NMDA依赖的LTP在学习记忆中的研究

NMDA依赖的LTP在学习记忆中的研究
魏新悦
1. 引言
突触可塑性(Synaptic plasticity)被认为是构成记忆和学习的重要神经化学基础。

突触传递的效能不是固定不变的，突触可塑性指神经细胞的突触连接强度可调节的特性。

突触可塑性的原因是复杂多样的，突触中释放的神经递质数量的变化，细胞对神经递质的反应效率等都可以影响突触的效率。

突触可塑性可以按照持续时间长短分为信号传递的短时程变化和长时程变化。

其中，长时程增强(LTP)和长时程抑制(LTD)是两种基本的长时程变化。

海马突触传递的长期增强是调查脊椎动物学习和记忆的突触基础的主要实验模型。

自1966年，Terje Lømo在兔海马体中发现了LTP以来，其一直是人们研究的热门话题。

许多现代的LTP研究试图更好地理解它的生物学机制，而另一些研究则试图在LTP与行为学习之间建立因果关系。

还有一些尝试发展药理学等方法增强LTP以改善学习和记忆。

LTP也是阿尔茨海默氏病和成瘾医学等临床研究的重要主题。

2. LTP的提出
大约在一个世纪前，Cajal证明神经元网络不是细胞质连续性，而是在突触的特殊连接点之间相互通讯，于是人们提出假设，信息随着突触效率的变化而存储在大脑中。

外部事件在大脑中表示为神经活动的时空模式，而这些活动模式本身必须是突触变化的媒介。

Hcbb和Konorski在1940年代后期完善了这些想法，他们提出了一种巧合检测规则，其中如果两个细胞同时处于活动状态，则连接两个细胞的突触将被增强。

1973年,Bliss和Lomo首次在海马的谷氨酸能突出处中描述了这种效应，这种效应被称为长期效应。

他们证明，高频电刺激海马齿状回细胞的传入通路，可以产生长达数小时，甚至数天的兴奋性突触电位幅度的增加。

这种现象现在称为同突触长时程增强(homosynaptic LTP)。

自从在海马中首次发现LTP以来，在其他各种神经结构中都都观察到LTP，包括大脑皮层1，小脑，杏仁核等。

Robert Malenka甚至提出，LTP可能发生在哺乳动物脑部所有兴奋性突触中2。

3. LTP的分类
大脑中的LTP并不总是一样的，不同的脑区，不同的神经元之间存在着多种多样的LTP。

LTP的具体类型可以按照许多因素进行分类。

3.1 生物体的年龄
当观察到LTP时，这样的因素之一就是生物体的年龄。

例如，未成熟海马中LTP的分子机制与成年海马中LTP的基础机制不同3。

3.2 信号传导途径
不同的信号传导途径产生了不同的LTP类型。

目前，研究的最透彻的长期增
强作用是通过NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸)受体复合物的激活诱导的。

此外，还存在一些由代谢型谷氨酸受体(mGluR)介导的LTP，以及除了这两种分子机制以外的LTP类型3。

3.3 LTP诱发条件
从这个标准看来，LTP可以分为Hebbian，非Hebbian和反Hebbian机制。

从Hebb的假设中借用了它的名字，总结为“一起激活的细胞相互连接”的原理，Hebbian LT需要同时进行突触前和突触后去极化才能诱导其产生4。

非Hebbian LTP是另一种LTP，不需要突触前和突触后细胞同时去极化。

苔藓纤维海马通路就是一个例子。

作为非Hebbian LTP的特例，抗Hebbian LTP明确要求同时进行突触前去极化和相对突触后超极化来诱导。

4. LTP相关分子
4.1 AMPA
离子型受体是直接配体门控的离子通道，可对突触囊泡释放的神经递质的短暂脉冲快速响应。

通常认为诱发的突触电流仅持续几毫秒。

人脑中的大多数兴奋性神经传递是由一个简单氨基酸L-谷氨酸的传递介导的5，它激活代谢型和离子通道型谷氨酸受体(分别是mGluRs和iGluRs)。

iGluRs是配体门控离子通道，主要由α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸(AMPA)(GluA1-4)，红藻氨酸盐(GluK1-5)，和N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体(GluN1，GluN2A-D和GluN3A-B)三个体系构成。

