EGFR／PI3K_Akt 细胞信号传导通路与肿瘤
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Abstract： Epidermal growth factor receptor（ EGFＲ） / phosphatidylinositol-3-kinase（ PI3K） / protein kinase B（ PKB， or Akt） signaling pathway is a very important survival signaling pathway． EGFＲ dimerization pattern can stimulate Ｒas protein，which leads to a cascade of phosphorylation and activation of PI3K / Akt signaling pathway，and then leads to the occurence of tumors． This review summarizes the relationship between EGFＲ / PI3K / Akt signaling pathway and tumor by analyzing the function of EGFＲ / PI3K / Akt signaling pathway．
二、EGFＲ / PI3K / Akt 信号传导通路与肿瘤细 胞凋亡
EGFＲ / PI3K / Akt 信号 通 路 可 以 阻 止 肿 瘤 细 胞启动程序性死亡，并促进肿瘤细胞增殖、抑制凋 亡，从而促进肿瘤细胞的生存。该通路抗凋亡作 用可能的作用主要包括以下途径。
1． Bad 途径 Bad 为 B激活可以作为 Bad 强有力的激 酶，使 Bad 的 Ser136 位点磷酸化，从而阻断 Bad 诱导细胞凋亡［16-17］。
检验医学 2014 年 7 月第 29 卷第 7 期 Laboratory Medicine，July 2014，Vol 29． No 7．
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被磷酸化，并作为核心蛋白大量召集下游蛋白，特 别是 PI3K； Gab1 的 C 端特异性酪氨酸磷酸化后 可与 PI3K 调节亚基的 p85 结合，从而使 PI3K 大 量聚集在 Gab1 周围，而其 N 端的 PH 结构域则可 以结合细胞膜上的 PIP3，致使 Gab1 大量在细胞 膜上聚集，从而加大信号的传递［13］； （ 2） 当在没有 Gab1 的情况下，EGFＲ 只有与 HEＲ3 形成二聚体 才能使 PI3K 活化，该通路中活化的 PI3K 进一步 催化胞质膜上 PIP3 的生成，后者与含有 PH 结构 域的信号蛋白 Akt 结合而活化 Akt，Akt 又可以通 过磷酸化作用激活其下游靶蛋白 mTOＲ 等的表 达，mTOＲ 磷 酸 化 后 又 激 活 其 直 接 作 用 底 物 P70S6K 等，从而使细胞蛋白合成加快，细胞生长 速度加快，进一步加速了肿瘤的恶化进程。
4． 组织因子（ tissue factor，TF） 途径 通过对 乳腺癌 mpa-mb-231 细胞的研究发现，PI3K 抑制 剂 LY294002 和 Akt 抑制剂 A6738 可抑制 TF 启 动子的活性，从而降低 TF mＲNA 及相应蛋白的 表达，而 EGFＲ 抑制剂厄洛替尼 （ Erlotinib） 和特 异性降解 TF mＲNA 的 siＲNA 也可显著抑制 TF 启动子活性，降低其表达，从而促进肿瘤细胞的凋 亡。上 述 调 节 方 式 在 对 卵 巢 癌 OVCAＲ-3 和 SKOV-3 细胞的研究中也同样被观察到［20］。
