDL 的耗竭；
➢ 脂蛋白自身抗体的存在降低了癌症患者血清脂蛋白水平，如HDL； ➢ 肿瘤通过某种机制促进脂肪组织的细胞内脂肪分解，抑制细胞外脂肪分解，消耗脂肪储备，导致
（ACLY） 脂肪酸合成酶
（FASN） 促进
脂肪酸从头合成
与肿瘤增殖、 凋亡密切相关
FEBS Journal. 2012;2610–2623
胞内胆固醇代谢稳态调节: SREBP—LXR
胆固醇的生物合成：SREBP
胆固醇转运出胞：肝X受体(LXR)
LOW
胆固醇外源摄入
低密度脂蛋白(LDL)介导 胆固醇外源性摄入
胆固醇代谢产物—胆固醇酯（CE）
➢ 胆固醇酯（CE）
胰腺癌细胞系中CE异常堆积，而正常细胞内无此现象
Relative level of CE18:1
(per mg tumor weight)
定量分析显示胰腺癌组织CE水平显著高
正常
癌细
胞系
定量分析细胞系中总脂质的CE百分比
Oncogene (2016) 35, 6378–6388
肿瘤细胞代谢重编程
肿瘤的代谢重编程：肿瘤细胞通过改变胞内能量代谢方式来快速应对缺氧和营养条
件缺乏的逆境而保持快速生长的适应性改变称为代谢重编程 (metabolic reprogramming)。
脂类作为细胞膜和细胞生命活动的的重要组分，在肿瘤发生过程中也发生了代谢重编程。
脂质代谢是细胞生命活动的基础
肿瘤脂代谢异常与肿瘤免疫
主要内容
一．肿瘤细胞的脂质代谢特点 二．肿瘤细胞脂质代谢重编程对肿瘤免疫的影响 三．针对肿瘤脂代谢异常的抗肿瘤靶点
细胞代谢与功能
Targeting T Cell Metabolism for Improvement of Cancer Immunotherapy. Front. Oncol. 2018