NMDA和AMPA型谷氨酸受体(NMDARs，AMPARs)均为离子渗透性受体，对Na +和K +有通透性。

是突触可塑性直接相关的受体。

它们的激活都导致Na +大量流内流和K +的少量外流，产生突触后神经元的去极化的结果。

谷氨酸能传递的主要动力是AMPA受体，它能驱动大而快速的突触信号传递。

LTP的早期阶段由AMPA型谷氨酸受体的重新分布介导：更多的AMPA受体插入到突触上，以增强突触效率。

编码AMPAR的基因有四个(GRIA1-4)。

每个AMPAR由四个亚基组成，可以是GluA1-4的同聚或异聚混合物。

大多数AMPAR包含GluA2的至少一个亚基。

转录后，该亚基经过RNA编辑，从而将离子通道孔形成区域中编码谷氨酰胺残基的RNA交换为精氨酸的RNA密码子。

此过程是质量控制中必不可少的步骤。

未经编辑的GluA2将保留在内质网中。

位于通道孔区域的大量精氨酸残基限制了Na +和K +离子的流动，并阻止了二价离子进入细胞。

这种设计使AMPAR含有对Ca2+不通透的GluA2亚基6。

4.2 NMDAR
N-甲基-D-天门冬胺酸受体(N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR)为麸胺酸盐受体，是一个控制突触可塑性与记忆功能的主要分子装置。

NMDA受体亚基，像其他iGluR亚基一样，包含负责控制不同的功能的结构域。

NMDA受体中，氨基末端结构域(ATD)有助于控制离子通道的开放和失活速度，并且包含了特殊亚基变构化合物的结合位点，包括锌(GluN2A and 2B)、艾芬地尔(GluN2B)和多肽(GluN2B)7,8。

配体结合域(LBD)结合激动剂和拮抗剂以控制离子通道的开放。

跨膜结构域(TMD)形成异
四聚离子通道。

羧基末端结构域(CTD)结合突触
后密度蛋白，相应地促进细胞内信号传递，对神
经元可塑性很重要。

在非NMDA受体中，ATD
不调节离子通道活性，LBD只结合一种激动剂L-
谷氨酸，TMD则形成无电压感应能力的离子通
道孔隙，比NMDA受体大幅降低了钙离子渗透
性。

