关于抗生素滥用问题的几点体会
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参考文献
[ 1] [ 2] [ 3] 李志敏 , 郭恒怡 , 吴其 夏 轻度 修饰低密 度脂蛋 白的致 动脉粥 样 硬化作用 [ J] 中国动脉硬化杂志 , 2002, 10( 3) : 271 -273 E st ol C J, Dr C M ill er Fish er an d t h e hist ory of carot id art erydis eas e[ J] S tr ok e, 1996, 27( 3) : 559 -560 M asu nori M D et ect ion of vun erable at herosclerot ic plaqu e by in t ravas cular ul trasoun d Th e13 t hcongres s of t he int ernat ion - al car -
[ 4] [ 5]
[ 6]
[ 7]
diac doppler[ J] Societ y, 2002, 9 Davies M J Pat hophysiology of acat ecoronary syndromes[ J] Heat, 2000, 8( 3) : 361 - 366 Naw rocki JW , W eis s SR , D avids on M H , et al R edu ct ion of LDL cholest erol by at orvast at in, a n ew HM G -CoA redu ct as e inhi bit or [ J] A rt erioscl er T hromb V as c Bi o, 1995, 15( 5) : 678 -682 K in lay S, Schw art z G G , Ol sson A G , et al High -doseat orvast a t in enh an ces t he declin e in i nfl amm at orymark - ers in pat ien t s wit h acut e coron ary syndromes in t he M IR A CL s tu dy[ J] Circulati on , 2003, 108: 1560 -1566 张新颜 , 张建平 , 方岩 阿托伐 他汀治疗 脑梗死患 者颈 动脉粥 样 硬化斑块的临床研究 [ J] 中国实用神经疾 病杂志 , 2007, 10( 2 ) : 13 ( 收稿 2008 -02 - 18)
国家食品药品监督管理局也决定从20040701起未列入非处方药药品目录的各种抗菌药物包括抗生素类磺胺类抗结核类抗真菌类和喹诺酮类在全国范围内所有零售药店必须有执业医师处方才能销售但至今国家还没有就如何使用抗生素出台过任何具体文件和限制措施
中国实用神经疾病杂志 2008 年 4 月第 11 卷第 4 期
人进食这样的食品后 , 也会导致体内耐药情况加剧。 专家马伟杭说, 医学工作者开发一种新的抗生素 一般需要 10 年左右 , 要花费数千万乃至数十亿美元, 而一代耐药菌的产生只要 2 年时间, 抗生素的研制速 度远远赶不上耐药菌的繁殖速度。如果抗生素的使用 不加限制 , 不久的将来, 人类将面临没有抗生素可用的 [ 2] 尴尬局面 。 遏制抗生素滥用需要各界的努力。目前, 卫生部已 经明确要求抗生素的使用率< 50%。国家食品药品监督 管理局也决定从 2004 - 07 - 01 起, 未列入非处方药药品目 录的各种抗菌药物( 包括抗生素类、 磺胺类、 抗结核类、 抗 真菌类和喹诺酮类) 在全国范围内所有零售药店必须有 执业医师处方才能销售, 但至今国家还没有就如何使用 抗生素出台过任何具体文件和限制措施。 3 抗生素滥用成为我国严重的社会问题 从上海药品不良反应监测中心获悉 , 上海 2003 年 上半年由抗生素引起的不良反应共 248 例 , 占药物不 良反应总数的 41% , 六成以上发生在 10 岁以下儿童 和 50 岁以上中老年人身上。建议新生儿、 老年人和肝 肾功能不全的人应避免或者慎用主要经肝脏代谢和肾 脏排泄的毒性较大的抗生素。抗生素可以治病 , 但同 时也会产生不良反应, 没有一种抗生素是绝对安全而 无不良反应的。如链霉素、 庆大霉素、 卡那霉素等可造 成耳聋; 青霉素可造成过敏性休克 , 还会引起皮疹和药 物发热; 应用广谱抗生素如四环素会使体内耐药细菌 大量生长繁殖, 而引起新的更严重的感染[ 3] 。 4 抗生素药物应用误区 4 1 抗生素可以预防感染 用抗生素预防感染, 等于 给细菌打预防针 , 诱导细菌的抗药性。
