去甲基化药物治疗MDS

Cheson BD et al. Blood 2000; 96:3671
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Cheson BD et al.
去甲基化药物治疗MDS的适宜人群
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FDA/sFDA对地西他滨治疗推荐
【 Indications 】 Dacogen is indicated for treatment of patients with myelodysplastic syndromes (MDS) including previously treated and untreated, de novo and secondary MDS of all French-American-British subtypes (refractory anemia, refractory anemia with ringed sideroblasts, refractory anemia with excess blasts, refractory anemia with excess blasts in transformation, and chronic myelomonocytic leukemia) and Intermediate-1, Intermediate-2, and High-Risk International Prognostic Scoring System groups.
Eur J Clin Invest 2009; 39 (7): 548–553
项目
主要检测指标
必备条件（2条均需满足）
1. 持续的血细胞减少 2. 除外所有可以造成血细胞
减少或病态造血的原因
MDS相关指标（任一条）
血常规检测（>6m)
骨髓涂片/活检，细胞遗传学， FCM，分子标记，其它
1.至少1系病态造血 2.原始细胞≥5% 3.环形铁粒幼细胞≥15% 4.典型核型异常
＞2-＜5 －
5-10
8-＜10 ＜8 －
＜50
－
－
－
－
－
3
poor ＞10
－ － －
4
Very poor －
－ － －
危险度 分组
极低危（19） 低危（38） 中危（20） 高危（13） 极高危（10）
评分
中位生存时 间，年
25%转化为 AML的中位
时间,年
≤1.5
8.8
Not reach
＞1.5-3
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国际预后积分系统IPSS（1997）
预后参数 骨髓原始细胞 （%） 染色体核型* 血细胞减少#
0 <5% 良好 0~1系
0.5 5-10% 中间 2~3系
1.0
1.5
2.0
— 11-20% 21-30%
不良
—
—
—
—
—
危险度 分组
低危 中危-1 中危-2 高危
危险度评分
评分
0 0.5 – 1.0 1.5 – 2.0
MDS-U
血细胞减少
MDS伴单纯del(5q) 贫血；血小板正常或升高
单系发育不良或发育正常，但是符 合MDS细胞遗传学特征，原始细胞
<5% 红系单系发育不良；单纯del(5q)， 原始细胞<5%
2008 revision of the World Health Organization (WHO) classification. of myeloid neoplasms and acute leukemia: rationale and important changes Blood. 2009 ;114(5):937
for predicting survival and leukemic
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国际预后积分系统IPSS-R（2012）
预后参数
0
染色体核型
Very good
骨髓原始细胞% ≤2
血红蛋白 血小板 中性粒细胞
≥10 ≥100 ≥0.8
0.5
－ －
－ 50-＜100 ＜0.8
1
good
1.5
2
－
inter
FAB协作组组提出MDS名词和两个类型：难治性贫血伴原始细胞增多（RAEB）、慢性粒单核细胞白血病 （CMML）
FAB协作组以形态学为基础提出MDS分型 MDS的国际预后指数系统（International Prognostic Scoring System, IPSS,2012年修改为IPSS-R WHO以形态学、细胞生物学及遗传学为基础对MDS分型 WPSS（WHO-based prognostic scoring system, WPSS）预后指数系统提出 MDS维也纳诊断标准提出
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MDS/MPN--WHO分类
亚型 CMML-1
CMML-2
aCML
JMML MDS/MPN unclassifiable
外周血
骨髓
单 核 细 胞 >1x109/L ， 原 始 细 胞 ≥1种造血细胞系发育不良，原
<5%
始细胞<10%
单核细胞>1x109/L，原始细胞5- ≥1种造血细胞系发育不良，原
5.3
10.8
＞3-4.5
3.0
3.2
＞4.5-6
1.6
1.4
＞6
0.8
0.7
IPSS-R可明显预测MDS患者的 无白血病生存率和总生存率， 并且性能优于另外两种系统。 在接受缓解疾病药物的患者中 仍具有预测价值
在一个纳入另外两种系统以及 人口统计学、临床和治疗因素 的多变量模型中，IPSS-R是无 白血病生存率和总生存率的一
去甲基化药物治疗MDS
华中科技大学同济医学院附属协和医院血液科 洪梅
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背景
阿扎胞苷/地西他滨已在大多数发达国家上市。去 甲基化药物被认为是可以改变MDS的自然病程的药 物,因为它可使核型异常患者获得完全的细胞遗传 学缓解。
尽管阿扎胞苷/地西他滨在临床广泛使用，但是仍 然存在一些重要问题:最佳的患者以及药物的选择 /给药剂量及方案的选择/如何处理治疗相关性血 细胞减少等不良事件。
个独立预测因素。
实用文档Greenberg,PL;Blood 2012;120:2454
Minimal MDS diagnostic criteria
P. Valent* and H.-P. Horny†
Minimal diagnostic criteria for myelodysplastic syndromes and separation from ICUS and IDUS:update and open questions
MDS或MPN病史（no prior MDS
or MPN）