更短的CTD与突触后膜蛋白相互作用，它与NMDA受体关联蛋白不同。

因此，尽管被归类在同一iGluR家族，非NMDA受体和NMDA受体离子通道在基本的生理学和药理学上有明显的差异。

4.3 CaMKII
通过被Ca2 +和钙调蛋白（CaM）激活后自身磷酸化，Ca2 + /钙调蛋白依赖性蛋白激酶II（CaMKI I）在最初的刺激后仍保留其催化活性，构成了有记忆的分子装置，长期以来被认为对长期增强（LTP）和学习很重要。

CaMKII通过NMDAR 通过Ca2 +流入激活对于标准海马LTP和基于海马的学习至关重要9。

CaMKII由12个催化活性亚基组成10。

四种不同的基因（CAMK2A, 2B, 2G, 2D）分别编码CaMKIIα-δ，其中α和β在大脑中高度表达。

CaMKII占PSD蛋白质总量的2–6％。

CaMKII在静止条件下是无活性的，因为底物接近其在催化结构域中的结合位点被蛋白质的自抑制性假底物片段所阻断11。

当Ca2 +大量涌入时，Ca2 + /钙调蛋白与CaMKII的片段的结合使其免于这种自抑制作用。

5. NMDA dependent-LTP 的机制
海马的CA1区域LTP有着可预测的组织形式和易于诱导的特点，因此海马的CA1区域已成为哺乳动物LTP研究的典型场所。

依赖NMDA受体的LTP又是这其中研究最广泛的LTP类型，因此本综述接下来将着重探讨此类LTP12。

5.1早期阶段
LTP的早期阶段不依赖于新的蛋白质的合成。

Ca2+/钙调蛋白依赖性蛋白激酶II（CaMKII）是LTP早期，非蛋白质合成依赖性阶段的重要中间分子。

CaMKII 和PKC的瞬时激活诱导早期LTP（E-LTP），CaMKII和PKC的持续激活则是维持E-LTP的特征。

在此阶段，不依赖钙的蛋白激酶Mζ（PKMz）会自动激活。

它们引发的蛋白磷酸化是E-LTP发生基础的事件13。

自激活的CaMKII和PKC通过磷酸化来介导E-LTP发生有两个主要机制。

首先，也是最重要的是，它们使现有的AMPA受体磷酸化以增加其活性。

其次，它们介导或调节其他AMPA受体向突触后膜的插入13。

重要的是，在E-LTP期间AMPA受体向突触的运输与蛋白质合成无关。

这是通过使非突触囊泡池靠近突触后膜来实现的。

当适当的LTP诱导刺激到达时，非突触的AMPA受体在蛋白质激酶的影响下迅速转运到突触后膜中14。

如前所述，AMPA受体是大脑中最丰富的谷氨酸受体，并介导其大部分兴奋性活动。

通过增加突触中AMPA受体
的效率和数量，后续的兴奋性刺激会产生更大的突触后反应。

除此之外，还有一些在突触成分改变之前的蛋白表达也与E-LTP有关15。

突触前易化的一个假设是，在E-LTP期间突触后细胞中持续的CaMKII激活可能导致合成“逆行信使”，新合成的信使从突触后膜到达突触前膜，穿过突触间隙，导致一系列下游事件，这些事件促进突触前对后续刺激的反应。

此类事件可能包括神经递质囊泡数量的增加，囊泡释放的概率增加或两者兼有。

除了在早期LTP 中突触前表达基础的逆行信使外，逆行信使还可能在晚期LTP的表达中发挥作用。

5.2晚期
晚期LTP（L-LTP）是E-LTP的自然扩展。

L-LTP需要依赖突触后细胞中的基因转录和蛋白质合成16。

L-LTP又可以分为两个阶段：第一阶段主要发生蛋白质合成，而第二阶段则主要发生基因转录和蛋白质合成17。

在某些分类中，早期LTP被称为LTP1，而晚期LTP的这两个阶段分别称为LTP2和LTP3。

晚期LTP是由E-LTP期间激活的蛋白激酶（例如MAPK）的持续激活引起的基因表达和蛋白合成变化所致17。

在L-LTP期间，结构变化变得明显，在幼小动物中，还会出现新的突触18。

STC假设表明PRP（可塑性相关蛋白）在全细胞范围内发送，但只能在以突触活性标记的突触中有效使用。

标签必须启动一些局部变化，使突触能够捕获PRP，以产生长期的和特定于突触的修饰。

树突含有蛋白质合成所需的构成19。

因为涉及E-LTP的许多信号级联，包括CaMKII和PKC，最终作用都会归结为ERK相关的信号通路。

[33]最近的研究表明，L-LTP的诱导可能取决于同时发生的分子事件，即PKA激活和钙内流，它们会最终导致CRTC1（TORC1）的激活，这是cAMP反应元件结合蛋白（CREB）的有效转录共激活因子20。