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中国实用神经疾病杂志 2008 年 4 月第 11 卷第 4 期
Chin ese J ournal of Pract ical N er vou s D iseas es A pr 2008, V ol 11 N o 4
4 2 抗生素可以外用 不少外科医生经常把抗生素 配成液体冲洗伤口 , 用利福平给患者点眼。据世界卫 生组织的一项调查 , 我国结核菌耐药率高达 46% , 不 能说与利福平的滥用毫无关系 [ 4] 。 4 3 广谱抗生素比窄谱抗生素效果好 4 4 新抗生素比老抗生素好 大部分患者普遍认为 新的、 贵重的抗生素更好 , 希望在治疗中使用。 4 5 抗生素是万能消炎药 认为抗生素可以治疗一 切炎症。实际上抗生素仅适用于由细菌引起的炎症, 而对病毒引起的炎症无效 [ 5] 。 发达国家有明确的规定 , 禁止将用于人的抗生素 用于动物 , 相反也不被允许。医学界流行一句话说 , 在 美国买枪很容易 , 但买抗生素却很难 , 而中国却相反。 世界军医会议召开期间 , 美国陆军卫生部长问我国的 一位博士 , 听说第三代头孢在中国谁都可以买 , 到处可 以开 , 是这样吗 ? 在美国这是不可能的。美国对抗菌 药物管理控制很严格 , 定期考核医生的抗菌药知识 , 不 及格者将停止其处方权。 国家已经注意到药物 , 特别是抗生素的滥用现象。 2004 - 03 - 04 日国家食品药品监督管理局以第 7 局令发 布 药品不良反应报告和监测管理办法 对 1999 - 11 - 26 日发布的 药品不良反应监测管理办法 ( 试行 ) 进行了 修改补充。目前卫生部医政司正在起草 合理使用抗 生素指南 2005 年上半年有望露面。 加强抗生素管理 , 合理使用抗生素意义重大。我 个人认为应采取以下措施 : ( 1) 合理使用抗生素应具体 病人具体分析, 制定出个体化给药方案。( 2) 要掌握抗 生素的抗菌谱, 根据致病菌的敏感度, 根据感染患者的 规律及严重程度 , 根据抗菌药物的药动学特点 , 并严格 掌握适应证, 凡可用可不用者尽量不用。( 3) 严格控制 预防用抗生素的范围。抗生素合理联合应用 , 开展最 低抑菌浓度 ( M IC) 监测 , 确定最佳给药方案[ 6] 。 ( 4) 各 国采取对策防止滥用抗生素。美国出台新对策包括什
奥拉西坦治疗血管性认知功能障碍的疗效观察
巫光辉
浙江瑞安市中医院 瑞安 325200 摘要 目的 观察奥拉西坦治疗血管性认知功能障碍的临床疗效。 方法 将 43 例血管性认知功能 障碍患者 随机分为治 疗 组和对照组 , 治疗组在对照组基础性治疗的基 础上给予奥拉西坦口服 , 3 个月后运 用简易智力 状态检查 量表 ( M M SE) 积 分法进 行 评价。结果 2 组 M M SE 积 分治疗后比治疗前均有提高 ( P < 0 01) , 治疗组总有效 率明显优于对照组 ( P < 0 05) 。 结论 奥拉 西 坦是治疗血管性认知功能障碍的有效药物之一。 关键词 血管性认知功能障碍 ; 奥拉西坦 ; 简易智力状态检查量表 中图分类号 R749 1+ 3 文献标识码 B 文章编号 1673 - 5110( 2008) 04 - 0096 - 02
Chin es e Journal of Pract ical N ervou s Diseases A pr 2008, V ol 11 N o 4
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d、 40mg / d, 2 组患者用药 后不良反应的发生数 , 仅少 数患者发生胃肠道反应、 肌肉疼痛、 肝功能异常等不良 反应 , 分别占各组总例数的 5 8% 、 6 9% , 2 组间无显 著性差异。但因样 本量较少 , 仍需临床进一 步观察。 虽然口服阿托伐他汀发生率低 , 但临床需密切观察 , 以 便及时发现、 及时处理。
