血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂在心力衰竭治疗中的回顾与进展研究

血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂在心力衰竭治疗中的回顾与进
展研究
贾凌梅
【摘要】Heart failure is the terminal stage of heart disease,with high mortality and poor prognosis.The social and economic burden of heart failure is staggering.Inhibition of renin angiotensin aldosterone and sympathetic nervous systems is the foundation of traditional treatment of heart failure.In recent years,some studies have found that combining an ACE inhibitor and a neprilysin inhibitor can significantly improve morbidity and mortality.This will become a turning point in the history of heart failure treatment.%心力衰竭是心脏疾病的终末阶段,其病死率高,预后差,为社会经济带来巨大负担.传统的心力衰竭治疗主要以抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统和交感神经系统为基础,近年来研究发现,联合脑啡肽酶抑制剂和血管紧张素受体阻滞剂可明显改善心力衰竭患者预后,成为心力衰竭治疗发展史中的重要转折点.
【期刊名称】《心血管病学进展》
【年(卷),期】2017(038)003
【总页数】4页(P281-284)
【关键词】血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂;心力衰竭;回顾与展望
【作者】贾凌梅
【作者单位】河北医科大学研究生学院,河北石家庄050000
【正文语种】中文
【中图分类】R541.6;R972
心力衰竭是指当心脏不能泵出足够的血液及O2以满足身体需求的一种威胁生命的状态[1]。

心力衰竭是一项全球性问题，全世界约有3 800万心力衰竭患者，而超
过50%心力衰竭患者在确诊后5年内死亡[2-4]。

心力衰竭的治疗一直是心内科医师的严峻挑战，血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(ARB)、β受体阻滞剂和醛固酮受体拮抗剂三者组成的“金三角”在心力衰竭的治疗中发挥举足轻重的作用。

近年来随着对心力衰竭病理生理机制认识的逐步深入，新的药物作用靶点脑啡肽酶被发现，并在大规模临床试验中展现出显著优势，成为心力衰竭治疗领域新亮点。

现目的是从病理生理机制和临床应用方面综述血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂(ARNI)的研究进展。

从20世纪90年代到21世纪初期，神经激素拮抗剂在心力衰竭的治疗中起到中
流砥柱的作用。

肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)和交感神经系统等神经激素
通路的激活是心力衰竭病理生理中的关键部分，其通路抑制剂的应用为心力衰竭治疗的发展带来突破性进展。

ACEI、ARB、β受体阻滞剂及醛固酮受体拮抗剂的应
用显著提高了心力衰竭患者的生存率，尤其是左室射血分数降低的心力衰竭患者。

而ACEI联合β受体阻滞剂或醛固酮受体拮抗剂治疗将死亡风险进一步降低。

即便如此，心力衰竭确诊后5年生存率仍低于50%[2]，甚至不及大多数癌症[5]，仍需对心力衰竭病理生理机制深入研究，探索心力衰竭治疗的新靶点，改善心力衰竭患者预后。

1.1 脑啡肽酶
脑啡肽酶属于一种中性肽链内切酶，有分解利钠肽作用。

利钠肽由一类结构相似但基因特点不同的肽类组成，包括心房利钠肽、脑利钠肽(BNP)及C型利钠肽[6]。

当心室功能异常和心力衰竭时，心房及心室扩张导致利钠肽，尤其心房利钠肽和BNP代偿性高表达。

利钠肽在循环血中半衰期短，脑啡肽酶抑制剂可增加利钠肽水平，促进心肌细胞内环鸟苷酸增加，产生舒张血管、促尿钠排泄、利尿、抗细胞增殖等生理作用，进而减轻心脏负荷，使心肌松弛，减少心肌肥厚[7]。

进一步研究发现，血管紧张素Ⅱ和内皮素-1同样经脑啡肽酶代谢，故脑啡肽酶抑制剂兼有促血管收缩的生理作用，两种对立作用使脑啡肽酶抑制剂单独应用在血压及心力衰竭方面的作用甚微[8]。

1.2 血管肽酶抑制剂
血管肽酶抑制剂是一类同时阻滞脑啡肽酶和血管紧张素转化酶的药物，将RAAS 阻滞剂与脑啡肽酶抑制剂联合，阻滞血管紧张素Ⅱ收缩血管作用，突出脑啡肽酶抑制剂舒张血管、利尿、排钠等作用，最终发挥降低血管张力及降压作用。

