乳腺癌合并乙肝小三阳术前新辅助化疗致肝衰竭1例并文献复习

·病例报告·Case Report
·
乳腺癌目前是女性发病率最高的恶性肿瘤,并且呈逐年上升趋势
[1-2]。

术前新辅助化疗(neoadju ⁃vant chemotherapy ,NAC )较多应用于早期和局部晚期乳腺癌[3]。

虽然乳腺癌NAC 患者中合并乙肝病毒(HBV )携带的患者并不罕见,但术前化疗致肝衰竭的临床报道较少。

笔者收治1例乳腺癌合并乙肝小三阳术前化疗出现肝功能衰竭的病例,报道如下。

1病例资料
患者女,48岁,因“发现左乳肿物20余天”于
2018年10月16日首次入院。

患者既往有乙肝病史40余年,未予规律治疗。

查体:身高160cm ,体重
62kg 。

左侧乳房1点钟距乳头5cm 处可触及1枚肿物,大小约4cm ×3cm ,质硬,界限欠清,形态不规则,无压痛,未侵及皮肤和胸壁。

左侧腋窝可触及1枚肿物,大小约3cm ×3cm ,质硬,界限欠清,活动度差,同侧锁骨上淋巴结未及肿大。

腹软,肝脾肋下未触及,肝脾区无叩击痛,肝浊音界正常,移动性浊音阴性,未见腹壁浅静脉曲张。

乳腺超声示左乳2点钟距乳头5cm 见低回声肿块,大小约2.4cm ×1.9cm ,形态不规则,边界不清,内回声不均匀,内见少许血流信号。

左侧腋下见多发肿大淋巴结,较大者大小约3.7cm ×2.5cm ,皮质明显增厚,髓质偏心。

左乳肿块穿刺病理示浸润性癌。

左侧腋窝淋巴结穿刺活检示淋巴组织及增生的纤维组织内见浸润性癌。

加做乳房肿物免疫组织化学示ER (+~++)10%,PR
(-),HER2(+),Ki-67阳性率约70%。

上腹部CT 提示肝左叶囊肿可能性大,肝右叶钙化灶。

血常规及肝肾功、生化检测无异常。

乙肝三对半测定:乙肝表面抗原(HBsAg )、乙肝e 抗体(HBeAb )、乙肝核心抗体(抗-HBC )三项均阳性,为合并乙肝小三阳患者,未行乙肝DNA 检测。

化疗前肝功能Child-Pugh 分级为A 级,经科室讨论后决定行术前NAC ,方案为6周期吡柔比星联合白蛋白紫杉醇化疗,每周期间隔3周。

第1周期剂量:第1天吡柔比星80mg ,第2天白蛋白紫杉醇400mg ,同时给予保肝、止吐等辅助治疗,化疗过程顺利,第1周期化疗出院后复查
血常规出现Ⅳ度骨髓抑制,给予升白治疗后血常规恢复正常。

第1周期化疗后复查乳腺超声示左乳低回声肿块较前无变化,左腋下肿大淋巴结较前次检查缩小。

第2周期化疗遂更改剂量为第1天吡柔比星80mg+白蛋白紫杉醇200mg ,第8天白蛋白紫杉醇单药200mg ,本周期化疗顺利,患者未诉不适,复查血常规及肝功能未见异常。

患者第3周期化疗前入院时复查乳腺超声及钼靶提示原病灶较前缩小,复查肝功能示总胆红素24.78μmol/L ,直接胆红素13.19μmol/L ,间接胆红素11.59μmol/L ,谷丙转氨酶750.00U/L ,谷草转氨酶1081.00U/L 。

考虑化疗后肝功能受损,遂决定先行天晴甘美、双益健双
[作者简介]于超(1994-10~),男,山东烟台人,硕士,研究方向:乳腺癌相关表达因子与其发生、预后的相关研究。

E-mail:****************
乳腺癌合并乙肝小三阳术前新辅助化疗致肝衰竭1例并文献复习
于超1周小凤2吴琍2
1青岛大学（山东青岛266071）2
青岛大学附属医院
乳腺中心（山东
青岛
266071）
752
联保肝治疗,加做乙肝DNA 测定示3.66×106IU/
mL ,考虑化疗期间HBV 激活致肝功能受损。

