Toll样受体4对2型糖尿病及其慢性并发症的影响

Toll样受体4对2型糖尿病及其慢性并发症的影响
王承卉;白洁
【摘要】Toll样受体4(Toll-like receptors 4,TLR4)是先天性免疫系统的一类模式识别受体,它能检测病原体相关和危险相关的分子模式,从而引发炎症反应.TLR4向下信号传导引起促炎细胞因子的产生,这些促炎细胞因子可诱导肥胖和2型糖尿病中的胰岛素抵抗,并进一步影响2型糖尿病慢性并发症的病理过程.降低TLR4水平有可能改善2型糖尿病患者的肥胖及胰岛素抵抗,靶向抑制TLR4或可成为治疗2型糖尿病及其慢性并发症的一个潜在靶点.
【期刊名称】《临床荟萃》
【年(卷),期】2018(033)006
【总页数】5页(P548-552)
【关键词】糖尿病,2型;Toll样受体4;全身炎症反应综合征
【作者】王承卉;白洁
【作者单位】泰山医学院聊城临床学院,山东泰安 271000;聊城市人民医院,山东聊城 252000
【正文语种】中文
【中图分类】R587.1
Toll样受体(Toll-like receptors，TLRs)为模式识别受体，在免疫反应中扮演重要角色，它是参与非特异性免疫的一类重要蛋白质分子，也是连接非特异性免疫和特
异性免疫的桥梁。

人类Toll样受体家族成员现已确认的有10个，它们分布于不同的免疫细胞表面，TLR2、TLR4、TLR5只在髓源性细胞(主要是单核-巨噬细胞表面)上表达。

TLR4作为第一个在哺乳动物中被发现的TLRs，在许多炎症性疾病中起
着重要的作用[1]。

大量的流行病学研究表明[2]，TLR4基因的表达在2型糖尿病(T2DM)的发展中起着重要的作用，并可能是一个影响糖尿病风险的最重要的基因，其信号通路下游炎性因子肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素6(IL-6)也参与了
T2DM慢性并发症的病理过程[3]。

本文就近年来TLR4与T2DM及其慢性并发症的相关研究进展进行总结。

1 TLR4及其信号通路
TLR4属于I型跨膜蛋白，是人类发现的第一个Toll相关蛋白，其基因位于第9号染色体上，是模式识别受体家族的关键受体之一。

TLR4的组成分为3个部分：胞外区、胞内区和跨膜区，其中胞外区由24个亮氨酸的重复序列(LRR)组成，能够
特异性识别病源相关分子模式(PAMPs)，胞内区存在一段序列保守区，称为TIR 区，与白介素-1受体的胞内区具有同源性[4]，它是TLR4与下游信号调节分子相
互作用的关键部位。

TLR4主要在先天免疫细胞如树突状细胞、巨噬细胞和淋巴细胞上表达，也表达于非免疫细胞如神经元上皮细胞、血管内皮细胞、平滑肌细胞等，在脂肪组织、骨骼肌中也广泛分布[5]。

其充当重要的病原体识别受体，由外源性
配体或内源性配体激活后，活化细胞内的信号转导通路，启动机体的炎症链式反应，从而促进炎症介质的产生和释放。

TLR4的内源性配体有高迁移率族蛋白1 (HMGB1)、纤连蛋白、热休克蛋白及
S100 钙结合蛋白A8(S100A8)，外源性配体主要是革兰阴性杆菌脂多糖(LPS)。

其介导的信号通路包括髓样分化因子88(MyD88)依赖途径和非MyD88依赖途径。

MyD88依赖途径是经典的TLR4经典的主要信号转导途径：其通过与识别的配体
结合，激活核因子κB(NF-κB)诱导产生多种炎症因子，如白细胞介素(ILs)、TNF-
α、黏附因子及趋化因子等，参与促炎反应及免疫应答的调节[6]。

非MyD88依赖途径主要是TIR结构域接头分子指(TRIF)依赖通路：TLR4与配体结合后，在桥接
蛋白作用下激活TRIF下游信号蛋白，诱导干扰素及干扰素诱导趋化因子(如IL-10)等相关基因表达[7]。

另外，TLR4也可激活丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路，被激活的MAPK家族成员主要参与细胞的增殖、转化和死亡[8]。

2 TLR4与2型糖尿病
众所周知，T2DM的与胰岛素抵抗和肥胖关系密切。

脂肪组织是一个活跃的免疫
器官。

随着肥胖的发生，脂肪组织中免疫细胞浸润，产生炎症因子如TNF-α、IL-6、IL-10等，促进局部或全身炎症反应，干扰外周组织胰岛素信号[9]，加重胰岛
素抵抗，影响T2DM的发生发展过程。

