原料药起始物中间体内控标准

在原料药制备工艺研究的过程中，起始原料和溶剂的质量是原料药制备研究工作的基础，直接关系到终产品的质量和工艺的稳定，可为质量研究提供有关的杂质信息，也涉及到工业生产中的劳动保护和安全生产问题。

要求起始原料应质量稳定、可控，应有来源、标准和供货商的检验报告，必要时应根据制备工艺的要求建立内控标准。

因此需要对起始物料进行一定控制，其内控的基本原则为：不影响API的质量即能够得合格的API。

起始物料内控标准制定时应重点考虑以下几个方面：对名称、化学结构、理化性质要有清楚的描述申报资料3.2.S.2.2生产工艺和过程控制中的工艺流程图中明确要求需要提供起始物料的分子式、分子量、化学结构式。

理化性质信息一般包括：性状(如外观、颜色、物理状态)；熔点或沸点；比旋度，溶解性，吸湿性，溶液pH, 分配系数，解离常数等，起始物料的理化性质的研究是为合成工艺路线和API的质量服务的，如其理化性质不影响合作工艺路线和API的质量，同时因终产品结构确证的需要，应对起始物料的结构进行确证，故在制定起始物料质量控制时仅需制定性状和鉴别项即可，否则需要根据相关工艺对其理化性质进行适当的研究。

要有具体的来源，包括生产厂家和简单的制备工艺申报资料3.2.S.2.3物料控制中明确规定必须提供起始物料的来源，对于关键的起始原料，尚需根据相关技术指导原则、技术要求提供其制备工艺资料。

由于制备原料药所用的起始原料可能存在着某些杂质，若在反应过程中无法将其去除或者参与了反应，对终产品的质量将造成一定的影响，而起始物料的制备工艺是制定和推断其杂质谱的重要基础，因此在进行关键起始物料质量控制时应得到其制备工艺。

对含量及所含杂质情况（包含有毒溶剂）进行定量或定性的描述《化学药品新注册分类申报资料要求（试行）》中规定对于外购的起始原料，应根据相关技术指导原则、技术要求对杂质进行全
面的分析和控制，明确可能对后续反应影响的杂质或可能引入终产品的杂质（如，无机杂质、有机杂质、有机溶剂等），在此基础上采用适当的（必要时经规范验证的）分析方法进行控制，根据各杂质对后续反应及终产品质量的影响制订合理的内控标准。

结合原料药的制备工艺要求起始原料生产商提供制备工艺和控制标准制定起始原料药的内控标准，说明内控标准（尤其是杂质限度与含量）的制定依据。

含量的控制根据起始物料对工艺的影响程度，以及后续对终产品质量属性的影响，同时需要考虑起始物料批间差异，是否对工艺造成影响等因素，单纯的面积归一的纯度已无法满足质量控制的要求，需要对其含量进行必要的控制。

比如某起始物料纯度在99.5%以上，但是其无法体现其中含有的无机盐等物质，而大量无机盐的存在将直接对合成工艺路线造成影响。