缺血性卒中急性期抗血小板药物治疗AHAASA指南解析(全文)

缺血性卒中急性期抗血小板药物治疗AHA/ASA指南解析（全文）
美国心脏学会(American Heart Association, AHA)和美国卒中学会(American Stroke Association, ASA)在2005年颁布了新的缺血性卒中急性期治疗指南[1],新指南在2002年指南基础上对急性期缺血性卒中从病史、体格检查、诊断及治疗等方面的新进展进行了概述。

在目前循证医学证据基础上,新指南提出绝大部分缺血性卒中患者应在卒中发生24~48小时以内尽早服用小剂量阿司匹林(Ⅰ级证据,A级推荐),其他快速起效的抗血小板药物,如阿昔单抗、氯吡格雷,仍需要进一步研究以明确其在急性期的疗效,阿司匹林仍是缺血性卒中急性期唯一有循证医学依据的抗血小板药物。

2006年2月AHA/ASA在Stroke上颁布了最新的脑梗死/TIA二级预防指南[2],推荐在非心源性缺血性卒中抗血栓治疗中,阿司匹林、阿司匹林与缓释潘生丁合剂以及氯吡格雷都是可接受的选择,并且三者的安全性相似。

同时指出阿司匹林是抗血小板药物中循证医学证据最充分的药物。

本文主要针对2005年缺血性卒中急性期治疗指南中抗血小板药物治疗部分进行解析。

阿司匹林在缺血性卒中急性期的循证证据
目前缺血性卒中急性期应用阿司匹林治疗有2项大型随机临床对照研
究,即国际卒中试验(International Stroke Trial,IST)[3]和中国急性卒中试验(Chinese Acute Stroke Trial,CAST)[4],均发表于1997年的Lancet杂志。

这两项大型随机临床试验奠定了阿司匹林在缺血性卒中急性期治疗中的地位。

IST在36个国家的467家医院展开,共纳入19435例发病48小时以内的急性缺血性卒中患者,治疗组即刻给予阿司匹林300 mg,继以阿司匹林300 mg/日,对照组口服安慰剂,治疗14天。

结果显示,阿司匹林组受试者死亡率显著低于对照组(P=0.03,每1000例减少14例死亡),14天卒中复发率显著低于对照组(2.8％对3.9％),而出血性卒中两组间无显著性差异(0.9％对0.8％)。

IST结果显示,小剂量阿司匹林对缺血性卒中急性期患者具有显著疗效,不增加出血性卒中风险,且应该在发病后尽早使用。

CAST试验在中国的413家医院展开,共纳入21106例急性缺血性卒中患者,治疗组在发病48小时以内给予阿司匹林160 mg,继以阿司匹林160 mg/日,对照组口服安慰剂,共治疗观察4周。

结果显示,阿司匹林组4周死亡率显著低于对照组(3.3％对3.9％,P=0.04),卒中复发率阿司匹林组亦显著低于对照组(1.6％对2.1％,P=0.01),出血性卒中两组间无显著性差异(1.1％对0.9％,P>0.1)。

复合终点事件阿司匹林组较安慰剂组显著降低12％(P=0.03)。

CAST研究结果同样显示,小剂量阿司匹林早期治疗对缺血性卒中患者具有显著疗效,不增加出血性卒中风险,且应该在发病后尽早使用。

IST和CAST是在不同国家同时进行的随机临床对照研究,目的均为探讨小剂量阿司匹林在缺血性卒中急性期的疗效,两项试验得到了一致性结果(图1)。

综合IST和CAST结果显示,小剂量阿司匹林在急性缺血性卒中早期每1000例患者能减少约10例死亡/卒中复发,同时不增加出血性卒中风险,且阿司匹林应该在卒中发生后尽早应用。

从剂量来看,缺血性卒中急性期阿司匹林的应用剂量为100~300 mg/d,大于阿司匹林长期应用的最佳剂量75~150 mg/d(100 mg/d)。

阿司匹林与其他抗血小板药物的比较
2006年AHA/ASA指南推荐氯吡格雷是卒中二级预防可选择的三种药物之一。

1996年发表在Lancet的CAPRIE研究是迄今为止唯一直接对照阿司匹林和氯吡格雷对缺血性卒中患者疗效的研究[5]。

结果显示,对于卒中患者,阿司匹林和氯吡格雷两者疗效相似,事件发生率分别为7.71％和7.15％(P=0.26)(表1)。

两者总的不良事件和出血事件(阿司匹林9.28％对氯吡格雷9.27％)无显著性差异,阿司匹林组腹泻、皮疹发生率低于氯吡格雷,而氯吡格雷组消化不良/恶心、肝功能受损发生率低于阿司匹林。