么样的疾病可以使用抗生素 ; 医生如何详细指导患者 用药, 还编制了抗生素使用指南小册子。芬兰等国通 过宣传活动较成功地控制了抗生素滥用 [ 7] 。 据了解, 国家食品药品监督管理局还将加大药品 零售企业执行处方药凭医师处方销售情况的监督检查 力度 , 彻底改变目前一些零售药店不按规定要求销售 处方药的做法, 力争到 2005 年底, 处方药完全凭处方 销售。目前, 对凭来源不符合规定或虚假处方销售处 方药 , 以及未凭医师处方销售必须凭处方销售药品的, 一经发现 , 将严格查处, 有可能处以警告或者两千至三 千元罚款。希望我国的法规尽快完善、 成熟起来, 更符 合中国国情。 一些中药界人士乐观估计, 在西药抗生素被转移 到医院战场后, 原有 100 亿元的市场空当可能就是以 中药为主的植物药 抗生素 的巨大机会。 抗生素的滥用, 就目前来说已经给我国的弱势群 体: 妇幼、 儿童和老年人造成了严重影响和不良后果。 国家已出台了相应政策、 法规和措施, 将来会进一步规 范医药生产、 销售和药学服务。大众自危、 行业自危, 为人民和自己的健康和未来, 让我们共同遵守规则。
关于抗生素滥用问题的几点体会
李新雯
河南新郑市第一人民医院 新郑 451100 关键词 抗生素 ; 不良反应 ; 滥用 ; 管理 ; 中药 中图分类号 R969 3 文献标识码 B
文章编号
1673 - 5督管理局药品安全监管司副司 长边振甲介绍, 目前抗菌药滥用的问题比较突出, 很多 患者将抗菌药物视为包治百病的药物, 这在一定程度 上增加了药品不良反应和细菌耐药性的危险。因此, 国家食品药品监督管理局要求从 2004 - 07 - 01 开始 , 抗 生素类、 磺胺类、 抗结核类、 抗真菌类和喹诺酮类 5 类 抗菌药必须严格凭医生处方购买。国家食品药品监督 管理局还将加大药品零售企业监督检查力度 , 力争到 2005 年底, 处方药完全凭处方销售。国家这么重视抗 生素管制 , 有以下几个方面的原因。 1 抗生素的不良反应日益增多 2003 年第 5 期 药品不良反应信息通报 指出 : 阿 米卡星注射液有听力和肾功能损害的不良反应 ; 林克 霉素具有神经肌肉阻滞作用 , 严重不良反应有呼吸困 难; 环丙沙星注射液可造成皮肤损害 , 神经、 精神异常 等, 有中枢神经系统疾病者( 如癫 等) 应避免使用 ; 克 林霉素注射液也可能发生皮肤损害、 消化系统症状及 偶发过敏性休克等不良反应。查阅众多有关药品不良 反应文献 , 可以发现抗生素的不良反应占 20% , 甚至 更多 , 而且有些很严重, 甚而致命。 2 多种因素导致抗生素滥用 2 1 医生原因 医生随意滥用抗生素药物而导致抗 生素滥用。 2 2 患者原因 门诊经常有患者点名要抗生素, 而且 越贵越好 , 越高档越好。 2 3 社会原因 大众媒体大量刊播抗生素广告, 夸大 其治疗作用, 极大地误导了消费者 , 对滥用抗生素起了 推波助澜的作用。 2 4 食品原因 农牧业中广泛滥用氯霉素等抗生素,
参考文献
[ 1] [ 2] [ 3] [ 4] [ 5] [ 6] [ 7] 梁玉屏 抗生素滥用分析 [ J] 现代医院 , 2005, 5( 12) : 65 王晓萍 滥用抗生素危害多 [ J] 教育导刊 , 1999, 6( 3) : 34 葛建 国 滥 用抗 生素 现状 与 对策 [ J ] 中 国乡 村医 药 , 2001, 8 ( 12) : 36 -37 胡天佑 , 郭花平 抗生素临床使用 的若干误 区 [ J ] 中国处方 药 , 2003, 4( 10) : 79 - 80 邱少平 , 李华芳 浅谈基层医院使用抗生素的误区 [ J ] 中华医 院 感染学杂志 , 2003, 13( 5) : 49 周志明 , 刘雪梅 如何合 理使 用抗生 素 [ J ] 新 疆医 学 , 1996, 26 ( 3) : 168 -170 杨荣丽 , 李兵兵 抗生素的合理应 用 [ J ] 中华医院 感染学杂 志 , 2005, 15( 2) : 12 ( 收稿 2008 -02 - 19)