Key words： Epidermal growth factor receptor； Phosphatidylinositol-3-kinase； Protein kinase B； Tumor
表皮生长因子（ epidermal growth factor，EGF） 于 1962 年在新生鼠中被首次发现［1］。约 20 年后 人表 皮 生 长 因 子 受 体 （ epidermal growth factor receptor，EGFＲ） 被 分 离 纯 化［2］。随 着 研 究 的 深 入，EGFＲ 及 其 下 游 通 路 也 不 断 被 人 们 所 了 解。 磷脂酰肌醇 3-激酶（ phosphatidylinosiyol-3-kinase， PI3K） / 蛋 白 激 酶 B （ protein kinase B，PKB，也 称 Akt） 信号通路作为 EGFＲ 的一条下游通路在大多 数人类肿瘤中表达失调。EGFＲ 主要是通过二聚 化后刺激 Ｒas 蛋白，导致磷酸化级联反应而激活 PI3K / Akt 信号通路，从而引起肿瘤的发生、发展， 故有学者将其称为 EGFＲ / PI3K / Akt 信号传导通 路。现已证实，在人类多种恶性肿瘤组织和肿瘤 细胞株中，存在着 EGFＲ 的表达和功能异常［3-10］， 包括 膀 胱 癌、卵 巢 癌、鼻 咽 癌、乳 腺 癌、胶 质 细 胞 瘤、胰腺癌、前列腺癌、食管癌等等。研究已发现
5． 转化生长因子 （ transforming growth factor， TGF） 途径 TGF 可通过上调 SOX-2 的表达促进 肿瘤细胞 的 凋 亡［21］。 同 样 的 结 果 在 对 人 卵 巢 颗 粒细胞癌 细 胞 的 研 究 中 也 可 观 察 到［22］。TGF-β 可通过 EGFＲ / PI3K / Akt 信号通路在转录水平上 抑制 TGIF（ TG 相互作用因子） 的表达，从而促转 录细胞凋亡［23］。
一、EGFＲ / PI3K / Akt 信号传导通路对肿瘤细 胞的调节
1． EGFＲ / PI3K / Akt 信 号 传 导 通 路 的 正 调 控 EGFＲ / PI3K / Akt 信号传导通路的正调控包括 2 种形式： （ 1 ） 配体激活 EGFＲ 后，接头蛋白 Gab1
基金项目： 浙江省医药卫生科技项目（ 2013KYB293） 作者简介： 孙栋勋，男，1987 年生，硕士，主要从事鼻咽癌的诊断和治疗工作。 通讯作者： 蔡志毅，联系电话： 0576-88858023。
PTEN 的失活必然导致 PI3K / Akt 通路的活化［11］， 而 EGFＲ 过表达或突变也会产生这种结果，而且 活化的 Akt 具有多种生物学活性，可通过一系列 蛋白的级联磷酸化促进肿瘤细胞的生长、增殖，抑 制凋亡，促进侵袭和转移，调控肿瘤血管形成，耐 受肿瘤的治疗等［12］。可见 EGFＲ / PI3K / Akt 信号 传 导 通 路 的 失 调 与 肿 瘤 的 发 生、发 展 密 切 相 关。 我们从 EGFＲ / PI3K / Akt 信号传导通路的调节机 制、细胞凋亡、细胞侵袭与转移、细胞周期调节、肿 瘤的 血 管 形 成、肿 瘤 的 治 疗 等 多 个 方 面 综 述 了 EGFＲ / PI3K / Akt 信号通路与肿瘤的关系。
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检验医学 2014 年 7 月第 29 卷第 7 期 Laboratory Medicine，July 2014，Vol 29． No 7．
文章编号： 1673-8640（ 2014） 07-0768-06 中图分类号： Ｒ446． 1 文献标志码： A DOI： 10． 3969 / j． issn． 1673-8640． 2014． 07． 018
EGFＲ / PI3K / Akt 细胞信号传导通路与肿瘤
