儿童支气管哮喘治疗进展

儿童支气管哮喘治疗进展
关键詞儿童哮喘治疗
支气管哮喘(简称哮喘)已逐渐成为威胁儿童健康的主要问题。

现就目前哮喘常见的治疗药物种类、不良反应，在哮喘治疗中地位以及新型哮喘治疗的特点做一总结。

抗炎药
糖皮质激素：吸入性糖皮质激素(ICS)是控制哮喘的最有效的抗变态反应性药物之一，可通过干扰花生四烯酸代谢，减少白三烯及前列腺素合成，抑制嗜酸性粒细胞的超化及活化，抑制细胞因子合成，降低气道高反应性等多个环节发挥抗炎作用，现已证实，ICS可有效减轻哮喘症状，提高生命质量，改善肺功能，降低住院率［1］。

常用的ICS有丙酸倍氯米松(BDP)，氟替卡松，布地奈德等，ICS的不良反应包括局部和全身性，局部不良反应有鹅口疮、声嘶，反射性咳嗽等。

全身不良反应主要是生长受抑、骨质疏松，感染，代谢紊乱等，新近上市有环索奈德(CIC)是新一代的糖皮质激素吸入剂，其本身无活性，只有到达肺内，经过肺的内源性酯酶才能使其分解为具有活性的去异丁酰基环索奈德(des-CIC)。

对激素受体相对结合力，地塞米松是100，环索奈德前体是12，环索奈德则增加到1200［2］。

环索奈德拓宽了ICS治疗的安全剂量空间，更有利于哮喘完全控制［3］。

大环内酯类：大环内酯类抗生素除具有抗感染作用外，对肺炎支原体、肺炎衣原体所致的持续和潜在哮喘也有一定治疗作用。

同时这类抗生素主要是通过抑制炎性细胞和炎性细胞因子作用对抗哮喘的气道炎症，还可以降低哮喘患者的气道高反应性，减少黏液分泌量，从而减少糖皮质激素依赖的哮喘患者的激素用量，改善生活质量。

肥大细胞膜稳定剂：色甘酸钠可抑制IgE介导肥大细胞释放介质，对其他炎症细胞释放介质也有选择性抑制，是一种非皮质激素类抗炎药，它适用于轻度哮喘长期治疗也可作用于预防运动性哮喘，防止干冷空气等诱发的喘息性发作，不良反应极少，可长期安全使使用。

组胺H1受体阻断药：本类药物(如西替利嗪，氯雷他啶，酮替芬等)具有抗过敏作用，可抑制中性粒细胞的游走、趋化、合成和释放化学介质，加强β2受体激动剂的效应，提高细胞内CAMP水平，起平喘作用，联合抗组胺药和白三烯受体拮抗剂比单用其中任何一种药物具有更好的抗哮喘作用，并且可与吸入性糖皮质激素相比［4］。

白三烯调节剂：一类新的非糖皮质激素抗炎药，能抑制气道平滑肌白三烯活性，并预防和抑制白三烯导致的血管通透性增加，气道嗜酸性粒细胞浸润和支气管痉挛，能减轻变应原、运动等诱发的支气管痉挛。

本类包括半胱氨酰白三烯受
体拮抗剂(孟鲁斯特、扎鲁斯特)和白三烯合成酶抑制剂，主要用于过敏原诱发哮喘，运动诱发的哮喘及阿司匹林诱发的哮喘。

支气管扩张剂
β2受体激动剂：β2受体激动剂是治疗哮喘发作速发相的首选药物，分短效β2受体激动剂(SABA)和长效β2受体激动剂(LABA)两种。

短效有沙丁胺醇，特布他林，是快速逆转气流阻塞和缓解哮喘发作症状的最有效的治疗手段。

我国临床使用吸入型LABA有沙美特罗和福莫特罗等。

单独应用β2激动剂进行规则治疗后，反而会使哮喘恶化，肺功能下降。

研究表明，接受大剂量β2受体激动剂进行长期治疗病例，无论是临床症状，病情恶化率，治疗失效率均明显增高［5］，近年来推荐联合吸入ICS和LABA治疗哮喘，不仅可以提高肺功能，改善哮喘症状特别是夜间症状，也可以减少哮喘突然发作的危险以及降低ICS和LABA 的用量［6］。

