制药工程专业导论02.化学制药

通过结构修饰，调整药物的油水分配系数等。

2、常见的化学结构修饰方法 药物的成盐修饰； 药物的成酯修饰； 药物的成酰胺修饰； 其他：成葡萄糖苷、醚化修饰、开环或 环化、氨甲化等。

3、先导化合物研究


随机筛选与意外发现获得先导化合物；
从天然生物活性物质得到先导化合物；



化学制药的生产工艺路线：
化学原料→药物合成 ↓ 分离纯化 ↓ 精制结晶 ↓ 药物原料→加工制剂(片剂、注射剂等)Βιβλιοθήκη 三、药物的化学结构与药效关系

药物化学从药物学中独立出来大约开始于19世 纪，当时主要是应用化学方法提取植物药中的 有效成分，例如，从阿片中提取吗啡 (Morphine)，从颠茄中提取阿托品(Atropine)， 从金鸡纳树皮中提取奎宁(Quinine)，从古柯 叶中提取古柯碱，从茶叶中提取咖啡因 (Caffine)等。
制药工程专业导论
化学制药
一、药物化学的性质和任务

药物化学(medicinal chemistry) 是发现和发明新药， 合成化学药物，阐明药物构效关系、研究药物分子与 机体细胞和生物大分子之间相互作用规律的一门综合 性学科。 药物化学这门学科有着十分丰富的内涵和广阔的研究 领域，既要研究化学药物的结构、性质和变化规律， 又要了解用于人体后的生理、生化效应。 药物化学在创制新药中，首先提供后续学科研究的物 质基础，因而起着十分重要的作用，是药学研究领域 中的带头学科。

由于生物化学、生理学、药理学的进展， 逐渐了解到一些药物化学结构与活性的 关系，发现了某些类型药物呈现药效的 基本结构，提出了药效团 (Pharmacophore)的概念。

1878年Langley提出的受体(Receptor)概念， 他认为哺乳动物细胞中存在受体，药物与其受 体结合后才能发挥药效。在此之后，受休学说 的发展，解释了许多药物的作用机理，促进了
雷米普利(Ramipril)、喹那普利(Quinapril)
雷米普利、喹那普利均为前体药物。在体内需经代谢
活化，水解生成相应的具活性的二酸形式后发挥药效。

1、化学结构修饰的目的
通过结构修饰，使药物在特定部位发生作用；
通过结构修饰，使药物的稳定性增强；
通过结构修饰，改善药物的溶解性能；

二、化学制药工程概述

化学制药工程是一门交叉应用学科，它以化学、
药学、工程学、管理学及相关科学理论为基础，
涉及化学药物的研发和生产，尤其侧重于利用 技术手段解决化学药品生产过程中的工程技术 问题，实现化学药品的规模化生产，具有较强 的工程技术特征。

1、现代化学制药工业特点：
化学合成药物的生产具有：产品品种多、 更新快、生产工艺复杂；产品质量要求严格； 现代化学制药工业具有高度的技术性、科 学性。生产中仪器、仪表、电子技术、自动控 制广泛运用；生产过程中分工细致、合理，组 织协作。
新药的发展。这一时期在解热镇痛药、催眠药
、麻醉药、消毒杀菌药等均有新的发现。

1935年Domagk发现含有磺酰胺基的偶氮染料百 浪多息(Prontosil)对链球菌和葡萄球菌有抑 制作用，对其构效关系和作用机理的研究导致 发展了磺胺类抗菌药，并创立了抗代谢学说。 青霉索是在1929年英国细菌学家Fleming发现， 1940年以后用于临床，在此之后，由于药物化 学、酶学、微生物学等学科的发展，许多种抗 生素相继发现井用于临床，新的抗生素、半合 成青霉震、头孢菌紊的发展长兴不衰。
四、化学药物的结构修饰

化学结构修饰是在保护药物的基本结构的基 础上，仅对某些功能基团进行一定的化学结 构改变。 药物经过化学结构修饰后得到的产物，在机 体内又转化为原来的药物结构而发挥药效， 原来的药物称为母体药物（Parent Drug）， 修饰后的化合物则为药物的前体，也叫前体 药物（Prodrug）。