孙栋勋1 综述， 蔡志毅2 审校 （ 1． 温州医科大学第一临床医学院，浙江 温州 325000； 2． 台州学院医学院附属市立医院耳鼻咽喉-头颈外科，浙江 台州 318000）
摘要： 表皮生长因子受体（ EGFＲ） / 磷脂酰肌醇 3-激酶（ PI3K） / 蛋白激酶 B（ PKB，也称 Akt） 信号通路是生物 体内一条非常重要的生存信号通路。EGFＲ 通过二聚化后刺激 Ｒas 蛋白，导致磷酸化级联反应的发生来激活 PI3K / Akt 信号通路，从而引起肿瘤的发生发展。本文从 EGFＲ / PI3K / Akt 信号传导通路对肿瘤的调节机制等多 个方面综述了 EGFＲ / PI3K / Akt 信号通路与肿瘤的关系。
3． 跨膜蛋白受体 Notch 途径 Notch 在多种
肿瘤中都起着致癌基因或抑制肿瘤的作用。在星 形胶 质 细 胞 瘤 细 胞 中，Notch 通 过 EGFＲ / PI3K / Akt 信号通路发挥抑癌作用，而 Notch1 和 Notch2 则扮演着不同的角色。敲除 Notch1 基因表达的 相关 siＲNA 可以有效的抑制肿瘤的增殖，诱导肿 瘤细胞凋亡； 而上调 Notch2 的表达则可以达到同 样的效果［19］。
6． 茶多酚途径 通过对大鼠喂食含茶多酚 （ 儿茶素、茶黄素） 的乌龙茶、普洱茶以及绿茶等 茶叶，可以抑制脂肪酸合成酶基因的表达，从而促 进细胞凋亡［24］。
三、EGFＲ / PI3K / Akt 信号传导通路与肿瘤细 胞侵袭和转移
EGFＲ / PI3K / Akt 信号 通 路 在 肿 瘤 的 侵 袭 转 移中通过各种途径扮演着及其重要的角色。通过 上 皮-间 质 细 胞 转 换 （ epithelial mesenchymal transition，EMT） 方式来调节细胞间的黏附力，从 而使上皮细胞具有类似纤维母细胞样特性，进而 增强人唾液腺腺样细胞癌细胞系 ACC 细胞在体 内的运动 能 力，加 快 肿 瘤 转 移［25］。 研 究 表 明，通 过对 Akt1 的调节抑制，可使小鼠胚胎成纤维细胞 迁移力受损下降，而上调 Akt1 的表达可以恢复细 胞 的 迁 移 能 力［26］。 在 视 网 膜 色 素 上 皮 细 胞 （ retinal pigment epithelium，ＲPE） 中，EGF 可以介 导其受体 EGFＲ，并通过 PI3K / Akt 通路的磷酸化 促进 ＲPE 细胞系 AＲPE-19 细胞的迁移侵袭，而应 用 EGFＲ 和 PI3K 抑制剂后，AＲPE-19 的侵袭转移
关键词： 表皮生长因子受体； 磷脂酰肌醇 3-激酶； 蛋白激酶 B； 肿瘤
EGFＲ / PI3K / Akt signaling pathway with tumor SUN Dongxun1 ，CAI Zhiyi2 ． （ 1． The First Clinical Medical Institute，Wenzhou Medical College，Zhejiang Wenzhou 325000，China； 2． Department of Otolaryngology，Municipal Hospital Affiliated to Taizhou University School of Medicine，Zhejiang Taizhou 318000，China）
2． 调 节 核 转 录 因 子 κB （ nuclear factor-κB， NF-κB） 活 性 有 研 究 表 明 抑 制 NF-κB 并 激 活 c-Fos / 活 化 蛋 白 转 录 因 子-1 （ transcription factor activator protein-1，AP-1） 可以显著增强那些具有 凋亡抵抗作用的前列腺癌细胞对肿瘤坏死因子 α （ tumor necrosis factor-α，TNF-α） 促凋亡作用的敏 感性，而 任 何 单 独 一 种 途 径 都 只 能 获 得 部 分 效 应［18］。
