一种合成(r)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮的新方法

山㊀东㊀化㊀工
㊀㊀收稿日期:２０１９－１０－１４
作者简介:何智斌(１９９０ )ꎬ江西赣州人ꎬ助理工程师ꎬ主要研究方向化学药物合成ꎮ
一种合成(Ｒ)－４－丙基－二氢呋喃－２－酮的新方法
何智斌ꎬ刘地发ꎬ郭训发ꎬ古丽萍ꎬ刘向宇ꎬ郭烈平
(江西青峰药业有限公司ꎬ江西赣州㊀３４１０００)
摘要:本文介绍另一种合成(Ｒ)－４－丙基－二氢呋喃－２－酮的新方法ꎮ以正戊酸为起始原料ꎬ经酰化㊁不对称烷基化㊁还原关环等一系列反应合成(Ｒ)－４－丙基－二氢呋喃－２－酮ꎮ与目前的公开合成路线相比ꎬ反应步骤仅３步ꎬ且反应物Ａ可高收率回收ꎬ成本显著降低ꎻ中间体Ｃ经重结晶ꎬ光学纯度高ꎮ本合成路线成本低廉ꎬ操作性强ꎬ可稳定地获得光学纯度高的目标产物ꎮ关键词:(Ｒ)－４－丙基－二氢呋喃－２－酮ꎻ正戊酸ꎻ合成
中图分类号:ＴＱ４６３㊀㊀㊀㊀文献标识码:Ａ㊀㊀㊀㊀文章编号:１００８－０２１Ｘ(２０２０)０１－０００８－０２
ＡｎＮｅｗＭｅｔｈｏｄｏｆＳｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆ(Ｒ)－４－Ｐｒｏｐｙｌ－Ｄｉｈｙｄｒｏ－Ｆｕｒａｎ－２－Ｏｎｅ
ＨｅＺｈｉｂｉｎꎬＬｉｕＤｉｆａꎬＧｕｏＸｕｎｆａꎬＧｕＬｉｐｉｎｇꎬＬｉｕＸｉａｎｇｙｕꎬＧｕｏＬｉｅｐｉｎｇ
(ＪｉａｎｇｘｉＱｉｎｇｆｅｎｇＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＣｏ.ꎬＬｔｄ.ꎬＧａｎｚｈｏｕ㊀３４１０００ꎬＣｈｉｎａ)
Ａｂｓｔｒａｃｔ:ＡｎＮｅｗｍｅｔｈｏｄｏｆｓｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆ(Ｒ)－４－Ｐｒｏｐｙｌ－Ｄｉｈｙｄｒｏ－Ｆｕｒａｎ－２－Ｏｎｅｗａｓｒｅｐｏｒｔｅｄｉｎｔｈｅｐａｐｅｒ.ＴａｋｉｎｇＰｅｎｔａｎｏｉｃａｃｉｄａｓｓｔａｒｔｉｎｇｍａｔｅｒｉａｌꎬ(Ｒ)－４－Ｐｒｏｐｙｌ－Ｄｉｈｙｄｒｏ－Ｆｕｒａｎ－２－Ｏｎｅｗａｓｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｄｂｙａｃｙｌａｔｉｏｎꎬａｓｙｍｍｅｔｒｙａｌｋｙｌａｔｉｏｎꎬｒｅｄｕｃｔ－ｃｙｃｌｉｚａｔｉｏｎ.Ｃｏｍｐａｒｅｄｔｏｒｅｐｏｒｔｅｄｍｅｔｈｏｄꎬｔｈｉｓｃｏｍｐｏｕｎｄｗａｓｓｙｎｔｈｅｉｚｄｅｉｎｏｎｌｙ３ｓｔｅｐｓｗｉｔｈｈｉｇｈｏｐｔｉｃａｌｐｕｒｉｔｙａｎｄｌｏｗｃｏｓｔꎬｗｈｉｃｈｔｈｅａｓｙｍｍｅｔｒｉｃｏｘａｚｏｌｉｄｏｎｅｒｅａｇｅｎｔｃａｎｂｅｒｅｃｏｖｅｒｅｄｉｎｈｉｇｈｙｉｅｌｄꎬａｎｄｔｈｅｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅＣｗａｓｈｉｇｈｏｐｔｉｃａｌｐｕｒｉｔｙａｆｔｅｒｒｅｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ.