[ 1] [ 2] [ 3] 李志敏 , 郭恒怡 , 吴其 夏 轻度 修饰低密 度脂蛋 白的致 动脉粥 样 硬化作用 [ J] 中国动脉硬化杂志 , 2002, 10( 3) : 271 -273 E st ol C J, Dr C M ill er Fish er an d t h e hist ory of carot id art erydis eas e[ J] S tr ok e, 1996, 27( 3) : 559 -560 M asu nori M D et ect ion of vun erable at herosclerot ic plaqu e by in t ravas cular ul trasoun d Th e13 t hcongres s of t he int ernat ion - al car -
[ 4] [ 5]
[ 6]
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diac doppler[ J] Societ y, 2002, 9 Davies M J Pat hophysiology of acat ecoronary syndromes[ J] Heat, 2000, 8( 3) : 361 - 366 Naw rocki JW , W eis s SR , D avids on M H , et al R edu ct ion of LDL cholest erol by at orvast at in, a n ew HM G -CoA redu ct as e inhi bit or [ J] A rt erioscl er T hromb V as c Bi o, 1995, 15( 5) : 678 -682 K in lay S, Schw art z G G , Ol sson A G , et al High -doseat orvast a t in enh an ces t he declin e in i nfl amm at orymark - ers in pat ien t s wit h acut e coron ary syndromes in t he M IR A CL s tu dy[ J] Circulati on , 2003, 108: 1560 -1566 张新颜 , 张建平 , 方岩 阿托伐 他汀治疗 脑梗死患 者颈 动脉粥 样 硬化斑块的临床研究 [ J] 中国实用神经疾 病杂志 , 2007, 10( 2 ) : 13 ( 收稿 2008 -02 - 18)
国家食品药品监督管理局也决定从20040701起未列入非处方药药品目录的各种抗菌药物包括抗生素类磺胺类抗结核类抗真菌类和喹诺酮类在全国范围内所有零售药店必须有执业医师处方才能销售但至今国家还没有就如何使用抗生素出台过任何具体文件和限制措施
中国实用神经疾病杂志 2008 年 4 月第 11 卷第 4 期
人进食这样的食品后 , 也会导致体内耐药情况加剧。 专家马伟杭说, 医学工作者开发一种新的抗生素 一般需要 10 年左右 , 要花费数千万乃至数十亿美元, 而一代耐药菌的产生只要 2 年时间, 抗生素的研制速 度远远赶不上耐药菌的繁殖速度。如果抗生素的使用 不加限制 , 不久的将来, 人类将面临没有抗生素可用的 [ 2] 尴尬局面 。 遏制抗生素滥用需要各界的努力。目前, 卫生部已 经明确要求抗生素的使用率< 50%。国家食品药品监督 管理局也决定从 2004 - 07 - 01 起, 未列入非处方药药品目 录的各种抗菌药物( 包括抗生素类、 磺胺类、 抗结核类、 抗 真菌类和喹诺酮类) 在全国范围内所有零售药店必须有 执业医师处方才能销售, 但至今国家还没有就如何使用 抗生素出台过任何具体文件和限制措施。 3 抗生素滥用成为我国严重的社会问题 从上海药品不良反应监测中心获悉 , 上海 2003 年 上半年由抗生素引起的不良反应共 248 例 , 占药物不 良反应总数的 41% , 六成以上发生在 10 岁以下儿童 和 50 岁以上中老年人身上。建议新生儿、 老年人和肝 肾功能不全的人应避免或者慎用主要经肝脏代谢和肾 脏排泄的毒性较大的抗生素。抗生素可以治病 , 但同 时也会产生不良反应, 没有一种抗生素是绝对安全而 无不良反应的。如链霉素、 庆大霉素、 卡那霉素等可造 成耳聋; 青霉素可造成过敏性休克 , 还会引起皮疹和药 物发热; 应用广谱抗生素如四环素会使体内耐药细菌 大量生长繁殖, 而引起新的更严重的感染[ 3] 。 4 抗生素药物应用误区 4 1 抗生素可以预防感染 用抗生素预防感染, 等于 给细菌打预防针 , 诱导细菌的抗药性。