奥帕曲拉是第一代血管肽酶抑制剂，动物实验证实其具有抑制血管紧张素Ⅰ、促尿钠排泄、增加细胞内环鸟苷酸浓度、促进心房利钠肽分泌的作用[9]。

在高血压患者中，奥帕曲拉的降压和血管保护作用优于ACEI和钙通道阻滞剂。

同时有研究表明，奥帕曲拉明显增加血管性水肿的发生风险，其原因可能是奥帕曲拉干扰缓激肽分解导致缓激肽体内蓄积[10]。

这一严重并发症迫使血管肽酶抑制剂的研究终止。

2.1 ARNI
血管紧张素受体脑啡肽酶双重抑制剂，抑制脑啡肽酶同时阻滞血管紧张素Ⅱ1型受体(AT1)，其中AT1阻滞剂发生血管性水肿的风险较ACEI低，使其严重血管性水肿发生风险降至最低[11]。

首种ARNI类药物沙库必曲/缬沙坦，即LCZ696(脑啡肽酶抑制剂、RAAS阻滞剂的联合药物)，是一种由脑啡肽酶抑制剂前体药物AHU377即沙库必曲和ARB的缬沙坦组成的单分子药物。

经口服给药途径，LCZ696在体内按1∶1比例分解为沙库必曲和缬沙坦。

沙库必曲作为前体药物，被非特异性酯酶快速分解为活性脑啡
肽酶抑制剂(LBQ657)，进而增加循环中利钠肽的水平，发挥其促尿钠排泄、利尿、舒张血管、降低交感神经张力、抗细胞增殖、抗心肌肥厚及调节代谢作用。

缬沙坦发挥AT1阻滞剂作用，抑制RAAS，发挥减弱血管收缩、减少水钠潴留、抑制心
肌肥厚和抑制心血管组织不良重构作用[12]。

相比之下，LCZ696具有血管肽酶抑制剂的心肌保护作用，而不增加血管性水肿的风险。

2.2 PARADIGM-HF研究
PARADIGM-HF研究是一项针对LCZ696的多中心随机双盲Ⅲ期临床试验，旨在
比较血管紧张素受体脑啡肽酶双重抑制剂(LCZ696)和ACEI(依那普利)对慢性射血
分数降低的心力衰竭病死率及心力衰竭相关住院率的影响。

研究结果显示：
LCZ696组在降低因心力衰竭住院或心血管死亡的主要复合终点及降低心血管死亡、全因死亡、心力衰竭住院率方面，显著优于依那普利组[13]。

PARADIGM-HF研究共入选8 442例纽约心功能(NYHA)分级Ⅱ～Ⅳ级且左室射
血分数≤35%的患者，平均年龄63.8岁，女性占78.2%。

具体纳入标准：左室射
血分数≤35%、血BNP≥150 pg/mL或N末端B型脑钠肽原(NT-proBNP)≥600 pg/mL、规律使用β受体阻滞剂4周以上、稳定使用ACEI或ARB类药物4周以上且剂量相当于10 mg依那普利。

若1年内曾因心力衰竭住院，以BNP≥100
pg/mL或NT-proBNP≥400 pg/mL为标准。

排除标准：症状性低血压、收缩压
<95 mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa)、预计的肾小球滤过率<30 mL/(min·1.73 m2)、血清钾>5.2 mmol/L、服用ACEI或ARB曾发生血管性水肿的患者。

排除
43例后，最终纳入8 399例患者[13]。

研究共分为两组，LCZ696组(200 mg，2次/d)和依那普利组(10 mg，2次/d)。

经过随机分组，LCZ696组4 187例，依那普利组4 212例。

试验平均随访27个月，因LCZ696较依那普利显著降低心力衰竭患者心血管死亡和相关住院率，超
过预期设定范围而提前终止试验。

试验主要复合终点为心血管死亡或心力衰竭恶化
住院率，LCZ696治疗组21.8%，依那普利治疗组26.5%(HR 0.80，95%CI
0.73～0.87，P<0.001)。

LCZ696显著降低因心力衰竭恶化住院风险 (12.8% vs 15.6%，P<0.001)，心血管死亡(13.3% vs 16.5%，P<0.001)，全因死亡(17.0% vs 19.8%，P<0.001)[13]。