2.1 TLR4与肥胖肥胖是由于脂肪组织增多导致体质量增加的病理状态，与高脂饮食密切相关。

TLR4信号通路在高脂饮食致全身性炎症反应及肥胖所致炎症疾病发展中起着重要作用。

长期高脂饮食可导致肠道菌群失调，诱导LPS产生增加，LPS被TLR4识别后进一步激活NF-κB信号通路，诱导炎性因子释放，加重肠道
局部及全身炎症反应。

游离脂肪酸(FFA)是肥胖诱导慢性炎症的关键因子[10]。

Ritter等[11]通过研究FFA和高糖共同作用下的单核巨噬细胞发现，FFA和高糖共同作用组下，TLR4、NF-κB、IL-1等释放增加，且高于单独高糖作用组，进一步
敲除TLR4，上述各因子表达降低。

其结果表明，FFA激活TLR4诱导的炎症反应
进一步加强。

多项研究证实，高糖或高脂条件下，FFA诱导TLR4炎性通路激活加重了脂肪组织异位沉积导致的肥胖和胰岛素抵抗[9]。

国内试验选取单纯性肥胖、
肥胖伴糖尿病及正常人群的血清干预人源单核细胞(THP-1)，结果发现，细胞内
NF-κB p65磷酸化蛋白、TLR4 mRNA表达水平较正常对照组均有增高，且肥胖
伴糖尿病患者高于单纯性肥胖患者。

正常对照组、单纯性肥胖组和肥胖伴糖尿病组血清孵育THP-1细胞48小时后，培养液上清中MCP-1的浓度肥胖症患者明显高
于正常对照组，且肥胖伴糖尿病患者明显高于单纯肥胖患者[12]。

另外，Zhu等[13]也在研究早期糖尿病周围神经病变的实验中发现，体重指数BMI与TLR4的
表达显著相关。

2.2 TLR4与胰岛素抵抗TLR4的激活导致促炎基因转录以及细胞因子、趋化因子、活性氧物种的增加，并通过多种方式促进其靶细胞和相邻的细胞进一步的胰岛素脱敏[14]，从而加重了胰岛素抵抗。

Lee等[15]建立动物实验模型，研究发现，高脂饮食TLR4-KO组小鼠胰岛素抵抗较高脂饮食野生型组更为明显，但既往为期16周的动物实验的结果提示，TLR4缺乏可以通过减轻肝脏和脂肪细胞中炎症基因的表达来减轻机体的胰岛素抵抗，两者出现差异的原因可能是TLR4的缺乏对胰岛素抵抗的增强作用随着时间的增加而减弱，另一个可能的解释是，脂肪细胞中的晚期糖基化终产物受体(RAGE)和TLR2被诱导活化后，全身胰岛素反应也可能改变。

另外，TLR-KO小鼠的体重渐渐超过了野生型，可能早期病程中TLR4缺乏可以减轻机体胰岛素抵抗的程度，但随着体重的增加，最终通过其他途径例如RAGE 和TLR2代谢通路导致代谢紊乱，进一步加重了TLR-KO小鼠的胰岛素抵抗程度。

3 TLR4与糖尿病慢性并发症
3.1 TLR4与糖尿病大血管病变糖尿病大血管病变主要指动脉粥样硬化。

动脉粥样硬化的易患因素如肥胖、高血压、血脂异常等在T2DM人群中的发生率均明显
升高。

动脉粥样硬化是一类炎症性疾病，由于血液中高浓度的低密度脂蛋白(LDL)
对血管内膜进行攻击，导致内皮细胞损伤，激发一系列的炎症反应，从而形成粥样斑块，导致动脉硬化[16]，其发生发展的核心是激活的单核细胞与氧化低密度脂蛋白(oxLDL)之间相互作用，导致泡沫细胞形成[17]。

血浆LDL由循环中的载脂蛋白-B脂蛋白复合物(ApoB-LP)如ApoB-100转运。

体内的LDL-C经过氧化修饰形成oxLDL，其具有很强的促炎性和免疫原性[18]。

oxLDL在内膜下基质中反应后一方面使内皮细胞活化，另一方面触发类似于慢性组织损伤的反应，将单核细胞和淋巴
细胞募集到oxLDL存在的部位。

组织细胞清除oxLDL并转化为泡沫细胞。

这些充满脂质的泡沫细胞是形成初始损伤的基础。

在动脉粥样硬化中，泡沫细胞发生凋亡并积聚，形成富含脂质的坏死核心。

Howell等[19]通过建立小鼠模型研究发现，TLR4是oxLDL诱导的巨噬细胞分化为泡沫细胞所必需的，并且在实验中发现TLR4水平受oxLDL的调节，二者成正相关。