多重通路共用相同分子的这种要求完全说明了LTP的关联性质，并且也很有可能是学习记忆的本身性质。

激活后，ERK可能使许多细胞质和核分子磷酸化，最终导致L-LTP中观察到的蛋白质合成和形态变化17。

这些细胞质和核分子可能包括转录因子，例如CREB等。

CPEB对于维持长期记忆和通过激活休眠的mRNA调节局部蛋白合成至关重要21。

在海藻和果蝇上进行的一系列研究表明，海藻亚型ApCPEB和果蝇亚型Orb2是维持而不是引发长期记忆和突触可塑性所必需的，并且它们的活化受神经活动的调节。

人和小鼠（CPEB1-4）中有4个CPEB基因。

在这些同工型中，CPEB2和CPEB3具有氨基末端的病毒样区域22。

CPEB2可以在基础条件下充当翻译的阻遏物，并在神经活动后充当激活物。

CPEB2条件性敲除小鼠的海马切片显示，尽管CPEB2耗竭不会影响E-LTP的形成，但会显着减少L-LTP。

CPEB2条件敲除小鼠表现出正常的空间学习能力，它们表现出了受损的记忆巩固23。

ERK介导的转录因子活性变化可能触发维持L-LTP的蛋白质合成。

一种这样的分子可能是蛋白激酶Mζ（PKMζ），一种持久活性的激酶，在LTP诱导后其合成增加。

PKMζ是PKC的非典型同种型，缺乏调节亚基，因此仍具有组成性活性24。

与其他介导LTP的激酶不同，PKMζ不仅在LTP诱导后的最初30分钟内有活性，而且还具有活性。

相反，只有在LTP的后期才需要PKMζ来维护LTP24。

因此，PKMζ对于记忆的持久性似乎很重要，并且有望在长期记忆的维持中很重要。

实际上，在大鼠海马中施用PKMζ抑制剂会导致逆行性健忘症，并伴有完整的短期记忆。

PKMζ在短期记忆的建立中不起作用。

最近，通过指导突
触支架中蛋白质的运输和重组，PKMζ是L-LTP维持的基础。

然而最近，缺乏PKMζ的转基因小鼠表现出正常的LTP，对PKMζ的必要性提出了质疑25。

突触变化的长期稳定还取决于突触前和突触后结构的平行增加，例如轴突扣紧，树突棘和突触后密度。

在分子水平上，已显示突触后支架蛋白PSD-95和Homer1c 的增加与突触扩大的稳定有关。

L-LTP的另一个关键途径是MAPK26。

PKA诱导Rap-1与B-Raf之间的缔合，然后B-Raf提供MEK磷酸化，进而使MAPK磷酸化27。

MAPK也可以通过不同的方式激活，例如CaMKII和cAMP诱导的BDNF-TrkB信号传导。

MAPK 激活对L-LTP的作用需要MAPK的核易位，并涉及翻译和转录。

MAPK有两个主要的转录因子靶标：CREB和Elk-1。

在激活CREB和Elk-1转录因子后，它们与与突触可塑性相关的IEG（立即早期基因）DNA序列的靶区域结合。

这些基因的转录在响应LTP诱导后迅速而短暂地增加28。

脑源性神经营养因子（BDNF）是一种小二聚体蛋白，也是LTP的一种重要蛋白，可通过原肌球蛋白相关激酶B（TrkB）起作用，后者是一种受体酪氨酸激酶，又很高的高亲和力结合。