2． EGFＲ / PI3K / Akt 信 号 传 导 通 路 的 负 调 控 负调 控 主 要 依 赖 于 抑 癌 基 因 PTEN 的 调 节。 PTEN 是近来发现的一种新的肿瘤抑制基因，并 被视为 p53 之后最重要的抑癌基因，其基因产物 对具有脂质磷酸酶活性和蛋白磷酸酶活性的底物 有很强的催化作用。PTEN 可以使其下游通路中 的底物 PIP3 去磷酸化转变成 PIP2 而降解，阻断 Akt 及其下游相关靶蛋白的活化［14］。此外，还有 研究表明磷酸酶能够调节 p85 亚基的磷酸化而抑 制 PI3K 的活化，从而阻断信号的传递［15］。
二、EGFＲ / PI3K / Akt 信号传导通路与肿瘤细 胞凋亡
EGFＲ / PI3K / Akt 信号 通 路 可 以 阻 止 肿 瘤 细 胞启动程序性死亡，并促进肿瘤细胞增殖、抑制凋 亡，从而促进肿瘤细胞的生存。该通路抗凋亡作 用可能的作用主要包括以下途径。
1． Bad 途径 Bad 为 B激活可以作为 Bad 强有力的激 酶，使 Bad 的 Ser136 位点磷酸化，从而阻断 Bad 诱导细胞凋亡［16-17］。
检验医学 2014 年 7 月第 29 卷第 7 期 Laboratory Medicine，July 2014，Vol 29． No 7．
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被磷酸化，并作为核心蛋白大量召集下游蛋白，特 别是 PI3K； Gab1 的 C 端特异性酪氨酸磷酸化后 可与 PI3K 调节亚基的 p85 结合，从而使 PI3K 大 量聚集在 Gab1 周围，而其 N 端的 PH 结构域则可 以结合细胞膜上的 PIP3，致使 Gab1 大量在细胞 膜上聚集，从而加大信号的传递［13］； （ 2） 当在没有 Gab1 的情况下，EGFＲ 只有与 HEＲ3 形成二聚体 才能使 PI3K 活化，该通路中活化的 PI3K 进一步 催化胞质膜上 PIP3 的生成，后者与含有 PH 结构 域的信号蛋白 Akt 结合而活化 Akt，Akt 又可以通 过磷酸化作用激活其下游靶蛋白 mTOＲ 等的表 达，mTOＲ 磷 酸 化 后 又 激 活 其 直 接 作 用 底 物 P70S6K 等，从而使细胞蛋白合成加快，细胞生长 速度加快，进一步加速了肿瘤的恶化进程。
4． 组织因子（ tissue factor，TF） 途径 通过对 乳腺癌 mpa-mb-231 细胞的研究发现，PI3K 抑制 剂 LY294002 和 Akt 抑制剂 A6738 可抑制 TF 启 动子的活性，从而降低 TF mＲNA 及相应蛋白的 表达，而 EGFＲ 抑制剂厄洛替尼 （ Erlotinib） 和特 异性降解 TF mＲNA 的 siＲNA 也可显著抑制 TF 启动子活性，降低其表达，从而促进肿瘤细胞的凋 亡。上 述 调 节 方 式 在 对 卵 巢 癌 OVCAＲ-3 和 SKOV-3 细胞的研究中也同样被观察到［20］。
Key words： Epidermal growth factor receptor； Phosphatidylinositol-3-kinase； Protein kinase B； Tumor