但是该试验纳入的缺血性卒中患者为发病1周至6月,未包括急性期患者,尚无氯吡格雷应用于缺血性卒中急性期治疗的随机临床试验结果,因此2005年AHA/ASA指南未推荐氯吡格雷用于缺血性卒中急性期治疗。

2006年AHA/ASA指南推荐阿司匹林和缓释潘生丁复合制剂是卒中二级预防可选择的三种药物之一。

欧洲卒中预防试验-2(ESPS-2)[6]共纳入6602例具有既往卒中/TIA史的患者,分为小剂量阿司匹林、潘生丁、阿司匹林+潘生丁和安慰剂4组。

结果显示,小剂量阿司匹林和缓释潘生丁复合制剂能使卒中发生率降低37％,而阿司匹林和缓释潘生丁复合制剂尚无应用于急性卒中的临床研究结果,缺乏推荐阿司匹林和缓释潘生丁复合制剂用于缺血性卒中急性期治疗的证据。

除上述药物外,血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂阿昔单抗有临床试验初步验证其在缺血性卒中急性期治疗有效,但是尚缺乏大规模的随机临床对照研究结果,因此指南未做推荐。

2003年欧洲卒中促进会(European Stroke Initiative,EUSI)缺血性卒中指南、2004年ACCP抗栓指南以及2005年缺血性脑血管病阿司匹林规范应用中国专家共识等,均强调了在缺血性卒中急性期应尽早应用阿司匹林的重要性和必要性,同时也提出尚无循证医学证据证实在缺血性卒中急性期应用其他抗血小板药物可以替代阿司匹林。

阿司匹林具有良好的费用-效益比
阿司匹林在心脑血管疾病防治中的基石地位还体现在其费用-效益比最佳。

2005年中国、比利时和德国联合对中国阿司匹林一级预防经济效
益学进行分析,结果显示,对于冠心病风险大于0.98％/年的人群应用阿司匹林可以节约医疗费用。

对于年冠心病风险≥1.5％的人群(冠心病中、高危人群),使用阿司匹林每人每10年能节约医疗费用929元。

如果以5000万人群计算,则每年节约的医疗费用可以高达45亿人民币。

对于我国这一中低收入且人口众多的国家,这类事半功倍、经济有效的预防方法显得更有实际意义。

2003年Marshall等在BMJ发表文章,对比阿司匹林、降压治疗、他汀和氯吡格雷预防心脑血管事件的经济效益学。

结果显示,每预防1例心脑血管事件,经济效益学最佳的药物为阿司匹林,随后为基本降压治疗(苄氟噻嗪+阿替洛尔)和强化降压治疗(苄氟噻嗪+阿替洛尔+依那普利),而他汀类药物和氯吡格雷价格最昂贵。

对于5年冠心病风险≥10％的人群,每预防1例心脑血管事件的花费分别为:阿司匹林3500英镑,基本降压治疗(苄氟噻嗪+阿替洛尔)12500英镑,强化降压治疗(苄氟噻嗪+阿替洛尔+依那普利)18300英镑,他汀(辛伐他汀)61400英镑和氯吡格雷60000英镑。

自从100多年前人类合成阿司匹林以来,阿司匹林已经从最早的解热镇痛、抗炎药物发展成为有效防治心脑血管事件的最基本治疗。

全球超过200项随机对照临床研究提示,阿司匹林对冠心病一级、二级预防,缺血性卒中的二级预防均具有显著疗效,是目前循证医学证据最丰富的药物之一,其低廉的价格使得各国人民无论贫富均能从中受益。

2005年11月在达拉斯召开的AHA年会报告,美国3个地区统计资料显示,冠心病住院患者阿司
匹林使用率均超过95％,然而2003年我国的一项调查显示阿司匹林的使用率仅为15％。

遵循循证指南,使更多的患者从规范使用阿司匹林中获益,对中国这样的发展中国家具有重要的经济和社会效益。