在谷氨酸能突触的突触前和突触后区域都发现了BDNF，且它的释放和LTP诱导的刺激相关。

在CA3和CA1中选择性删除BDNF 也证明了突触前BDNF的功能。

突触前BDNF参与LTP的诱导，缺失时会导致稳定但较小的LTP，而突触后BDNF有助于LTP的维持，其缺失会导致LTP的快速衰减。

同样，突触前的TrkB受体参与维持，而突触后的TrkB是LTP形成所必需的，CA1中TrkB的缺失几乎完全阻断了LTP。

6. 和学习记忆的关系
神经科学中最引人注目的问题之一是确定潜在的记忆机制，尽管在过去的几十年中已经取得了很大的进步，但这仍然是一个巨大的挑战。

由于其对海马的依赖性以及可用于其分析的完善实验步骤，因此特别强调了对空间记忆变化的分析。

特别是使用莫里斯水迷宫这种范例，许多研究已经确定了海马在空间学习中的重要作用。

O'Keefe鉴定了特定海马锥体细胞参与编码有关动物在特定空间中的位置的信息。

除海马中的主要传入途径外，还显示出其他几种传入途径可维持LTP。

从丘脑到杏仁核的投射对于促进LTP可能也是记忆的突触变化具有重要意义。

令人信服的证据支持LTP代表学习/记忆的有效模型这一假设已被证明是一个遥不可及的目标，但最近对杏仁核的分析具有重要意义。

杏仁核是来自条件和非条件刺激的信息的汇合点，并且当条件刺激是可听见的音调时，信息通过听觉丘脑的传入输入被传送到外侧杏仁核。

LTP则可以表征该链接。

此外，LTP和LTD在视觉皮层和体感皮层中的基础机制在经验依赖性突触可塑性中起重要作用也被提出。

在视觉皮层的情况下，关键时期内依赖经验的视觉反应性获取需要显着改变突触连接。

突触的修饰取决于神经元的活动，就像视觉皮层和其他地方的LTP一样29，需要在体感皮层中进行阈值刺激以允许突触改变。

回到海马中，多年以来，数个小组已经认识并报告了衰老大鼠的认知缺陷，尤其是空间信息处理的缺陷。

与空间学习表现不足（例如，在Barnes环形迷宫中）相关的是CA1中LTP的缺乏。

因此，在空间学习中相对不受损害的动物在一定程度上维持了LTP，而严重受损的动物则没有维持LTP30。

有趣的是，用
cAMP磷酸二酯酶抑制剂咯利普兰治疗可增强衰老大鼠的性能，这表明cAMP和/或cAMP诱导的信号转导减少与年龄有关。

然而，其他一些变化伴随着与年龄有关的空间记忆下降。

例如，mGluR诱导的磷酸肌醇转换率随着年龄的增长而降低，这与PLC-β免疫反应性降低有关，而花生四烯酸诱导的齿状回磷酸肌醇转换率的增加在空间学习能力较差的老年大鼠中则有所降低31。

研究还表明，CA1（而非齿状回）中的PKC-γ免疫反应性与老年大鼠的空间记忆障碍呈正相关，而PKC活性的降低则伴随老年大鼠LTP的缺乏。

线粒体衰变和DNA和RNA氧化也随着年龄增长而增加，并且与空间学习中的不良表现相关32，这些发现与我们反复观察到的与年龄相关的ROS积累的增加是一致的，并伴有LTP 受损和炎症迹象。

有趣的是，阿司匹林对衰老大鼠的慢性治疗可抵抗炎症，从而显着改善了老年大鼠在空间学习任务中的表现。

与ROS的积累通过降低花生四烯酸浓度而影响膜组成的想法一致的发现是，空间学习的下降（如LTP损伤）与海马中花生四烯酸（AA）浓度降低有关。

与空间学习随年龄下降而相关的另一个因素是循环糖皮质激素浓度。

最近发现，长期抗抑郁治疗消除了与年龄相关的空间学习下降和随之而来的糖皮质激素增加，从而巩固了这些因素之间的联系33。

7.现状和展望
目前，在LTP和学习记忆的联系中仍存在许多争论，例如争论说LTP和空间学习以相同的方式激活和修改了同一组突触，那么LTP的饱和将损害学习（反之亦然）。

几个研究室通过对空间学习和LTP的并行分析解决了这个问题。

饱和LTP可能不会阻碍学习的原因有很多。

LTP可能是通过错误的路径，太少的纤维或比阻止后续学习所需的程度更小的程度诱导的34。

确实，众所周知，在单个位点刺激并不会使所有穿孔的路径-颗粒细胞突触中的LTP饱和，并且也有人提出LTP饱和需要完成以阻止学习，因为学习需要在神经突触中进行突触修饰。

除了这些数据外，还需要对一些证据进行反思，这些证据表明类似的细胞/分子机制负责空间学习和维持LTP。

例如，两者都与某些生化变化有关，例如谷氨酸盐释放增加，肌醇磷脂更新以及几种激酶（例如PKC和ERK）的激活。

也已报道了IEG和转录因子的激活，蛋白质合成的增加，神经营养蛋白表达的改变以及细胞对钙的处理的改变。

此外，LTP和空间学习都导致齿状回中BDNF浓度增加，KCl刺激的BDNF释放增加以及TrkB磷酸化增加，这可能有助于观察到的ERK激活变化。

大量的间接证据支持LTP可能是某种形式的学习的生物学基础的观点。

大量证据表明空间学习和LTP在压力大鼠和衰老大鼠中均受到损害。

然而，最常被引用的例子之一是两者都被AP5抑制35。

NMDA拮抗剂AP5和NPC17742阻止了LTP，但未能阻止预训练大鼠的空间学习，这表明LTP与空间学习之间的关系不是直接的，并提出了有关NMDA受体激活在空间学习中的确切作用的问题。

是否有理由认为LTP是学习或记忆的模型？毫无疑问，记忆的巩固需要某种形式的突触重塑，而这一基本要求是同样依赖突触重塑的LTP可能复制记忆形成过程中发生的细胞变化的思想的核心。