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中国实用神经疾病杂志 2008 年 4 月第 11 卷第 4 期
Chin ese J ournal of Pract ical N er vou s D iseas es A pr 2008, V ol 11 N o 4
4 2 抗生素可以外用 不少外科医生经常把抗生素 配成液体冲洗伤口 , 用利福平给患者点眼。据世界卫 生组织的一项调查 , 我国结核菌耐药率高达 46% , 不 能说与利福平的滥用毫无关系 [ 4] 。 4 3 广谱抗生素比窄谱抗生素效果好 4 4 新抗生素比老抗生素好 大部分患者普遍认为 新的、 贵重的抗生素更好 , 希望在治疗中使用。 4 5 抗生素是万能消炎药 认为抗生素可以治疗一 切炎症。实际上抗生素仅适用于由细菌引起的炎症, 而对病毒引起的炎症无效 [ 5] 。 发达国家有明确的规定 , 禁止将用于人的抗生素 用于动物 , 相反也不被允许。医学界流行一句话说 , 在 美国买枪很容易 , 但买抗生素却很难 , 而中国却相反。 世界军医会议召开期间 , 美国陆军卫生部长问我国的 一位博士 , 听说第三代头孢在中国谁都可以买 , 到处可 以开 , 是这样吗 ? 在美国这是不可能的。美国对抗菌 药物管理控制很严格 , 定期考核医生的抗菌药知识 , 不 及格者将停止其处方权。 国家已经注意到药物 , 特别是抗生素的滥用现象。 2004 - 03 - 04 日国家食品药品监督管理局以第 7 局令发 布 药品不良反应报告和监测管理办法 对 1999 - 11 - 26 日发布的 药品不良反应监测管理办法 ( 试行 ) 进行了 修改补充。目前卫生部医政司正在起草 合理使用抗 生素指南 2005 年上半年有望露面。 加强抗生素管理 , 合理使用抗生素意义重大。我 个人认为应采取以下措施 : ( 1) 合理使用抗生素应具体 病人具体分析, 制定出个体化给药方案。( 2) 要掌握抗 生素的抗菌谱, 根据致病菌的敏感度, 根据感染患者的 规律及严重程度 , 根据抗菌药物的药动学特点 , 并严格 掌握适应证, 凡可用可不用者尽量不用。( 3) 严格控制 预防用抗生素的范围。抗生素合理联合应用 , 开展最 低抑菌浓度 ( M IC) 监测 , 确定最佳给药方案[ 6] 。 ( 4) 各 国采取对策防止滥用抗生素。美国出台新对策包括什
奥拉西坦治疗血管性认知功能障碍的疗效观察
巫光辉
浙江瑞安市中医院 瑞安 325200 摘要 目的 观察奥拉西坦治疗血管性认知功能障碍的临床疗效。 方法 将 43 例血管性认知功能 障碍患者 随机分为治 疗 组和对照组 , 治疗组在对照组基础性治疗的基 础上给予奥拉西坦口服 , 3 个月后运 用简易智力 状态检查 量表 ( M M SE) 积 分法进 行 评价。结果 2 组 M M SE 积 分治疗后比治疗前均有提高 ( P < 0 01) , 治疗组总有效 率明显优于对照组 ( P < 0 05) 。 结论 奥拉 西 坦是治疗血管性认知功能障碍的有效药物之一。 关键词 血管性认知功能障碍 ; 奥拉西坦 ; 简易智力状态检查量表 中图分类号 R749 1+ 3 文献标识码 B 文章编号 1673 - 5110( 2008) 04 - 0096 - 02
Chin es e Journal of Pract ical N ervou s Diseases A pr 2008, V ol 11 N o 4
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d、 40mg / d, 2 组患者用药 后不良反应的发生数 , 仅少 数患者发生胃肠道反应、 肌肉疼痛、 肝功能异常等不良 反应 , 分别占各组总例数的 5 8% 、 6 9% , 2 组间无显 著性差异。但因样 本量较少 , 仍需临床进一 步观察。 虽然口服阿托伐他汀发生率低 , 但临床需密切观察 , 以 便及时发现、 及时处理。