Ｋｅｙｗｏｒｄｓ:(Ｒ)－４－ｐｒｏｐｙｌ－ｄｉｈｙｄｒｏ－ｆｕｒａｎ－２－ｏｎｅꎻｐｅｎｔａｎｏｉｃａｃｉｄꎻｓｙｎｔｈｅｓｉｓ㊀㊀(Ｒ)－４－丙基－二氢呋喃－２－酮是合成新型抗癫痫药布瓦西坦(Ｂｒｉｖａｒａｃｅｔａｍ)中的关键中间体[１－２]ꎮ目前ꎬ已经有较多文献报道了该化合物的合成方法[３－４]ꎮ合成方法最早见于ꎬＪｏｕｒｎａｌｏｆＡｍｅｒｉｃａｎＣｈｅｍｉｃａｌＳｏｃｉｅｔｙꎬ１９８５ꎬ１０７ꎬ４０８８－４０９０ꎮ采用无市场供应的烯丙基对甲苯亚磺酸酯为起始物料ꎬ成本高
昂ꎬ无工业化价值ꎻ在这之后ꎬ陆续有文献报道合成方法(例如:ＪｏｕｒｎａｌｏｆＡｍｅｒｉｃａｎＣｈｅｍｉｃａｌＳｏｃｉｅｔｙꎬ２００３ꎬ１２５ꎬ１１２５３－１１２５８)ꎬ成本均高昂ꎬ无工业化价值ꎮ专利ＣＮ１０６００８４１１Ａ[５]ꎬ报道了成本相对低廉的方法ꎮ合成路线如下:
㊀㊀该专利描述ꎬ获得中间体６后ꎬ经水解得到中间体７ꎬ然后经硼烷二甲硫醚或者硼氢化钠还原ꎬ得到目标产物(Ｒ)－４－丙基－二氢呋喃－２－酮ꎮ本公司在重现该专利的方法时ꎬ发现还原步骤产生大量气体ꎬ限制了进一步的工业放大ꎮ且水解还原两步收率偏低ꎬ成本相对还是较高ꎮ
因此ꎬ需求一种成本低廉㊁可操作性强且适合工业化生产
制备(Ｒ)－４－丙基－二氢呋喃－２－酮的合成方法成了目前迫切需要解决的问题ꎮ
本文参考专利ＣＮ１０６００８４１１Ａ的方法ꎬ经过研究㊁优化设计了(Ｒ)－４－丙基－二氢呋喃－２－酮的合成路线ꎬ以正戊酸为起始原料ꎬ经酰化㊁不对称烷基化㊁还原㊁关环等一系列反应合成得到目标产物ꎮ具体合成路线如图
１ꎮ
图１㊀(Ｒ)－４－丙基－二氢呋喃－２－酮的合成路线
Ｆｉｇ.１㊀Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃｒｏｕｔｅｏｆ(Ｒ)－４－Ｐｒｏｐｙｌｄｉｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ－２(３Ｈ)－ｏｎｅ
８ ＳＨＡＮＤＯＮＧＣＨＥＭＩＣＡＬＩＮＤＵＳＴＲＹ㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀２０２０年第４９卷
㊀第１期
１㊀实验部分
１.１㊀主要仪器与试剂
１.１.１㊀仪器
Ａｇｉｌｅｎｔ－ＬＣ－ＭＳＧ６１２５ＣꎻＢｒｕｋｅｒ－４００核磁共振仪ꎻＺＦ－１１３型三用紫外分析仪(上海和勤分析仪器有限公司)ꎻＬＣ－２０ＡＴ高效液相色谱仪(岛津科技有限公司)ꎮ
１.１.２㊀试剂
正戊酸(上海麦克林生化科技有限公司)ꎬ４－苄基－２－恶唑烷酮(上海米修化工有限公司)ꎬ特戊酰氯(上海阿拉丁生化科技股份有限公司)ꎻ其他试剂均为市售分析纯或化学纯ꎮ１.２㊀合成方法