在我科保肝治疗多日效果不佳,遂转消化内科给予抗肝炎、促肝细胞形成、营养支持治疗,期间予以血浆置换4次,查腹部超声示肝硬化、门静脉扩张、肝囊
肿、腹水,见图1。

复查上腹部CT 提示不除外胰腺炎,肝左叶囊肿可能性大,肝右叶钙化灶,肝右前叶上段略高密度小结节灶,胆囊炎可能性大。

后因乳房局部病变较前进展迅速,再转入我科。

查体:持续高热,精神差,食欲不振,腹软无压痛,皮肤、巩膜黄染。

左乳外上可见皮肤红肿,左侧乳房1点钟距乳头10cm 处可见菜花样肿物隆起于皮肤表面,局部破溃、渗液,局部敷料可见渗血、渗液。

左侧腋窝可触及1枚肿物,大小约2cm ×1cm ,质硬,界限欠清,
活动度差。

血常规:红细胞计数1.53×1012/L ,血小板计数为81×109/L ,血红蛋白55g/L 。

肝功能检查:白蛋白22.80g/L ,总胆红素285.47μmol/L ,直接胆红素219.41μmol/L ,总胆汁酸101.75μmol/L ,谷丙转
氨酶35.00U/L ,谷草转氨酶68.00U/L ,肌酐25.00μmol/L ,尿酸63.00μmol/L ,血钙2.74mmol/L ;凝血酶原时间23s ,D-二聚体4800.00ng/mL ,凝血酶原活动度37.00%,国际标准化比值2.07INR ,B 型钠尿肽615.30pg/mL 。

结合患者病情诊断为乳房恶性肿瘤,腋下淋巴结继发恶性肿瘤,亚急性肝衰竭,乙型肝炎后肝硬化失代偿期,急性胰腺炎?患者一般情况极差,遂暂停抗肿瘤治疗,给予患者输白蛋白、血浆,保肝、营养支持等治疗,患者病情仍持续恶化,最终因全身多器官衰竭死亡。

2讨论
乳腺癌术前NAC 能够降低原发肿瘤的大小,使
肿瘤降期,提高手术切除率和保乳率;能根据NAC
前后肿瘤分期的情况,了解肿瘤对化疗的敏感性[4];另外可以尽可能快地抑制和杀灭微转移,减少术后复发和转移率。

选择同时包含蒽环类和紫杉类的化疗方案为最新中国临床肿瘤学会(CSCO )乳腺癌诊
疗指南的Ⅰ类推荐,蒽环类药物中吡柔比星的国际循证医学数据有限,但考虑到药物的可及性,在我国临床工作中蒽环类药物可以考虑使用吡柔比星。

紫杉类药物中可考虑白蛋白紫杉醇。

但使用白蛋白紫杉醇联合吡柔比星的方案用于NAC 还需更多证据来证实其临床疗效和副反应。

HBV 感染是全球重要的公共医疗问题[5]。

据报道肿瘤患者中HBsAg 阳性率达12%[6]。

HBV 再激活主要发生在接受免疫抑制剂或细胞毒性药物治疗的患者中,如癌症化疗的患者[7]。

在HBsAg 阳性患
者中,既往未检测到HBV DNA ,但新近检测到HBV DNA 或既往已经检测到HBV DNA 但新近检测到的HBV DNA 水平较基线升高10倍抑或原乙肝e 抗原(HBeAg )阴性患者血清HBeAg 转阳,符合以上任一标准可定义为HBV 再激活[8]。

HBV DNA 处于
高水平的患者最有可能发生HBV 再激活,HBsAg 阳性患者比HBsAg 阴性/抗-HBC 阳性患者发生
HBV 再激活的概率高达8倍[8-9]。

在应用免疫抑制或细胞毒性药物治疗后,HBsAg 阳性患者HBV 再激活的发生率为24%~88%;同时研究发现,HBV 激
活也与药物种类有关,蒽环类是HBV 激活的高危因素,蒽环类是以剂量相关的方式在体外刺激HepG2.2.15分泌HBV DNA [10]。

而蒽环类却广泛应用于乳腺癌患者的化疗过程中。

合并HBV 感染的
乳腺癌患者接受含蒽环类药物化疗和不含蒽环类药物化疗后其肝功能损害及HBV 再激活的差异值得更大样本的进一步研究。

大多数HBV 再激活发生在免疫抑制治疗后,高病毒载量的HBsAg 阳性患者也可以发生在免疫抑制治疗期间。

一旦确定患者为HBsAg 血清阳性,有证据表明在开始化疗或接受免疫抑制剂之前接受乙肝的抗病毒治疗对患者是有利的[7]。

一项研究显示化疗前使用拉米夫定预防HBV 再激活,可有效减少其发生,但当检测到ALT 升高时,开始使用拉米夫定抗病毒治疗而不改变HBV 再激活的自然进程[11]。

预防性抗病毒的时机至今没有定论,比较被接受的是最好在免疫抑制治疗前2~3周开始服用抗病毒治疗药物,建议不迟于免疫抑制治疗当日[12]。

对于抗病毒治疗的终点,建议化疗完成后继续抗病毒给药6~12个月[13-14]。

本例中所采用的白蛋白结合型紫杉醇与吡柔比星均属副反应较小的化疗药物,每周期化疗结束后肿块均有缩小,证明使用本方案患者可以获得一定的肿瘤缓解率,但针对HBsAg 阳性患者NAC 的经验不足,致使我们忽视了给予化疗前进行乙肝DNA 检测获得基线水平和化疗前、化疗中抗HBV
图1腹部超声提示肝硬化
表现
（上接第751页）
几乎没有一点出血,胆囊管即可暴露,将胆囊管左侧的疏松脂肪组织推向左侧,此时胆囊动脉也被推向左侧(胆囊动脉在疏松脂肪组织内),整个操作过程没有出血,干净利索。

