A7腺激素类似物和子宫内膜异位症_郄明蓉

（三）EMS常伴黄体功能不全
（四）EMS常伴高泌乳素血症
三、子宫内膜异常
（一）子宫内膜结构异常 （二）“着床窗”细胞因子、粘附分子和免疫系统异 常
整合素 抗层粘连蛋白 抗子宫内膜抗体 C3补体
四、腹腔免疫系统异常
（一）细胞免疫
巨噬细胞（50％）、淋巴细胞、NK细胞
巨噬细胞吞噬精子 巨噬细胞产生各种细胞因子干扰生殖:
儿童： 不推荐使用 过量：没有发现‘诺雷德’在 体内蓄积的证据。 月经恢复：‘诺雷德’3.6mg 治疗的病人中,80%到第8周闭 经,大多数病人在最后1次注射 后第23到第142天之间(中位数 47.4天)重新恢复月经.
亮丙瑞林


美国、澳大利亚、西班牙: 7.5毫克每月一次 或 22.5 毫 克每三月一次 世界其他地方: 3.75 7.5毫 克每月一次 或 11.25毫克每 三月一次
GnRH-a的作用及应用（3）
控制（control）促性腺激素分泌的动 力学
• • • • 子 抑制FSH、LH 预防过早黄素化，消除LH峰 促进卵泡生成、增加数量和卵的成熟 ART-提供足够数量的、良好质量的卵
GnRH-a的作用及应用（4）
开发（exploit）对外周组成细胞及细胞因 子的作用
应用诺雷德(Zoladex)的一般原则


排除妊娠
用药时间

黄体中期用药 卵泡期用药(月经第1-3天用药) (为避免无排卵月经过多可加用孕激素)


疗程
3-6个月
骨密度监护
‘诺雷德’ (戈舍瑞林): 在世界各地有统一标准剂量
‘诺雷德’ 3.6 毫克每月一次 或 10.8 毫克每三月一次

药物与手术联合治疗
术前用药(GnRH-a)，减少盆腹腔充血，易于 手术清除病灶。 术后用药抑制手术遗漏或残留病灶，防止复发。 尤其Ⅲ－Ⅳ期EMS,应选择药物与手术联合治疗 或ART,多数手术后妊娠于术后12个月内。
药物治疗
常用药物 孕激素 孕三烯酮 （丹那唑、 假绝经疗法 早卵泡期 男性化 作用机制 假孕疗法 E2水平 早卵泡期 主要副反应 突破出血
GnRH-a的作用及应用（2）
阻止（Inhibit）中枢性性早熟
（Central Precocious Puberty，CPP） CPP-下丘脑-垂体-性腺轴提前发动，青春期提前， ♀〈8岁，♂〈10岁，年龄提前，性激素↑，
GnRH test
GnRH-a — 垂体脱敏，分泌抑制，性激素↓，
第2性症退化，生长减速
达那唑（Danazol）
20世纪70年代标准治疗药物 至 90年代已被GnRH-a取代 缺点：雄激素作用, 包括痤疮、油性皮肤、 多毛症, 声音改变, 男性化和体重增加 对血脂有影响 HDL LDL
药物的疗效的比较
达那唑： 卵巢内膜样囊肿仅30％萎缩，对腹膜表 面和卵巢表面的病灶疗效更优。 孕三烯酮： 疗效与达那唑相似。 GnRH-a： 对中－重度内异症的疗效显著优于前两者， 治疗后AFS评分下降，肿块直径缩小50％， 但停药仍可能复发。其应用以6个月疗效优 于3个月，且早期治疗可明显减少复发。
临床上GnRH激动剂种类
化学名
戈那瑞林
商品名
高乐肽 丙乐肽 诺雷德 (长效) 抑那通 (长效) 达必佳(长效) 达菲林
半衰期
2~4分钟 2~3小时 12小时 3小时 50分钟
相对生物强度
1 15 100 50~80 70~100
Gonadorelin 阿拉瑞林 Alaelin 戈舍瑞林 Goserelin 醋酸亮丙瑞林 Leuprorelin 曲普瑞林 Tryptorelin 那法瑞林 Natarelin 布舍瑞林 Baserelin
诺雷德 Zoladex 作用机理
下 丘 脑
GnRH
垂
FSH
体
LH
诺雷德 (LHRHa)
卵 巢
雌二醇 黄体酮
促性腺激素释素类似物（1） GnRH - analogues
GnRH激动剂（GnRH-agonists）
Goserelin Leuprorelin Triptorelin Triptorelin Buserelin Nefarelin
巢部分切除、输卵管通液、输卵管成形等。
(4)手术效果
I－II期EMS伴不孕
是否手术治疗，仍有争议。 Jacobson等评价了有关1－II期EMS伴不孕患者手术治疗、 药物治疗和期待治疗的研究后，认为腹腔镜治疗可以提高 EMS伴不孕患者的妊娠率。
Milingos比较151名I－II期EMS伴不孕患者2年妊娠 结局，认为手术治疗妊娠率高于药物治疗和期待治疗。
人重组INF-a2b?
促性腺激素类似物与 子宫内膜异位症、肿瘤
（GnRH-a，Endometriosis and tumor ）
四川大学华西二院妇产科
郄 明 蓉
GnRH-a 1971年Andrew Schally 分离、合成获诺贝尔奖
稳定性、受体亲和性、缓释（半衰期长）、效价 是天然100倍 GnRH-A国际会议1988、1990、1993、1996、 1999、2001、2003
----7th GnRH-a Symposium 2003
药 物 治 疗