表皮生长因子（ epidermal growth factor，EGF） 于 1962 年在新生鼠中被首次发现［1］。约 20 年后 人表 皮 生 长 因 子 受 体 （ epidermal growth factor receptor，EGFＲ） 被 分 离 纯 化［2］。随 着 研 究 的 深 入，EGFＲ 及 其 下 游 通 路 也 不 断 被 人 们 所 了 解。 磷脂酰肌醇 3-激酶（ phosphatidylinosiyol-3-kinase， PI3K） / 蛋 白 激 酶 B （ protein kinase B，PKB，也 称 Akt） 信号通路作为 EGFＲ 的一条下游通路在大多 数人类肿瘤中表达失调。EGFＲ 主要是通过二聚 化后刺激 Ｒas 蛋白，导致磷酸化级联反应而激活 PI3K / Akt 信号通路，从而引起肿瘤的发生、发展， 故有学者将其称为 EGFＲ / PI3K / Akt 信号传导通 路。现已证实，在人类多种恶性肿瘤组织和肿瘤 细胞株中，存在着 EGFＲ 的表达和功能异常［3-10］， 包括 膀 胱 癌、卵 巢 癌、鼻 咽 癌、乳 腺 癌、胶 质 细 胞 瘤、胰腺癌、前列腺癌、食管癌等等。研究已发现
5． 转化生长因子 （ transforming growth factor， TGF） 途径 TGF 可通过上调 SOX-2 的表达促进 肿瘤细胞 的 凋 亡［21］。 同 样 的 结 果 在 对 人 卵 巢 颗 粒细胞癌 细 胞 的 研 究 中 也 可 观 察 到［22］。TGF-β 可通过 EGFＲ / PI3K / Akt 信号通路在转录水平上 抑制 TGIF（ TG 相互作用因子） 的表达，从而促转 录细胞凋亡［23］。
一、EGFＲ / PI3K / Akt 信号传导通路对肿瘤细 胞的调节
1． EGFＲ / PI3K / Akt 信 号 传 导 通 路 的 正 调 控 EGFＲ / PI3K / Akt 信号传导通路的正调控包括 2 种形式： （ 1 ） 配体激活 EGFＲ 后，接头蛋白 Gab1
基金项目： 浙江省医药卫生科技项目（ 2013KYB293） 作者简介： 孙栋勋，男，1987 年生，硕士，主要从事鼻咽癌的诊断和治疗工作。 通讯作者： 蔡志毅，联系电话： 0576-88858023。
PTEN 的失活必然导致 PI3K / Akt 通路的活化［11］， 而 EGFＲ 过表达或突变也会产生这种结果，而且 活化的 Akt 具有多种生物学活性，可通过一系列 蛋白的级联磷酸化促进肿瘤细胞的生长、增殖，抑 制凋亡，促进侵袭和转移，调控肿瘤血管形成，耐 受肿瘤的治疗等［12］。可见 EGFＲ / PI3K / Akt 信号 传 导 通 路 的 失 调 与 肿 瘤 的 发 生、发 展 密 切 相 关。 我们从 EGFＲ / PI3K / Akt 信号传导通路的调节机 制、细胞凋亡、细胞侵袭与转移、细胞周期调节、肿 瘤的 血 管 形 成、肿 瘤 的 治 疗 等 多 个 方 面 综 述 了 EGFＲ / PI3K / Akt 信号通路与肿瘤的关系。
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检验医学 2014 年 7 月第 29 卷第 7 期 Laboratory Medicine，July 2014，Vol 29． No 7．
文章编号： 1673-8640（ 2014） 07-0768-06 中图分类号： Ｒ446． 1 文献标志码： A DOI： 10． 3969 / j． issn． 1673-8640． 2014． 07． 018
EGFＲ / PI3K / Akt 细胞信号传导通路与肿瘤
孙栋勋1 综述， 蔡志毅2 审校 （ 1． 温州医科大学第一临床医学院，浙江 温州 325000； 2． 台州学院医学院附属市立医院耳鼻咽喉-头颈外科，浙江 台州 318000）
摘要： 表皮生长因子受体（ EGFＲ） / 磷脂酰肌醇 3-激酶（ PI3K） / 蛋白激酶 B（ PKB，也称 Akt） 信号通路是生物 体内一条非常重要的生存信号通路。EGFＲ 通过二聚化后刺激 Ｒas 蛋白，导致磷酸化级联反应的发生来激活 PI3K / Akt 信号通路，从而引起肿瘤的发生发展。本文从 EGFＲ / PI3K / Akt 信号传导通路对肿瘤的调节机制等多 个方面综述了 EGFＲ / PI3K / Akt 信号通路与肿瘤的关系。