大量的间接证据支持了这一想法。

一些支持包括以下事实，即LTP受到海马的主要传入通路的强大支持，以及LTP 的某些特性恰恰是可以预期在合并内存中很重要的属性。

大量数据提供了二阶支持，这些数据表明某些形式的记忆会激发对LTP建立起作用的突触事件的刺激，
这包括证据表明某些形式的记忆会被同样抑制作用的因子抑制LTP。

但是，必须考虑到，即使将有意识的动物用于LTP分析，也会响应于来自特定纤维集合的特定输入而从特定细胞群进行记录。

与这种相对良好控制的情况相反，训练期间记忆的巩固涉及多种模式的激活，这很可能转化为几种途径和大脑区域的潜在混淆性激活。

类似地，众所周知，存在多种形式的存储器，并且即使考虑仅限于特定形式的存储器，例如空间存储器，也存在多种存储器方面。

因此，必须承认，将这种复杂的模态减少为LTP的可塑性形式是简单的。

相反的是，在不同的突触连接和不同的实验条件下，由不同的范式诱导的LTP有多种形式，因此，在不指定精确的实验条件的情况下，能否将LTP视为一个统一的结构是一个问题。

尽管有这些缺点，评估海马LTP和空间记忆的研究仍将继续为寻求最终问题的答案提供有价值的证据。

例如，利用以下事实可能是有价值的：衰老的老鼠属于以下类别：从在空间学习方面受到极大损害，到在空间表现方面可与年轻老鼠相媲美的类别学习任务并就维持LTP提出其他问题。

