清开灵注射液过敏反应的分析

清开灵注射液过敏反应的分析
发表时间：2014-08-20T14:46:57.700Z 来源：《医药前沿》2014年第20期供稿作者：张玲1 谭蓉2 方琴1
[导读] 过敏反应为该药最主要的严重不良反应之一，并有多起过敏性休克致死病例报道。

张玲1 谭蓉2 方琴1
(1.贵阳医学院附属白云医院550058；2.贵阳医学院附属医院550002)
【摘要】目的:促进临床中药注射液使用安全性的提高。

方法:根据药物机体免疫损伤机制，对清开灵注射液处方成分进行过敏反应风险评估。

结果:清开灵注射液处方中有含外源性蛋白质的3味植物和2位动物药材，其中水牛角（粉）外源性蛋白含量最高，触发过敏反应的风险最大；与CFDA公布的2013年中药注射剂严重不良反应/事件报告前九位处方相比较，其处方组成最复杂，且唯一含动物类药材的处方，这或许是该注射剂严重不良反应/事件报告占据首位的原因之一。

结论:重视对生产企业和处方医生的监管，以保证患者药品使用安全的基本权利。

【关键词】清开灵注射液过敏反应过敏原
【中图分类号】R96 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2014）20-0064-02
国家食品药品监督管理局（CFDA）公布的2013年国家药品不良反应监测年度报告中，中药注射剂严重不良反应/事件报告前十位的药品首位是清开灵注射剂[1]。

通过CNKI数据库进行相关检索，过敏反应为该药最主要的严重不良反应之一，并有多起过敏性休克致死病例报道[2]，为了探究该药导致严重过敏反应的原因，对其处方构成进行分析，发现处方中含有动物类药材，故依据药物免疫反应损伤原理，对此进行相关论述。

1资料与方法
根据药物机体免疫损伤机制，并结合CNKI数据库收载的部分相关资料，对清开灵注射液处方成分进行过敏反应风险评估。

2结果
2.1药物机体免疫损伤与过敏反应
药物导致机体免疫损伤有两机制：超敏反应（hypersenitivity reponse）和自身免疫反应（autoimmune reaction），而超敏反应即是临床常称的过敏反应（allergic response），该过敏反应一般分为速发型（1型）、抗体依赖细胞毒性型（2型）、免疫复合物介导（3）和迟发性等四种超敏反应，通过对4种类型超敏反应抗原引发因素进行归纳，触发这些超敏反应的共同基本要素-过敏原[3]。

2.2药物过敏原
触发过敏反应的药物过敏源一般有两类：半抗原和抗原，半抗原需要与内源性蛋白结合使其发生改变，导致机体免疫系统不能识别，而触发过敏反应，如一些含氮原子的常用药物：维生素B1、氯苯那敏等[4]；抗原主要为药物中残留的大分子量物质，如：外源性蛋白质等。

2.3清开灵注射液处方过敏原分析
清开灵注射液处方由：胆酸、珍珠母(粉)、猪去氧胆酸、栀子、水牛角(粉)、板蓝根、黄芩苷、金银花等8味药物组成，其中胆酸（分子式：C24H40O5）、猪去氧胆酸（分子式：C24H39O4）和黄芩苷（分子式：C21H18O11）等3成分，可归属为化学药物，其均由碳、氧和氢3种原子构成，不含有易致敏的氮等杂元素[4]。

处方中所余5味均为生物药材，其中栀子、板蓝根和金银花等为植物，珍珠母(粉) 和水牛角(粉)来源于动物，众所周知，蛋白质是生物生存的必须组分，因此，从过敏原角度分析，处方中5味生物药材可能是导致清开灵注射液过敏反应的主要因素。

2.4清开灵注射液处方成分过敏反应风险评估
蛋白质是生物药材的主要成分之一，而外源性蛋白质正是引起过敏反应最主要过敏原之一。

由于现有药物提取分离技术不可能完全分离生物药材中所含有的蛋白质类含氮化合物（如：蛋白质、蛋白质部分水解产物等），因此，在现有药物分离技术不可能完全屏蔽生物药材与生俱来带有的过敏原性的前提下，可通过评分析生物药材蛋白质含有量的方式，评估其所制药品过敏反应风险的大小。

多糖是植物最主要成分，蛋白质是动物的最主要成分，从此角度可知道，导致清开灵注射液过敏反应风险最大的成分是来源于动物的珍珠母(粉) 和水牛角(粉)两味药材。

由于来源于珍珠贝的珍珠母(粉)主要组成为碳酸钙和少量的蛋白质，来源于水牛的水牛角(粉)主要组成为蛋白质，因此，清开灵注射液中导致过敏反应风险最大的成分是水牛角(粉)。

2.5严重不良反应/事件报告首位与清开灵注射液处方处方的相关性
通过对CFDA公布的2013年国家药品不良反应监测年度报告中药注射剂严重不良反应/事件报告前十位的药品处方进行分析，发现这前十位中药注射液的处方以清开灵注射液处方有8味药品最为复杂，并且仅该药含有来源于动物的药材。

通过CNKI数据库检索，清开灵注射液有太多不良反应的病例报道[2]，同时也有资料报道该注射剂中含有大分子杂质蛋白[5]，因此，依次推导清开灵注射液不良反应报告最多，与其处方复杂并且含有多种来源于动物的药材有一定的相关性。

3.讨论
以动植物等生物药材为主的中药，所含成分非常复杂，在目前现有分离技术条件下，不能完全屏蔽其中非有效活性成分，所以，以生物药材制备生产的中药相关注射液，药物不良反应病例报道较多，为此，数年前CFDA提出了中药注射液再评价，然而，从国家药品不良反应监测年度报告中得知2013年较2012年中药注射剂报告数量增长17.0%，严重报告数量增长22.3%，再评价工作开展至今，不良反应报告率不仅没有减缓，还以2位数的比率增加，这结果是否提示，现有生物药材分离技术不具备生产不良反应报告率较少的中药注射液，检测技术也不能对此进行相应检测。

在清开灵等这些中药注射液尚未进入市场前，医院并不缺乏相关药品治疗相关疾病，以清开灵注射液基础处方安宫牛黄丸为例，在清开灵注射液没有开发出来以前，安宫牛黄丸极少在临床被使用，而当存在较多不良反应报告的清开灵注射液上市后，却在临床被广泛运用。

众所周知，每例不良反应报告都与一名患者相关，每一例严重不良反应死亡病例都涉及一个家庭。

因此，对盈利为目的药品生产企业和临床医生的监管，生产安全的药品和使用安全有效的药品，是不可逾越的底线。

参考文献
[1]国家食品药品监督管理局国家药品不良反应监测年度报告（2013年）[EB/OL]. /WS01/CL0078/99794.html.
[2]郝园, 孔翔瑜,吴泰相. 277篇1486例清开灵注射液不良反应/不良事件系统评价[J]. 中国循证医学杂志, 2010, 10(2): 162～175.
[3]杜冠华主译. 药理学原理药物治疗学的病理生理基础第二版[M]. 北京：人民卫生出版社，2009:53-54.
[4]谭蓉,杨继红,郑志昌等. 维生素Bl长期习惯性使用管理方式的危害性[J]. 中国医院药学杂志，2009,29（24）：2131-2133.
[5]王新彤,唐思园,卢建秋等. 清开灵注射液中杂蛋白的检测方法研究[J]. 世界科学技术—中医药现代化,2012,14(3):1663-1666.。