单纯药物治疗不改善生育状况
复发率高,只能缓解EM症状
手术+药物可减少复发
GnRHa是重症EM治疗和助孕准备的重要选择
药物治疗的必要性 复发的潜在危险
EM存在，不引起症状 EM病灶深（>5mm)被遗留 EM深、隐、被忽略 镜下病变导致复发 新病变的产生
手术治疗
（1）手术目的：
恢复解剖，分离粘连，破坏病灶，减少腹腔内 影响生育的细胞因子、炎症因子，提高妊娠率。
(2)手术时机
术后妊娠率与术前不孕的年限相关 <5年 >5年 妊娠率 62％
妊娠率 <25％
应尽快手术 腹腔镜手术治疗后妊娠80％是在术后18个月内 术后应尽快妊娠
(3)手术方式
腹腔镜手术 开腹手术 病灶清除、粘连分离、活检、囊肿剥离、卵

禁忌症和注意事项
已知对药过敏的病人 哺乳 妊娠
妊娠期不宜使用‘诺雷德’ 3.6mg，因为在妊娠 期使用 GnRH激动剂，理论上有引起流产和导致胎 儿畸形的危险。在GnRH 激动剂治疗期间应采用非 激素的避孕方法。
免疫治疗
药物治疗时可以有效的抑制病变但不能妊娠，手 术治疗复发率高，因此目前有人提出一种不抑制排 卵的非激素治疗：细胞因子和免疫调节剂。
趋化因子、氧化物、IL-1、TNF、PG
（二）体液免疫
非器官特异性抗体（抗磷脂抗体、抗组蛋白抗体、抗核抗体 ）
器官特异性抗体（抗子宫内膜抗体、抗卵巢抗体） 抗透明带抗体、抗精子抗体
子宫内膜异位症的治疗目的和 方针

减缩及去除病灶 减轻及控制疼痛 治疗及促进生育 预防及减少复发
治疗方法
• 某些局部组成的GnRH受体表达及存在GnRH结合
位点发挥直接的抑制作用 卵巢癌、乳癌、子宫肌瘤、子宫腺肌瘤、子宫 内膜异位症
末次用药恢复排卵的日数
给药量 病例数
20
40
60 80 100 120（天） 79.5+ 56.7 86.4+ 26.9
1.88mg
3.75mg
44
111
平均为86天（3个月左右）
Marcous比较341名I－II期EMS伴不孕患者单纯腹腔 镜检查和手术治疗妊娠结局，认为手术治疗妊娠率高 于单纯腹腔镜检查组。
中重度EMS伴不孕
Pagidas 比较中重度EMS伴不孕患者IVF-ET治疗和重复
手术治疗的妊娠结局
重复手术（18名） 2周期IVF-ET（23名） 妊娠率24.4％ 妊娠率69.3％
诺雷德Zoladex-适应症
子宫内膜异位症
子宫肌瘤辅助ຫໍສະໝຸດ 育内膜变薄前列腺癌
乳腺癌
子宫内膜异位症 ( Endometriosis )
子宫内膜异位症定义
经典：子宫内膜在子宫腔以外的部 位 生 长
新的定义：子宫内膜异位到子宫腔以外 的部位为生理现象，当异位的内膜反复 周期性出血，形 成 疾病并出现症状时， 方能称为子宫内膜异位症
戈舍瑞林 亮丙瑞林 曲普瑞林 曲普瑞林 普舍瑞林 纳法瑞林
• • • •
诺雷德 抑那通 达菲林 达必佳
GnRH-a的作用及应用（1）
抑制（Suppress）性激素
消耗下丘脑-垂体传导的突触前物质，产生降调 节作用，抑制垂体促性腺激素释放，LH↓ FSH ↓， 抑制卵巢E2.P释放，使体内雌激素水平处于绝断 状态。 “可逆的药物去势” 治疗 - 激素依赖性疾病： 子宫内膜异位症、子宫内膜癌 前列腺癌（睾酮↓），乳癌
内美通 ）
GnRH-a 垂体降调节 绝经期
肝损
绝经症状 骨质疏松
药物选择：个体化
孕激素（Progestin）
通过抑制垂体促性腺激素分泌, 并且 使得子宫内膜由增生期进入分泌期. 诱导EM蜕膜化、萎缩 治疗微小病灶有效 主要副反应: 水滞留, 体重增加, 油性 皮肤, 痤疮和偶发的轻度多毛症. 抑 郁和不规则出血
子宫内膜异位症与不孕
EMS患者中，30%～50％ 发生不孕
不孕症患者中，30％～58％合并EMS
(曹泽毅《中华妇产科学》北京:人民卫生出社,1999,1264)
EMS伴不孕的可能病因
一、解剖异常
盆腔粘连
腹膜炎性反应及细胞因子损伤 液渗出 盆腔粘连 大量纤维素和血性浆
输卵管变形、阻塞或功能障碍