１.２.１㊀中间体Ｂ的合成
向３０Ｌ的反应釜中ꎬ加入４２８.３１ｇ正戊酸和６.０Ｌ四氢呋喃ꎬ搅拌下ꎬ加入９５１.２３ｇ三乙胺ꎬ氮气保护下ꎬ降温至－１５ħꎬ滴加５１０.７７ｇ特戊酰氯ꎬ滴加完毕ꎬ于－１０~－５ħ反应１.０ｈꎬ加入１８７.２１ｇ氯化锂ꎬ保温１０ｍｉｎ后ꎬ滴加含６００.０ｇ反应物Ａ的四氢呋喃溶液(２.４Ｌ四氢呋喃)ꎬ控温－１５~－５ħꎻ滴加完毕ꎬ反应２.０ｈ后ꎬ升温中２０ħꎬ搅拌１２.０ｈꎬ反应结束后ꎬ加入６.０Ｌ１０％碳酸钾的水溶液ꎬ搅拌１０.０ｍｉｎ后ꎬ减压浓缩除去四氢呋喃ꎬ再加入６Ｌ甲基叔丁基醚萃取ꎻ水相再用４.８Ｌ甲基叔丁基醚萃取一次ꎬ最后合并有机层ꎬ有机层再分别用３.０Ｌ１ｍｏｌ/Ｌ的盐酸和３.０Ｌ碳酸氢钠水溶液洗涤一次ꎬ最后浓缩除去溶剂得到８４９.４６ｇꎬ收率９６.０％ꎬ纯度９６.７７％ꎻＥＳＩ＋ꎬ[Ｍ＋Ｈ]＋:２６２.３ꎬ[Ｍ＋Ｎａ]＋:２８４.１ꎮ
１.２.２㊀中间体Ｃ的合成
称取２２２.２.０ｇＢ加入到５Ｌ的反应瓶中ꎬ并加入１.６０Ｌ四氢呋喃ꎬ氮气保护下降温至－４０ħꎬ滴加９２０ｍＬꎬ浓度为１ｍｏｌ/Ｌ的二(三甲基硅基)氨基碱钠盐的四氢呋喃溶液ꎬ控温－４０~－３０ħꎬ滴加完毕ꎬ保温１.０ｈ后ꎮ降温至－４０ħꎬ滴加１９６.５１ｇ２－溴乙酸叔丁酯ꎬ控温－４０~－３０ħꎻ滴毕ꎬ搅拌０.５ｈ后ꎬ升温至１５ħꎬ反应２ｈ后取样检测ꎬ反应完毕ꎮ滴加１.０Ｌ１５％的氯化铵水溶液淬灭反应ꎬ搅拌３０.０ｍｉｎ后静置ꎬ分出有机层ꎻ有机层再用２０％的氯化钠溶液洗涤一次ꎮ浓缩有机层至干ꎬ得到３８３ｇ黄色固体ꎮ用２５０ｍＬ甲基叔丁基醚和１７５０ｍＬ正庚烷的混合溶剂重结晶ꎬ烘干得到２３３.４７ｇ白色固体ꎬ收率８１.２５％ꎬ纯度９９.４６％ꎬ手性纯度１００％ꎻ式Ｃ化合物核磁数据如下:ＣＤＣｌ３ꎬ４００ＭＨｚꎬ０.８９~０.９３(ｔꎬ３Ｈ)ꎬ１.３３~１.４８(ｍꎬ１２Ｈ)ꎬ１.６１~１.６７(ｍꎬ１Ｈ)ꎬ２.４５~２.５０(ｄｄꎬ１Ｈ)ꎬ２.７１~２.８４(ｍꎬ２Ｈ)ꎬ３.３３~３.３７(ｄｄꎬ１Ｈ)ꎬ４.１４~４.２１(ｍꎬ４Ｈ)ꎬ４.６４~４.６８(ｍꎬ１Ｈ)ꎬ７.２５~７.３６(ｍꎬ５Ｈ)ꎻＥＳＩ＋ꎬ[Ｍ＋Ｎａ]＋:３９８.２ꎮ１.２.３㊀(Ｒ)－４－丙基－二氢呋喃－２－酮的合成
将１１１.００ｇ化合物Ｃ和１１００ｍＬ四氢呋喃加入到２Ｌ的三口瓶中ꎬ搅拌降温至－２０ħꎬ控温－２０~－１０ħꎬ分批加入３４.０２ｇ硼氢化钠固体ꎬ加毕ꎬ再降温至－２０ħꎬ控温－２０~－１５ħꎬ滴加２２０ｍＬ甲醇ꎮ滴加完毕ꎬ保温２ｈꎬ再自然升温至室温ꎬ反应２ｈꎬ反应完毕ꎬ降温至０ħꎬ缓慢滴加５００ｍＬ６ｍｏｌ/Ｌ盐酸ꎬ滴加完毕ꎬ室温下搅拌６ｈꎬ加入５００ｍＬ甲苯ꎬ搅拌后静置分液ꎻ分出水层ꎬ有机层再用５００ｍＬ甲苯萃取一次ꎻ合并有机层ꎬ依次用５００ｍＬ水㊁５００ｍＬ５％的碳酸氢钠水溶液洗涤一次和５００ｍＬ饱和食盐水洗涤一次ꎬ最后无水硫酸钠干燥ꎬ过滤ꎬ将滤液减压浓缩至干ꎬ加入１０００ｍＬ正庚烷ꎬ室温下搅拌２ｈ后ꎬ再降温至０ħꎬ搅拌２ｈ后过滤ꎬ滤饼烘干得到４９.