么样的疾病可以使用抗生素 ; 医生如何详细指导患者 用药, 还编制了抗生素使用指南小册子。芬兰等国通 过宣传活动较成功地控制了抗生素滥用 [ 7] 。 据了解, 国家食品药品监督管理局还将加大药品 零售企业执行处方药凭医师处方销售情况的监督检查 力度 , 彻底改变目前一些零售药店不按规定要求销售 处方药的做法, 力争到 2005 年底, 处方药完全凭处方 销售。目前, 对凭来源不符合规定或虚假处方销售处 方药 , 以及未凭医师处方销售必须凭处方销售药品的, 一经发现 , 将严格查处, 有可能处以警告或者两千至三 千元罚款。希望我国的法规尽快完善、 成熟起来, 更符 合中国国情。 一些中药界人士乐观估计, 在西药抗生素被转移 到医院战场后, 原有 100 亿元的市场空当可能就是以 中药为主的植物药 抗生素 的巨大机会。 抗生素的滥用, 就目前来说已经给我国的弱势群 体: 妇幼、 儿童和老年人造成了严重影响和不良后果。 国家已出台了相应政策、 法规和措施, 将来会进一步规 范医药生产、 销售和药学服务。大众自危、 行业自危, 为人民和自己的健康和未来, 让我们共同遵守规则。
关于抗生素滥用问题的几点体会
李新雯
河南新郑市第一人民医院 新郑 451100 关键词 抗生素 ; 不良反应 ; 滥用 ; 管理 ; 中药 中图分类号 R969 3 文献标识码 B
文章编号
1673 - 5督管理局药品安全监管司副司 长边振甲介绍, 目前抗菌药滥用的问题比较突出, 很多 患者将抗菌药物视为包治百病的药物, 这在一定程度 上增加了药品不良反应和细菌耐药性的危险。因此, 国家食品药品监督管理局要求从 2004 - 07 - 01 开始 , 抗 生素类、 磺胺类、 抗结核类、 抗真菌类和喹诺酮类 5 类 抗菌药必须严格凭医生处方购买。国家食品药品监督 管理局还将加大药品零售企业监督检查力度 , 力争到 2005 年底, 处方药完全凭处方销售。国家这么重视抗 生素管制 , 有以下几个方面的原因。 1 抗生素的不良反应日益增多 2003 年第 5 期 药品不良反应信息通报 指出 : 阿 米卡星注射液有听力和肾功能损害的不良反应 ; 林克 霉素具有神经肌肉阻滞作用 , 严重不良反应有呼吸困 难; 环丙沙星注射液可造成皮肤损害 , 神经、 精神异常 等, 有中枢神经系统疾病者( 如癫 等) 应避免使用 ; 克 林霉素注射液也可能发生皮肤损害、 消化系统症状及 偶发过敏性休克等不良反应。查阅众多有关药品不良 反应文献 , 可以发现抗生素的不良反应占 20% , 甚至 更多 , 而且有些很严重, 甚而致命。 2 多种因素导致抗生素滥用 2 1 医生原因 医生随意滥用抗生素药物而导致抗 生素滥用。 2 2 患者原因 门诊经常有患者点名要抗生素, 而且 越贵越好 , 越高档越好。 2 3 社会原因 大众媒体大量刊播抗生素广告, 夸大 其治疗作用, 极大地误导了消费者 , 对滥用抗生素起了 推波助澜的作用。 2 4 食品原因 农牧业中广泛滥用氯霉素等抗生素,
参考文献
[ 1] [ 2] [ 3] [ 4] [ 5] [ 6] [ 7] 梁玉屏 抗生素滥用分析 [ J] 现代医院 , 2005, 5( 12) : 65 王晓萍 滥用抗生素危害多 [ J] 教育导刊 , 1999, 6( 3) : 34 葛建 国 滥 用抗 生素 现状 与 对策 [ J ] 中 国乡 村医 药 , 2001, 8 ( 12) : 36 -37 胡天佑 , 郭花平 抗生素临床使用 的若干误 区 [ J ] 中国处方 药 , 2003, 4( 10) : 79 - 80 邱少平 , 李华芳 浅谈基层医院使用抗生素的误区 [ J ] 中华医 院 感染学杂志 , 2003, 13( 5) : 49 周志明 , 刘雪梅 如何合 理使 用抗生 素 [ J ] 新 疆医 学 , 1996, 26 ( 3) : 168 -170 杨荣丽 , 李兵兵 抗生素的合理应 用 [ J ] 中华医院 感染学杂 志 , 2005, 15( 2) : 12 ( 收稿 2008 -02 - 19)