不良反应方面，LCZ696常见不良反应包括低血压、高钾血症、咳嗽、头晕、肾功能损伤等。

对比依那普利，LCZ696低血压发生率较高，咳嗽和肾功能损伤发生率较低。

LCZ696组因严重不良反应而终止治疗者少于依那普利组(10.7% vs 12.3%，P=0.03)。

试验中LCZ696组4 187例患者最长用药时间达4.3年，平均为24个月，其中3 271例用药时间超过1年[13]。

基于PARADIGM-HF研究，LCZ696因其有三种剂型，在2015年7月被美国食
品药品管理局批准用于治疗NYHA分级Ⅱ～Ⅳ级射血分数降低的心力衰竭患者，
是首个获批的ARNI类药物[14]。

3.1 作用机制
如前所述，沙库必曲是前体药物，其活性代谢产物LBQ657可抑制脑啡肽酶，增
加利钠肽血浆浓度，同时也增加血管紧张素Ⅱ血浆水平。

缬沙坦是AT1阻滞剂，
可选择性阻滞AT1，也可抑制血管紧张素Ⅱ依赖性醛固酮释放[12]。

两者作用互补，增强心脏神经激素系统保护作用，同时抑制RAAS激活的不良损伤。

3.2 适用人群
目前证据仅支持LCZ696用于射血分数降低的心力衰竭的治疗。

主要适用于成年
心力衰竭患者、NYHA分级Ⅱ～Ⅳ级、射血分数下降(≤40%)、已接受规范的醛固酮受体拮抗剂及β受体阻滞剂治疗、收缩压≥100 mm Hg、预计肾小球滤过率
≥30 mL/(min·1.73 m2)、血清钾≤5.2 mmol/L。

其中没有对BNP或NTpro-BNP水平具体限定[14-15]。

3.3 应用剂量
LCZ696为薄膜包衣片剂，包括沙库必曲 24 mg/缬沙坦26 mg、沙库必曲 49
mg/缬沙坦51 mg和沙库必曲 97 mg/缬沙坦103 mg三种剂型(下文各简称为
24/26 mg、49/51 mg、97/103 mg)。

LCZ696的推荐起始剂量为49/51 mg，
2次/d，应用2～4周后，如果耐受良好，剂量增加至目标维持剂量97/103 mg，2次/d。

对于目前未服用或曾低剂量服用ACEI或ARB类药物、严重肾功能受损
或中度肝功能受损患者，LCZ696起始剂量为24/26 mg，2次/d，在耐受良好情况下，每2～4周剂量加倍一次，直至目标维持剂量97/103 mg，2次/d[14-15]。

3.4 禁忌证
LCZ696禁用于对合剂中任一成分过敏者及曾应用ACEI或ARB出现血管性水肿者。

在糖尿病患者禁止与阿利吉仑合用。

禁止与ACEI合用，如果患者正在应用ACEI，需至少停药36 h[14-15]。

3.5 用药注意事项
3.5.1 特殊人群用药
一旦确诊妊娠，需立即停药，并选择其他药物替代。

包括LCZ696在内的直接作
用于RAAS药物，会造成胎儿损伤甚至导致胎儿死亡。

哺乳期不推荐应用LCZ696，以免胎儿暴露引起严重不良反应。

目前儿童用药安全性及有效性尚未证实。

老年(>65岁)或高龄(≥75岁)患者药代动力学与其他人群无显著差异[14-15]。

3.5.2 肝肾功能受损患者用药
LCZ696可能导致肾功能损伤，当出现肾功能显著下降时需减量或停药。

对于严重肾功能不全[估计肾小球滤过率<30 mL/(min·1.73 m2)]患者，LCZ696推荐起始
剂量为24/26 mg，2次/d，如果耐受良好，此后每2～4周剂量加倍一次，直至
目标维持剂量97/103 mg，2次/d。

对于轻到中度肾功能受损患者不需调整剂量。

中度肝功能受损(ChildPugh分级B级)时，LCZ696推荐起始剂量为24/26 mg，2次/d，如果耐受良好，此后每2～4周剂量加倍一次，直至目标维持剂量
97/103 mg，2次/d。