舒乐安定 倍美力软膏 欧维亭(E3栓) 阿法骨化醇 骨化三醇

阴道干燥，影响性生活


骨痛

GnRH-a治疗EM引起的盆腔 粘连机制与用途
E ↓ 减少粘连形成 生长激素释放素↓
VEGF ↓ Basic-FGF（成纤维生长因子） ↓
降低凝集过程，纤维形成的频度、范围及程度
均下降 改变血管的耐受性和免疫反应 抑制出血、减少纤维化、降低成纤维细胞侵入 基质 减少盆腔炎症程度
手术
药物 手术+药物
腹腔镜手术是最好的治疗

明确诊断、临床分期（r-ASF）及妊娠评估 分离粘连、恢复解剖、造口 创伤小，痛苦少，恢复快 妊娠率30-80%，期别间差异不显著 反复手术不可取(卵巢损害)
（I期-36.4%,II期-31.8%,III期-33.3%,IV期-46.4%）

EMS伴不孕的可能病因
一、解剖异常
盆腔粘连
腹膜炎性反应及细胞因子损伤 液渗出 盆腔粘连 大量纤维素和血性浆
输卵管变形、阻塞或功能障碍
二、卵巢功能障碍
（一）卵泡发育异常—卵细胞质量下降
卵巢微环境异常
VEGF IL-6 TNF-a 赠卵研究 EMS卵子质量下降
（二）EMS常伴黄素化未破裂卵泡综合症（LUFS）
子宫内膜异位症病变的广泛性
身体内几乎无所不及，依次是：卵巢、 子宫直肠窝、盆腔腹膜、腹壁切口、膀 胱切口、膀胱壁、子宫颈、输卵管、肠 壁、外阴阴道、其他 三型：卵巢型，腹膜型、深部结节型
子宫内膜异位症给患者的 生活带来许多痛苦
83%出血经期疼痛，其中4%是剧痛。 58%性生活时发生疼痛。 60%每个月出现不规则疼痛。 83%正常生活，如工作、社交，受到了 负面影响。 不育与异位症有相关性。不育妇女中有 近40%患子宫内膜异位症。
口服避孕药
可引发无月经，造成假孕
选用低剂量雌激素避孕药
优点是价廉，缓解疼痛
缺点是对大病灶无效, 副作用包括抑郁, 体重增加, 以及危险的血栓风险增加
孕三烯酮（Gestrinone）
一种中等强度的合成甾体, 具有雄激素, 抗雌激 素和抗孕激素活性. 诱导子宫内膜萎缩、闭经 半衰期长，可一周两次2.5mg 副作用包括: 起斑, 痤疮, 油性皮肤, 液体滞留, 体重增加, 多毛症, 嗓音改变, 短暂的肝脏氨基转 移酶升高, 头痛, 胃肠道功能紊乱, 性欲改变, 潮 热, 乳房缩小, 紧张, 抑郁, 痉挛性疼痛, 食欲改变
4小时
75分钟
200
100
诺雷德(戈舍瑞林)
可抑制雌激素产生, 将血清雌激素浓度降低 并维持至绝经后水平 轻松缓解子宫内膜异位症的临床症状 优点: 无雄激素副作用 无孕激素副作用 对血脂无影响 副作用－低雌激素所致 潮热、阴道干燥 失眠、情绪改变，头痛
GnRHa激动剂副作用的处理
低雌激素症状

夜间潮热出汗
认为EMS患者多次手术并不能提高妊娠率,对于手术 后妊娠失败的EMS不孕患者应考虑ART。
重度EMS患者妊娠率几乎为0
(5)手术存在的问题
术后再次粘连
手术并发症 卵巢器质性损伤
不孕
仅仅用 Lap 也是不够的 Lap + GnRH-a 效果好
Lap + GnRH-a 6个月 12个月 妊娠率相当于单纯Lap 12个月 24个月