Chvez-Snchez等[20]用oxLDL刺激人巨噬细胞后，用特异于TLR4的单克隆抗体孵育，随后分析了泡沫细胞形成，得到了与Howell等研究类似的结论。

也有动物实验证明，TLR4是oxLDL诱导的血管平滑肌细胞中炎性细胞因子表达的关键介质[21]。

最近的一项有关TLR基因多态性在动脉粥样硬化性疾病中作用的荟萃分析显示[22]，TLR4 rs4986791多态性与亚洲人动脉粥样硬化易感性显着相关。

Lu等[23]通过观察已建立的TLR4拮抗剂球形红细菌LPS(Rs-LPS)对非糖尿病和链脲佐菌素诱导的糖尿病载脂蛋白Edeficient(apoE-/-)小鼠的早期动脉粥样硬化的作用，证明了TLR4拮抗剂抑制糖尿病apoE-/-小鼠的血管炎症和动脉粥样硬化，并降低非糖尿病apoE-/-小鼠的血清胆固醇和甘油三酯水平。

以上实验均表明，TLR4在动脉粥样硬化的形成过程中起到重要作用。

3.2 TLR4与糖尿病微血管病变
3.2.1 TLR4与糖尿病视网膜病变糖尿病视网膜病变(DR)是一种慢性视网膜微血管的低度炎症性疾病。

微血管通透性增加，白细胞黏附，细胞因子、趋化因子、黏附分子的表达和新生血管形成等慢性炎症特点在DR中均可以被发现。

已有报道显示TLR4在多种视网膜细胞中表达，包括视网膜色素上皮细胞，感光细胞，星形胶质细胞，小胶质细胞和视网膜血管内皮细胞[24]。

内皮细胞的功能障碍是DR微血管病变的最初表现[25]。

研究显示，TLR4信号通路参与了糖尿病相关的慢性炎症反应，并参与了代谢紊乱引起的视网膜疾病的发病机制[15]。

Wang等[26]通过动物实验证明了TLR4增加
导致了炎症反应的发生，并通过依赖和不依赖MyD88途径进一步导致了糖尿病视网膜病变发生发展。

Rajamani等[27]通过应用不同浓度的葡萄糖培养基培养人视
网膜血管内皮细胞(HMVREC)一段时间以后，观察高糖培养基中TLR2和TLR4的mRNA及蛋白表达水平，相较于正常葡萄糖浓度的培养基，二者均明显升高，且
高糖培养基中TLR2/4信号通路下游炎性因子TNF-α、IL-1β等的表达也是增加的，这进一步显示TLR2/4在损伤的视网膜内皮细胞中起到促炎作用。

同时该研究也发现，高血糖诱导的TLR2和TLR4活化和下游信号通路介导有可能通过活性氧途径增加了炎性反应，并进一步导致DR。

国内也有类似的实验[25]，通过培养
HMEC-1细胞，在高糖条件下检测TLR4、MyD88、IL-1β的表达，并通过TLR4
拮抗剂的应用证实高葡萄糖对HMEC-1细胞产生IL-1β的影响是TLR4依赖性的。

该实验还测定了高糖诱导的VEGE、bFGF水平，证明高糖通过激活TLR4途径来
促进炎症和促血管生成细胞因子的分泌。

该实验另外发现，与野生型小鼠相比，小鼠注射STZ后6周和8周分别测定TLR4水平均显著增加；TLR4敲除小鼠的MREC产生的IL-1β蛋白显着降低。

这表明TLR4在高血糖诱导的内皮细胞炎症反应中起关键作用。

有研究证明，TLR4多态性与视网膜病变发病率较高有关[28]。

也有实验人员从基
因层面证明了TLR4与DR密切相关[29-30]。

Xu 等[29]研究发现TLR4基因的
rs1927914位点和rs1927911位点与中国汉族人的T2DM的遗传易感性显著相关，其中rs1927914位点与中国汉族人糖尿病视网膜病变的遗传易感性相关。

Buraczynska等[30]研究发现，T2DM患者和对照组的Asp299Gly多态性基因型频率相似，T2DM合并DR的患者单纯T2DM患者相比基因型分布差异有统计学
意义。