对轻度肝功能受损患者不需调整剂量，对重度肝功能受损患者不推荐应用[14-15]。

3.5.3 常见并发症及处理
LCZ696用药过程中可能出现血管性水肿，一旦出现需立即停药，对症支持处理并监测通气情况。

LCZ696可降低血压并产生相关临床症状，尤其易发生在低血容量致RAAS激活的患者。

一旦出现低血压，及时调整利尿剂、降压药物剂量并去除其他可能导致低血压的因素。

若低血压仍不能纠正，LCZ696需减量或暂时停用。

LCZ696可能引起高钾血症，治疗过程中需定期监测血钾水平。

如果合并引起高血钾的其他危险因素，如严重肾功能不全、糖尿病、醛固酮减少症、富钾饮食，LCZ696应减量或停用[14-15]。

3.6 其他方面的作用
Ruilope等[16]对LCZ696治疗高血压方面进行研究，共纳入1 328例单纯性轻中度高血压患者，结果显示LCZ696对收缩压、舒张压及脉压的降低效果均优于缬沙坦或沙库必曲单独使用，同时不增加不良反应发生风险。

亚洲高血压患者中，以高盐摄入及高度盐敏感性为主，LCZ696可增加利钠肽水平，促进水钠排泄，在亚洲高血压患者降压治疗方面更有优势[17]。

日本一项小范围研究，共纳入35例重度高血压患者(收缩压≥180 mm Hg或舒张压≥110 mm Hg)，使用LCZ696起始剂量200 mg，必要时2周后加至400 mg，4周后联合除ACEI、ARB外其他类型降压药物。

结果显示，应用LCZ696可使血压显著降低且耐受良好，未出现血管性水肿等严重不良反应[18]。

4.1 LCZ696安全性
《2016年欧洲心力衰竭指南》推荐：对已正规使用ACEI、β受体阻滞剂及醛固酮受体拮抗剂的射血分数降低的心力衰竭患者，如果仍有症状，推荐使用LCZ696替代传统ACEI类药物以降低心力衰竭住院及死亡风险(Ⅰ，B)[1]。

尽管如此关于
LCZ696安全性问题的讨论仍在继续。

在PARADIGM-HF研究中，LCZ696组症
状性低血压发生率高于依那普利组，在年龄>75岁患者中症状性低血压的发生率，LCZ696组18%，依那普利组12%。

针对血管性水肿的风险问题，PARADIGM-HF研究纳入的患者均耐受依那普利10 mg，2次/d，并在试验前进行5～9周LCZ696的试验治疗，最终血管性水肿的发生率，LCZ696组0.4%，依那普利组0.2%[19]。

除此之外，LCZ696对脑组织中β淀粉样蛋白降解的影响，理论上可
能加速淀粉样蛋白沉积，进而对脑组织的影响需进一步评估[20]。

综上，LCZ696
长期应用的安全性问题有待解决。

4.2 在射血分数保留心力衰竭患者中的应用效果
PARAMOUNT试验是一项随机双盲的Ⅱ期临床试验，主要比较ARNI与ARB在
射血分数保留心力衰竭患者中的作用效果。