2008 revision of the World Health Organization (WHO) classification. of myeloid neoplasms and acute leukemia: rationale and important changes Blood. 2009 ;114(5):937
0分
1分
RA,RARS,5q- RCMD,RCMD-RS
好
中
不依赖
依赖
2分 RAEB-Ⅰ 差 ——
3分 RAEB-Ⅱ —— ——
核型分组：好：包括正常核型、del（5q ）、del（20q）和e –Y；差：包括复杂异常和累及7 号染色体异常；中：其它异常，除外t（8；21）、inv（16）及t（15；17）。
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FAB分型（1982）
类型
RA RARS
RAEB RAEB-t
CMML
外周血
原始细胞<1% 原始细胞<1%
原始细胞<5% 原始细胞≥5%
原始细胞<5%单核细胞绝 对值>1×109/L
骨髓
原始细胞<5%
原始细胞<5%,伴环形铁粒幼 细胞增多>15% 原始细胞5%--20% 原始细胞>20%<30%: 或幼粒 细胞出现Auer小体 原始细胞5%--20%
仍＞5％ • 不考虑细胞增生程度和形态学
• 与CR要求相同 • 原始细胞增加至 20%
• 完全缓解:染色体异常消失且无新发异常 • 部分缓解：染色体异常减少≥50％
• 骨髓：原始细胞≤ 5％且较治疗前减少≥50％ • 外周血：如达到血液学改善（HI），应注明
Blood 2006; 108:419
4
19%或有Auer小体
始细胞10-19%或有Auer小体
WBC 13x109/L，中性粒细胞前体 细胞过多，原始细胞<20% >10%，原始细胞<20%
单 核 细 胞 >1x109/L ， 原 始 细 胞 单 核 细 胞 >1x109/L ， 原 始 细 胞
<20%l
<20%l
发育异常+骨髓增殖性特征m。无 发育异常+骨髓增殖性特征
≥2.5
进展为 AML比
率
19% 30% 33% 45%
25%转化 为AML的 中位时间,
年
中位生存 时间，年
9.4
5.7
Hale Waihona Puke 3.33.51.1
1.2
0.2
0.4
Greenberg PL， Blood.1997，89：2079-88
WPSS 积分系统（2005,2011）
WHO分类 染色体核型分组a 输血依b
外周血
AML转化
细胞遗传学缓解 (20 中期分裂相)
Marrow CR
IWG 2000
原始细胞≤5％且所有细胞系成熟正常
疗效必须维持> 2 月 • 血红蛋白≥110g/L(无输血, 无EPO) • 中性粒细胞 1,500/mcL (无 CSF) • 血小板 100,000/mcL (无 TPO) • 骨髓原始细胞较治疗前下降≥50％， • 改善至FAB分型中较轻的分型 • 不考虑细胞增生程度和形态学 • 与CR要求相同 • 原始细胞增加至 30%
Bennett JM，et al. Proposals for the classification of the myelodysplastic syndrome. Br.J.Haematol.1982；51：189-199
WHO 2008
类型 RCUD RARS RCMD
RAEB-1 RAEB-2
辅助标准
血片，骨髓涂片，或切片 骨髓涂片或切片 铁染色 常规染色体或FISH
1.骨髓干细胞功能 2.骨髓异常免疫表型 3.髓细胞单克隆性 4.异常基因表达谱
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循环CFC，网织细胞 FCM，免疫组化 分子标记，突变 mRNA微阵分析
IWG疗效标准:2000年 vs 2006年
CR 骨髓
外周血
PR 骨髓
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Contents
MDS的分型预后及疗效判定标准 去甲基化药物治疗MDS的适宜人群
去甲基化药物的选择
去甲基化药物的起效时间/剂量调整及延迟
去甲基化药物不良反应处理 去甲基化药物的疗效预测
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MDS的分型/预后/疗效标准
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时间 一个世纪前 1907年 1938年 1949年 1953年 1973年
1976年
1982年 1997年 2001年 2005年 2007年
MDS疾病诊断及分型
MDS以难治性贫血被认识 提出最早描述MDS的术语：假性再生障碍性贫血（anemia pseudoaplastica） 100例关于难治性贫血的病例分析发表 Hamilton-Paterson提出白血病前期性贫血（preleukemia anemia） Block等将此概念扩展到多系血细胞减少者，报道了12例多系血细胞减少者进展为急性白血病。 Saarni和Linman综述文献认为白血病前期性贫血（preleukemia anemia）是原发性骨髓疾病，特点为：外 周血细胞减少，骨髓高增生，前体细胞成熟紊乱，最终向AML转化。
积分： 0分：极低危组，1分：低危组，2分：中危组，3-4分：高危组 ，5-6分：极高危组
WPSS作为一个时间连续性的评价系统，可用于患者生命中任何阶段对预后进行评 估。
Malcovati L，Germing U， Kuendgen A，et al. Time-dependent prognostic scoring system evolution in MDS J Clin Oncol，2007，25：3503-10
外周血
单系或双系血细胞减少
贫血；无原始细胞
血细胞减少，单核细胞 <1x109 /L
血细胞减少；原始细胞≤24%；单核细胞<1x109 /L 血细胞减少；原始细胞519%；单核细胞<1x109/L
骨髓
1个细胞系中≥10%的细胞发育不良； 原始细胞< 5%
环形铁粒幼细胞/红系前体细胞≥15% 仅红系发育不良；原始细胞<5% 2个以上髓细胞系≥10%的细胞发育 不良；环形铁粒幼细胞±15%；原 始细胞< 5% 单系或多系发育不良；原始细胞5%9%；无Auer小体 单系或多系发育不良；原始细胞 10%-19%；Auer小体（±）
• 主要：染色体异常消失 • 微小：染色体异常减少≥50％
IWG 2006
原始细胞≤5％且所有细胞系成熟正常
疗效必须维持 4 周 • 血红蛋白 ≥110g/L(无输血, 无EPO) • 中性粒细胞 1,000/mcL (无 CSF) • 血小板 100,000/mcL (无 TPO • 骨髓原始细胞较治疗前下降≥50％，但