３０ｇ白色固体ꎬ为回收得到的Ａꎬ回收率９５.０％ꎬ纯度９８.７％ꎻ将滤液浓缩至干ꎬ得到３３.２２ｇ淡黄色液体ꎬ即为(Ｒ)－４－丙基－二氢呋喃－２－酮的制备ꎬ收率８８.４７％ꎬ化学纯度９９.９６％ꎻ异构体含量０.１８％ꎻ比旋度:＋６.７０(１ｇ/１００ｍＬꎬ乙醇ꎬ２０ħ)ꎻ核磁数据如下:ＣＤＣｌ３ꎬ４００ＭＨｚꎬ０.９２~０.９４(ｍꎬ３Ｈ)ꎬ１.２８~１.３０(ｍꎬ２Ｈ)ꎬ１.３２~１.３４(ｍꎬ２Ｈ)ꎬ２.０１~２.１４(ｍꎬ１Ｈ)ꎬ２.１３~２.６３(ｍꎬ２Ｈ)ꎬ３.８０~３.８４(ｄｄꎬ１Ｈ)ꎬ４.３９~４.４４(ｄｄꎬ１Ｈ)ꎻＥＳＩ＋ꎬ[Ｍ＋Ｈ]＋:１２９.２ꎮ２㊀结果与讨论
２.１㊀中间体Ｂ的合成
该步以干燥的四氢呋喃为溶剂ꎬ反应加入１.０ｅｑ以上的氯化锂ꎬ可高收率得到中间体Ｂꎮ不加或者少加氯化锂ꎬ则反应不发生或者反应不完全ꎮ
２.２㊀中间体Ｃ的合成
该步为不对称烷基化反应ꎮ反应温度高于－３０ħꎬ则异构体增加或者反应变杂ꎮ经考察最优反应温度为－４５~－３０ħꎮ后处理得到的粗品为粘稠状半固体ꎬ经甲叔醚和正庚烷的混合溶剂重结晶ꎬ化学纯度ȡ９９.０％ꎬ手性纯度ȡ９９.０％ꎮ２.３㊀(Ｒ)－４－丙基－二氢呋喃－２－酮的合成该步反应ꎬ理论上应分步进行的ꎬ中间体Ｃ经硼氢化钠还原得到醇ꎬ醇在酸性条件下关环得到产品ꎮ经实验考察发现ꎬ将中间体Ｃ㊁硼氢化钠和四氢呋喃混合后ꎬ低温下滴加甲醇ꎬ然后再室温反应ꎬ可快速得到醇中间体ꎮ经后处理酸洗ꎬ将醇中间体高收率转化为产品ꎮ该方法不仅转化率高ꎬ且可以高收率低回收手性拆分剂Ａꎮ
３㊀结论
本文以价格低廉的正戊酸为起始原料ꎬ经酰化㊁不对称烷基化㊁还原㊁关环等一系列反应合成目标产物(Ｒ)－４－丙基－二氢呋喃－２－酮ꎮ
反应物Ａ回收率为９５.０％ꎬ纯度９８.７％ꎬ反应物Ａ的高回收率和高纯度ꎬ使成本可以显著降低ꎮ
综上所述ꎬ本合成路线成本低廉ꎬ操作性强ꎬ适合工业化生产ꎬ可稳定地获得光学纯度高的目标产物ꎮ
参考文献
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(本文文献格式:何智斌ꎬ刘地发ꎬ郭训发ꎬ等.一种合成(Ｒ)－４－丙基－二氢呋喃－２－酮的新方法[Ｊ].山东化工ꎬ２０２０ꎬ４９(１):８－９.)
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何智斌ꎬ等:一种合成(Ｒ)－４－丙基－二氢呋喃－２－酮的新方法。