表明TLR4基因Asp299Gly多态性的G等位基因与T2DM合并DR发生风险增加有关。

3.2.2 TLR4与糖尿病肾病糖尿病肾病(diabetic nephropathy, DN)是一种复杂
的糖尿病性疾病，可发展为进行性纤维化肾病。

近年关于TLR4与DN的研究基本聚焦在其发病机制及治疗方面。

既往研究人员多认为DN是非免疫性疾病，但是越来越多的证据表明，慢性炎症和先天免疫在DN发病机制和进展中发挥着至关重要的作用[31]。

药物实验证明[32-33]，冬凌草素可通过抑制TLR4/p38-MAPK 和TLR4/NF-κB信号通路减轻DN中的炎症反应；雷公藤内酯醇可通过上调miR-224-3p减少TLR4的表达，进一步抑制DN的炎症反应。

Yu等[34]通过动物实验证明，雷帕霉素可通过抑制TLR4信号传导途径和Th17细胞信号传导改善DN。

据报道，DN与糖代谢紊乱、细胞因子异常表达、炎症因子和氧化应激等多种病理因素有关[35]。

在DN中，TLR4可以通过两种方式上调先天免疫，一种是作为侵入循环细胞的效应，另一种是通过高血糖、LPS或不被识别的危险相关分子模式(DAMPs)等激活宿主细胞[36]。

细胞因子信号抑制因子(SOCS)通过抑制Janus激酶信号转导和转录激活因子(STAT)信号通路参与细胞因子信号转导的负调控，SOCS2抑制JAK/STAT信号通路的激活，减少DN中炎性细胞因子和纤维化相关蛋白的表达。

Yang等[31]构建了链脲霉素诱导的DN大鼠模型和高糖诱导的足细胞，以研究SOCS2在DN中的功能及其潜在的机制。

结果发现，DN大鼠肾组织中SOCS2表达下调，TLR4和NF-κB表达上调。

SOCS2过度表达可以减弱DN 大鼠肾损伤和高糖诱导的足细胞凋亡，抑制二者TLR4/NF-κB信号通路表达及IL-6，IL-1β和MCP-1的产生。

另外，在高糖刺激的足细胞中，SOCS2过表达对于TLR4/NF-κB途径的抑制作用强于JAK/STAT途径。

进一步用TLR4拮抗剂TAK-242和NF-κB抑制剂PDTC作用高糖刺激的足细胞，发现PDTC增强了SOCS2上调对高糖刺激的足细胞凋亡和炎性细胞因子表达的抑制作用。

这表明，SOCS2过表达主要通过抑制高刺激的足细胞中的TLR4/NF-κB信号通路来抑制细胞凋亡和炎性细胞因子的表达，通过SOCS2灭活TLR4/NF-κB信号通路可能是治疗DN 患者的有效策略。

3.3 TLR4与糖尿病周围神经病变糖尿病周围神经病(DPN)是一种常见的糖尿病神经系统并发症，神经病变以手足远端感觉神经受累最常见，表现为对称性手套或袜套式分布，下肢较上肢严重，可伴痛觉过敏、疼痛，后期可有感觉丧失。

Zhu 等[13]曾通过建立动物模型研究发现TLR4及其下游信号分子在早期糖尿病诱导产生痛觉过敏，而后进一步对糖尿病周围神经病变(DPN)患者、单纯T2DM以及及正常人群的TLR4 mRNA水平进行测定，结果显示，DPN患者体内TLR4mRNA 水平在DPN患者体内升高。

既往有研究表明[26]，TLR4配合CD14介导免疫反应，DPN患者的单核细胞表面TLR4水平升高与CD14抗体呈线性相关。

因此，早期测定T2DM人群血中TLR4水平或可帮助诊断早期DPN。

最近一项研究[37]检测了分离自T2DM、DPN和健康人群的单核细胞中的TLR4、下游信号分子和小窝蛋白-1的表达，进一步证明了单核细胞TLR4表达和下游信号通路激活与
T2DM伴神经病变的炎症相关。

综上所述，TLR4的水平升高增加重了T2DM及其慢性并发症的炎症反应。

通过对T2DM患者TLR4水平的测定或可早期判断慢性并发症的发生。

拮抗细胞中TLR4的表达可以减轻肥胖及T2DM患者的胰岛素抵抗，延缓慢性并发症的发生发展，这或可成为今后治疗T2DM及其慢性并发症的一个新靶点。

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