3． 跨膜蛋白受体 Notch 途径 Notch 在多种
肿瘤中都起着致癌基因或抑制肿瘤的作用。在星 形胶 质 细 胞 瘤 细 胞 中，Notch 通 过 EGFＲ / PI3K / Akt 信号通路发挥抑癌作用，而 Notch1 和 Notch2 则扮演着不同的角色。敲除 Notch1 基因表达的 相关 siＲNA 可以有效的抑制肿瘤的增殖，诱导肿 瘤细胞凋亡； 而上调 Notch2 的表达则可以达到同 样的效果［19］。
6． 茶多酚途径 通过对大鼠喂食含茶多酚 （ 儿茶素、茶黄素） 的乌龙茶、普洱茶以及绿茶等 茶叶，可以抑制脂肪酸合成酶基因的表达，从而促 进细胞凋亡［24］。
三、EGFＲ / PI3K / Akt 信号传导通路与肿瘤细 胞侵袭和转移
EGFＲ / PI3K / Akt 信号 通 路 在 肿 瘤 的 侵 袭 转 移中通过各种途径扮演着及其重要的角色。通过 上 皮-间 质 细 胞 转 换 （ epithelial mesenchymal transition，EMT） 方式来调节细胞间的黏附力，从 而使上皮细胞具有类似纤维母细胞样特性，进而 增强人唾液腺腺样细胞癌细胞系 ACC 细胞在体 内的运动 能 力，加 快 肿 瘤 转 移［25］。 研 究 表 明，通 过对 Akt1 的调节抑制，可使小鼠胚胎成纤维细胞 迁移力受损下降，而上调 Akt1 的表达可以恢复细 胞 的 迁 移 能 力［26］。 在 视 网 膜 色 素 上 皮 细 胞 （ retinal pigment epithelium，ＲPE） 中，EGF 可以介 导其受体 EGFＲ，并通过 PI3K / Akt 通路的磷酸化 促进 ＲPE 细胞系 AＲPE-19 细胞的迁移侵袭，而应 用 EGFＲ 和 PI3K 抑制剂后，AＲPE-19 的侵袭转移
关键词： 表皮生长因子受体； 磷脂酰肌醇 3-激酶； 蛋白激酶 B； 肿瘤
EGFＲ / PI3K / Akt signaling pathway with tumor SUN Dongxun1 ，CAI Zhiyi2 ． （ 1． The First Clinical Medical Institute，Wenzhou Medical College，Zhejiang Wenzhou 325000，China； 2． Department of Otolaryngology，Municipal Hospital Affiliated to Taizhou University School of Medicine，Zhejiang Taizhou 318000，China）
2． 调 节 核 转 录 因 子 κB （ nuclear factor-κB， NF-κB） 活 性 有 研 究 表 明 抑 制 NF-κB 并 激 活 c-Fos / 活 化 蛋 白 转 录 因 子-1 （ transcription factor activator protein-1，AP-1） 可以显著增强那些具有 凋亡抵抗作用的前列腺癌细胞对肿瘤坏死因子 α （ tumor necrosis factor-α，TNF-α） 促凋亡作用的敏 感性，而 任 何 单 独 一 种 途 径 都 只 能 获 得 部 分 效 应［18］。
2． EGFＲ / PI3K / Akt 信 号 传 导 通 路 的 负 调 控 负调 控 主 要 依 赖 于 抑 癌 基 因 PTEN 的 调 节。 PTEN 是近来发现的一种新的肿瘤抑制基因，并 被视为 p53 之后最重要的抑癌基因，其基因产物 对具有脂质磷酸酶活性和蛋白磷酸酶活性的底物 有很强的催化作用。PTEN 可以使其下游通路中 的底物 PIP3 去磷酸化转变成 PIP2 而降解，阻断 Akt 及其下游相关靶蛋白的活化［14］。此外，还有 研究表明磷酸酶能够调节 p85 亚基的磷酸化而抑 制 PI3K 的活化，从而阻断信号的传递［15］。