(2)在胆囊炎症时,胆囊三角区水肿,胆囊张力高,胆囊壁增厚的解剖中,由于远离胆囊动脉主干操作,紧贴胆囊管壁操作可以完全避离胆囊主干血管,操作过程轻微出血。

(3)整个操作过程是围绕胆囊管解剖,远离胆囊动脉干,胆总管和门静脉重要组织,由于避开了在胆囊三角危险区域进行分离,施术者心理压力小,手术的安全性明显提高,风险减小。

本研究中,观察组的手术时间、术中出血量明显少于对照组,差异有统计学意义(<0.05);两组手术中难易程度、术后住院时间、术后并发症比较,差异无统计学意义(>0.05)。

提示避离胆囊动脉手术方法疗效是可靠的。

总之,在腹腔镜胆囊切除手术中,采用紧贴胆囊管胆囊壁、避离胆囊动脉主干操作的手术方法,优于传统解剖处理胆囊动脉的手术方法,简化、合理、实用、安全,值得临床推广应用。

参考文献
[1]梁立军,戴涂.腹腔镜下逆行胆囊切除术与次全胆囊切除术在复
杂性胆囊结石中的疗效比较[J].中国现代普通外科进展,2019,8 (22):628-630.
[2]宗明,汤朝辉.腹腔镜胆囊切除术血管损伤的原因探讨(附33584
例报道)[J].中国微创外科杂志,2002,2(1):44-45. [3]许桂祥,吴美英,周世龙,等.50例胆囊结石患者胆囊动脉的病理
观察[J].中国现代普通外科进展,2019,10(22):826-827.
(收稿日期:2019-08-12)
(本文编辑:周立波;技术编辑:张珂)
治疗的必要性,进一步导致了术前化疗期间出现HBV激活和不可逆的肝功能损害,对于以获得肿瘤缓解、争取手术机会为主要目的的NAC,化疗期间更应避免类似不良事件的发生。

因此对于乳腺癌合并HBsAg阳性的患者应进行乙肝HBV DNA和肝功能指标的严密监测,化疗前进行预防性抗病毒治疗,维持抗病毒治疗至化疗后至少半年。

同时警惕蒽环类药物的高致HBV再激活可能性和多药联用导致更高药物性肝损害的发生率,适当化疗药物减量或对于拟使用白蛋白紫杉醇患者,可考虑单独用药或单药序贯。

参考文献
[1]Chen W,Zheng R,Baade PD,et al.Cancer statistics in China,2015 [J].CA Cancer J Clin,2016,66(2):115-132.
[2]陈万青,郑荣寿.中国女性乳腺癌发病死亡和生存状况[J].中国肿
瘤临床,2015,42(13):668-674.
[3]Colleoni M,Goldhirsch A.Neoadjuvant chemotherapy for breast cancer:any progress?[J].Lancet Oncol,2014,15(2):131-132.
[4]石志强,邱鹏飞,丛斌斌,等.乳腺癌新辅助化疗后选择性避免乳
房手术的研究进展[J].中国癌症杂志,2018(8):609-613. [5]中华医学会肝病学分会,中华医学会感染病分会.慢性乙型肝炎
防治指南2015[J].胃肠病学,2016,21(4):219-240. [6]Ganem D,Prince AM.Hepatitis B virus infection-Natural history and clinical consequences[J].N Engl J Med,2004,350(11):
1118-1129.
[7]Bisceglie AMD,Lok AS,Martin P,et al.Recent US Food and Drug Administration warnings on hepatitis B reactivation with immune-suppressing and anticancer drugs:Just the tip of the iceberg?[J]. Hepatology,2015,61(2):703-711.
[8]Pattullo V.Hepatitis B reactivation in the setting of chemotherapy and immunosuppression-prevention is better than cure[J].World J Hepatol,2015,7(7):954-967.
[9]Shouval D,Shibolet O.Immunosuppression and HBV reactivation[J]. Semin Liver Dis,2013,33(2):167-177.
[10]徐晶,夏景林.化疗后HBV的激活及拉米夫定的预防性应用[J].
实用肿瘤杂志,2008,23(1):71-74.
[11]Hsu C,Chao A H,Su I J,et al.A revisit of prophylactic lamivu⁃dine for chemotherapy‐associated hepatitis B reactivation in non-Hodgkin's lymphoma:A randomized trial[J].Hepatology,2010,47 (3):844-853.
[12]Lalazar G,Rund D,Shouval D.Screening,prevention and treat⁃ment of viral hepatitis B reactivation in patients with haematologi⁃cal malignancies[J].Br J Haematol,2007,136(5):699-712. [13]Abramson JS,Chung RT.Optimal antiviral prophylaxis against hepatitis B reactivation in patients receiving rituximab-based chemotherapy for lymphoma[J].JAMA,2014,312(23):2505.
[14]Hwang JP,Lok SF.Management of patients with hepatitis B who re⁃quire immunosuppressive therapy[J].Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 2013,11(4):209-219.
(收稿日期:2019-08-05)
(本文编辑:周立波;技术编辑:张珂)
754。