试验共纳入301例射血分数保留心力
衰竭患者，随机分为缬沙坦组和LCZ696组。

结果显示，与缬沙坦组相比，
LCZ696组在12周时NT-proBNP水平显著下降，36周时在NYHA分级下降，
左房容积缩小方面显示出优势[21]。

基于此结果及PARADIGM-HF研究的显著优势，一项更大规模多中心随机双盲Ⅲ期临床试验(PARAGON-HF试验)正在进行。

综上所述，ARNI是心力衰竭治疗领域的新药物，其代表药物LCZ696在改善射血分数降低的心力衰竭预后方面的优势显著，具有广阔的发展前景。

在射血分数保留心力衰竭、高血压、肾脏疾病、血管硬化等方面的作用仍需进一步研究。

同时，LCZ696长期应用的安全问题仍是限制大范围临床应用的关键。

期待LCZ696及其他ARNI类药物替代ACEI成为射血分数降低的心力衰竭的基础治疗。

【相关文献】
[1] Ponikowski P,Voors AA,Anker SD,et al.2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure[J].Eur J Heart Fail,2016,18(8):891-975.
[2] Mozaffarian D,Benjamin EJ,Go AS,et al.Heart disease and stroke statistics-2016 update:a report from the American Heart Association[J].Circulation,2016,133(4)：e38-
e360.
[3] Moran AE,Forouzanfar MH,Roth GA,et al.The global burden of ischemic heart disease in 1990 and 2010:the Global Burden of Disease 2010
study[J].Circulation,2014,129(14):1493-1501.
[4] Ambrosy AP,Fonarow GC,Butler J,et al.The global health and economic burden of hospitalizations for heart failure:lessons learned from hospitalized heart failure registries[J].J Am Coll Cardiol,2014,63(12):1123-1133.
[5] Roger VL.Epidemiology of heart failure[J].Circ Res,2013,113(6):646-659.
[6] Volpe M.Natriuretic peptides and cardio-renal disease[J].Int J Cardiol,2014,176(3)：630-639.
[7] Volpe M,Carnovali M,Mastromarino V.The natriuretic peptides system in the pathophysiology of heart failure:from molecular basis to treatment[J].Clin Sci (Lond),2016,130(2):57-77.
[8] Ferro CJ,Spratt JC,Haynes WG,et al.Inhibition of neutral endopeptidase causes vasoconstriction of human resistance vessels in vivo[J].Circulation,1998,97(23)：2323-2330.
[9] Robl JA,Sun CQ,Stevenson J,et al.Dual metalloprotease inhibitors:mercaptoacetyl-based fused heterocyclic dipeptide mimetics as inhibitors of angiotensin-converting enzyme and neutral endopeptidase[J].J Med Chem,1997,40(11):1570-1577.
[10] Packer M,Califf RM,Konstam MA,et parison of omapatrilat and enalapril in patients with chronic heart failure:the Omapatrilat Versus Enalapril Randomized Trial of Utility in Reducing Events(OVERTURE)[J].Circulation,2002,106(8)：920-926.
[11] Hegde LG,Yu C,Renner T,et al.Concomitant angiotensin AT1 receptor antagonism and neprilysin inhibition produces omapatrilat-like antihypertensive effects without promoting tracheal plasma extravasation in the rat[J].J Cardiovasc Pharmacol,2011,57(4):495-504. [12] Gu J,Noe A,Chandra P,et al.Pharmacokinetics and pharmacodynamics of LCZ696,a novel dual-acting angiotensin receptor-neprilysin inhibitor(ARNi)[J].J Clin Pharmacol,2010,50(4):401-414.
[13] Desai AS,McMurray JJV,Packer M,et al.Effect of the angiotensin-receptor neprilysin inhibitor LCZ696 compared with enalapril on mode of death in heart failure patients[J].Eur Heart J,2015,36(30):1990-1997.
[14] U.S.Food and Drug Administration.ENTRESTO (sacubitril and valsartan).Highlights of prescribing information.(cited 30 September
2015)[S]./drugsatfda_docs/label/2015/207620Orig1s000lbl. pdf.
[15] JhundPS,McMurray JJV.The neprilysin pathway in heart failure:a review and guide on the use of sacubitril/valsartan[J].Heart,2016,102(17):1342-1347.
[16] Ruilope LM,Dukat A,Böhm M,et al.Blood-pressure reduction with LCZ696,a novel dual-acting inhibitor of the angiotensin Ⅱ receptor and neprilysin:a randomised,double-blind,placebo-controlled,active comparator study[J].Lancet,2010,375(9722):1255-1266. [17] Kario K,Sun N,Chiang FT,et al.Efficacy and safety of LCZ696,a first-in-class angiotensin receptor neprilysin inhibitor,in Asian patients with hypertension:a randomized,double-blind,placebo-controlled study[J].Hypertension,2014,63(4)：698-705.
[18] Kario K,Tamaki Y,Okino N,et al.LCZ696,a first-in-class angiotensin receptor-neprilysin inhibitor:the first clinical experience in patients with severe hypertension[J].J Clin Hypertens(Greenwich),2016,18(4):308-314.
[19] McMurray JJ,Packer M,Desai AS,et al.Angiotensin-neprilysin inhibition versus enalapril in heart failure[J].N Engl J Med,2014,371(11):993-1004.
[20] Vodovar N,Paquet C,Mebazaa A,et al.Neprilysin,cardiovascular,and Alzheimer’s diseases:the therapeutic split?[J].Eur Heart J,2015,36(15):902-905.
[21] Solomon SD,Zile M,Pieske B,et al.The angiotensin receptor neprilysin inhibitor LCZ696 in heart failure with preserved ejection fraction:a phase 2 double-blind randomised controlled trial[J].Lancet,2012,380(9851):1387-1395.。