1、药物理化性质对药效的影响
药物作用部位的浓度是决定药物活性的主 要因素之一。 药物到达作用部位必须通过生物膜转运， 其通过能力取决于药物的溶解度、分配系数、 解离度、分子极性、表面活性、化学活性、立 体化学等。

2、药物的基本结构对药效的影响
药物的基本结构是药物药效结构，是影响 结构特异性药物与受体相互作用，形成复合物 的重要因素。包括药物的化学结构、药物的电 子密度分布、药物的立体结构等。

依那普利(Enalapril)、赖诺普利(Lisinopril)
依那普利为前体药物，依那普利在体内需经代谢活化， 水解生成具活性的二酸形式依那普利那(Enalaprilat)，发 挥药效。为长效血管紧张素转化酶抑制剂。赖诺普利是 依那普利的活性代谢物依那普利那的赖氨酸(2,6-二氨基 己酸)衍生物。具有缓慢、长效的降压作用。

3、药物设计学 本课程在“药物化学”的基础上， 系统介绍药物设计的基本思路，方法和 技术，除包括新药设计与开发中最重要 的部分——先导化合物的发现与优化外， 还涉及新药研究开发的程序。主要内容 有先导化合物、药物设计原理和方法、 计算机辅助药物设计。

4、化学制药工艺学
化学制药工艺路线的设计与选择及其评价 方法、化学合成药物的工艺研究技术，熟悉中 试放大、生产工艺规程和安全生产技术的内容 和重要意义、药厂“三废”的防治。


药物化学的主要任务：

研究药物化学结构与生物活性间的关系， 通常称为构效关系；

研究化学结构与理化性质间的关系；
研究药物合成新工艺、新技术和新方法， 以提高药物合成设计水平。

阐明药物与受体，包括酶、核酸和离子通道等 的相互作用；

鉴定药物在体内吸收、转运、分布的性质及代 谢产物。为研究设计新药及临床上科学合理用 药、药物制剂分析检验提供化学依据。 通过药物分子设计(molecular drug design) 或对具有一定生物活性化合物的分离、鉴定或 结构修饰，获得新化学实体，创制新药。
以生物化学为基础发现先导化合物；
由药物的临床副作用观察发掘先导化合物； 从生物转化寻找先导化合物； 组合化学的方法产生先导化合物； 基于大分子结构和作用机制设计先导化合物。
五、化学制药主要课程

1、药物合成反应
介绍常见的药物合成单元反应，包括卤 化反应、烃化反应、酰化反应、缩合反应、 氧化反应、还原反应、重排反应、环合反应 等的反应机理、反应条件和在药物研究领域 的应用。 以官能团的反应为中心，阐明各个 反应的机理，以及反应原料和反应试剂的结 构、反应条件、反应方向、反应产物之间的 关系。
结合生产实际，综合运用对化学合成药物 的合成及生产基本理论的理解，从原辅材料、 设备、制药生产角度，因地制宜的设计和选择 工艺路线。


课后习题：
1、学习好化学制药要学好哪些基础课程 和专业课程？ 2、化学制药的研究范围有哪些？


2、药物化学 介绍常用药物的名称、 化学名称、化学结 构、理化性质、用途及重要药物类型的构效关 系。药物在贮存过程中可能发生的化学变化及 其化学结构和稳定性之间的关系；一些重要药 物在体内发生的与代谢有关的化学变化及与生 物活性的关系。以光学活性体供药的药物的立 体化学结构、生物活性特点及命名，药物化学 修饰的目的和方法，

2、我国化学制药工业发展重点：

1）提高合成药中间体和合成药水平。化学药 品属于精细化工，离不开中间体和化工原料。 2）加强环境保护。环境与质量、安全均应放 在突出位置。研究和推行清洁工艺，控制污染 总量。 3）提高出口药品质量。扩大出口，减少消耗 高、污染严重、附加值低的原料药出口，增加 技术含量高、附加值高的原料药出口。