在过去的十年左右的时间里，越来越多的问题考虑LTP与空间以外的学习形式之间的关系导致了重大的发展，特别是在恐惧调节方面。

利用这种方法很可能会进一步澄清基本问题。

8.参考文献
1. McEachern, J. C. & Shaw, C. A. An alternative to the LTP orthodoxy: a
plasticity-pathology continuum model. Brain Res. Brain Res. Rev.22,
51–92 (1996).
2. Harris, E. W. & Cotman, C. W. Long-term potentiation of guinea pig
mossy fiber responses is not blocked by N-methyl D-aspartate
antagonists. Neurosci. Lett.70, 132–137 (1986).
3. Wigstrom, H. & Gustafsson, B. Postsynaptic control of hippocampal
long-term potentiation. J. Physiol. (Paris).81, 228–236 (1986).
4. Malenka, R. C. The long-term potential of LTP. Nat. Rev. Neurosci.4,
923–926 (2003).
5. HAYASHI, T. EFFECTS OF SODIUM GLUTAMATE ON THE
NERVOUS SYSTEM. Keio J. Med.3, 183–192 (1954).
6. Hollmann, M., Hartley, M. & Heinemann, S. Ca2+ permeability of KA-
AMPA--gated glutamate receptor channels depends on subunit
composition. Science (80-. ).252, 851–853 (1991).
7. Karakas, E., Simorowski, N. & Furukawa, H. Structure of the zinc-bound
amino-terminal domain of the NMDA receptor NR2B subunit. EMBO J.
28, 3910–3920 (2009).
8. Mony, L., Zhu, S., Carvalho, S. & Paoletti, P. Molecular basis of positive
allosteric modulation of GluN2B NMDA receptors by polyamines. EMBO J.30, 3134–3146 (2011).
9. Morris, R. G. M. NMDA receptors and memory encoding.
Neuropharmacology74, 32–40 (2013).
10. Chao, L. H. et al. A mechanism for tunable autoinhibition in the structure
of a human Ca2+/calmodulin-dependent kinase II holoenzyme. Cell
146, 732–745 (2011).
11. Coultrap, S. J. & Bayer, K. U. CaMKII regulation in information
processing and storage. Trends Neurosci.35, 607–618 (2012).
12. Malenka, R. C. & Bear, M. F. LTP and LTD: An embarrassment of
riches. Neuron44, 5–21 (2004).
13. Emptage, N. J., Reid, C. A., Fine, A. & Bliss, T. V. P. Optical quantal
analysis reveals a presynaptic component of LTP at hippocampal
Schaffer-associational synapses. Neuron38, 797–804 (2003).
14. Frey, U., Frey, S., Schollmeier, F. & Krug, M. Influence of actinomycin
D, a RNA synthesis inhibitor, on long-term potentiation in rat
hippocampal neurons in vivo and in vitro. J. Physiol.490 ( Pt 3), 703–
711 (1996).
15. Frey, U., Krug, M., Reymann, K. G. & Matthies, H. Anisomycin, an
inhibitor of protein synthesis, blocks late phases of LTP phenomena in the hippocampal CA1 region in vitro. Brain Res.452, 57–65 (1988). 16. Kovacs, K. A. et al. TORC1 is a calcium- and cAMP-sensitive
coincidence detector involved in hippocampal long-term synaptic
plasticity. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A.104, 4700–4705 (2007).
17. Malinow, R. AMPA receptor trafficking and long-term potentiation.
Philos. Trans. R. Soc. Lond. B. Biol. Sci.358, 707–714 (2003).
18. Abraham, W. C. How long will long-term potentiation last? Philos.
Trans. R. Soc. B Biol. Sci.358, 735–744 (2003).
19. Steward, O. & Levy, W. B. Preferential localization of polyribosomes
under the base of dendritic spines in granule cells of the dentate gyrus.
J. Neurosci.2, 284–291 (1982).
20. Rochester, J. Contemplation. IEEE Technol. Soc. Mag.28, 3 (2009).
21. Si, K., Lindquist, S. & Kandel, E. R. A neuronal isoform of the aplysia
CPEB has prion-like properties. Cell115, 879–891 (2003).
22. Theis, M., Si, K. & Kandel, E. R. Two previously undescribed members
of the mouse CPEB family of genes and their inducible expression in
the principal cell layers of the hippocampus. Proc. Natl. Acad. Sci.100, 9602–9607 (2003).
23. Lu, W.-H., Yeh, N.-H. & Huang, Y.-S. CPEB2 activates GRASP1 mRNA
translation and promotes AMPA receptor surface expression, long-term potentiation, and memory. Cell Rep.21, 1783–1794 (2017).
24. Volk, L. J., Bachman, J. L., Johnson, R., Yu, Y. & Huganir, R. L. PKM-ζ
is not required for hippocampal synaptic plasticity, learning and
memory. Nature493, 420–423 (2013).
25. Steward, O. & Worley, P. F. A cellular mechanism for targeting newly
synthesized mRNAs to synaptic sites on dendrites. Proc. Natl. Acad.
Sci.98, 7062 LP – 7068 (2001).
26. English, J. D. & Sweatt, J. D. A requirement for the mitogen-activated
protein kinase cascade in hippocampal long term potentiation. J. Biol.
Chem.272, 19103–19106 (1997).
27. Vossler, M. R. et al. cAMP activates MAP kinase and Elk-1 through a B-
Raf-and Rap1-dependent pathway. Cell89, 73–82 (1997).
28. Bozon, B. et al. MAPK, CREB and zif268 are all required for the
consolidation of recognition memory. Philos. Trans. R. Soc. London.
Ser. B Biol. Sci.358, 805–814 (2003).
29. Artola, A. & Singer, W. Long-term potentiation and NMDA receptors in
rat visual cortex. Nature330, 649 (1987).
30. Bach, M. E. et al. Age-related defects in spatial memory are correlated
with defects in the late phase of hippocampal long-term potentiation in
vitro and are attenuated by drugs that enhance the cAMP signaling
pathway. Proc. Natl. Acad. Sci.96, 5280–5285 (1999).
31. Lynch, M. A., Voss, K. L. & Gower, A. J. Impaired spatial memory in
aged rats is associated with alterations in inositol phospholipid
metabolism. Neuroreport An Int. J. Rapid Commun. Res. Neurosci.
(1994).
32. Liu, J. et al. Memory loss in old rats is associated with brain
mitochondrial decay and RNA/DNA oxidation: partial reversal by feeding acetyl-L-carnitine and/or R-α-lipoic acid. Proc. Natl. Acad. Sci.99,
2356–2361 (2002).
33. Yau, J. L. W. et al. Chronic treatment with the antidepressant
amitriptyline prevents impairments in water maze learning in aging rats.
J. Neurosci.22, 1436–1442 (2002).
34. Barnes, C. A. et al. LTP saturation and spatial learning disruption:
effects of task variables and saturation levels. J. Neurosci.14, 5793–
5806 (1994).
35. Morris, R. G. M., Anderson, E., Lynch, G. S. a & Baudry, M. Selective
impairment of learning and blockade of long-term potentiation by an N-
methyl-D-aspartate receptor antagonist, AP5. Nature319, 774 (1986).。