茶碱类药物：茶碱是非选择性磷酸二酯酶(PDE)抑制剂，缺点是代谢不稳定和治疗窗狭窄，许多药物均可影响氨茶碱的代谢而使其排泄减慢引起心律失常，血压下降，甚至死亡等并发症［7］。

新一代选择性磷酸二酯酶抑制剂具有用药安全范围宽，不良反应少，更大程度的改善肺功能，减少急性发作次数等优点，代表药物有西洛司特，罗氟司特等，可望成为哮喘的一线治疗药物。

抗胆碱能药物：可阻断节后迷走神经传出支，通过降低迷走神经的张力而舒张支气管，其舒张支气管的作用比β2受体激动剂弱，起效也较慢，但长期使用不易产生耐药，不良反应少，常用药物有爱喘乐气雾剂。

一氧化氮：为选择性肺血管扩张剂，可通过调节支气管平滑肌的张力而产生疗效，对大气道的作用超过周围支气管。

可以应用小剂量的一氧化氮吸入剂，增加一氧化氮从气道神经的释放，有目的的NOS(一氧化氮合酶)特殊型的基因过度表达，以及NOS(一氧化氮合酶)特异性或非特异性抑制剂治疗。

另外，随着对一氧化氮产生的调节因素，和这些反应分子的细胞靶位更好的了解，可通过基因或通过化学的方法，调节呼吸道的一氧化氮来治疗哮喘。

免疫治疗
特异性免疫治疗(SIT)：亦称脱敏疗法和减敏疗法，是当前变应性哮喘防治的策略之一，也是哮喘病因治疗的唯一方法，它可防止对新的变应原产生变态反应，改变哮喘病程，阻滞症状的恶化［8］。

SIT制剂，除皮下注射外，现在还有口服和舌下含服，舌下给药通过口腔黏膜上皮吸收，服用方便，依从性好，已经在多个国家成为治疗过敏性哮喘的常规疗法。

因此，SIT具有治疗和预防双重作用，随着抗原制剂标准化和给药方法改进，SIT在哮喘治疗方面作用将越来越明显，但有关SIT的远期疗效仍有待进一步大规模深入研究。

非特异性免疫治疗：①卡介苗(BCG)：近年发现BCG作为非特异性免疫调节剂，可以诱导Th1型免疫反应，抑制Th2型免疫应答，调控Th1/Th2型细胞
之间的平衡，从而抑制气道高反应性，减轻气道炎症及抑制嗜酸粒细胞在气道聚集。

王成秀等［9］研究表明，BCG-PSN和SIT联合治疗哮喘能明显改善哮喘患者失衡的细胞因子网络，促进IFN-γ和IL-12的产生，抑制IL-4和IL-13的分泌，降低血清IgE水平，调节Th1/Th2平衡，通过BCG来调节机体免疫和Th1/Th2平衡，这无疑给哮喘防治提供了新的思路，但是BCG的应用也是多方面的影响因素，在哮喘防治中有待进一步的前瞻性和实验性研究。

②DNA疫苗：在DNA 结构中，发现一种非甲基化CpG序列，它具有很强免疫刺激作用，诱导更加强烈Th1反应，用重组变应原与含CpG序列的联合疫苗进行免疫，不仅能增强Th1细胞的功能，还可减少Th2细胞因子的生成和嗜酸粒细胞浸润。

CpG可以被表达在人免疫系统特异细胞上的TLR9受体所识别，进而诱导固有免疫和获得性免疫［10］。

③NF-kB抑制剂可以从上游抑制炎症连锁反应和细胞因子的合成，将NF-kB抑制因子I-kB的基因引入细胞也可抑制炎性因子的释放。

但NF-kB只能调节气道炎症而不能改变气道高反应性，同时由于NF-kB在基因调控中发挥着重要作用，所以不能长期抑制，短时间局部给药可能更合适［11］。

细胞因子调控：①白介素12(IL-12)主要诱导分泌IFN-γ的T细胞活化、增殖，同时抑制Th2细胞因子IL-4、IL-5、IL-13的产生，从而抑制Th2型应答反应。

Naseer等发现过敏性哮喘患者气道组织IL-12mRNA的表达较正常人显著低下，IL-13mRNA阳性细胞增多，IL-12治疗后则FEV1值增高，气道黏膜中IL-12mRNA阳性细胞数量增加并伴IL-13mRNA表达下降。

②抗白介素5(IL-5)抗体：IL-5被认为是调节嗜酸粒细胞功能的最重要的细胞因子，IL-5不但可以趋化嗜酸粒细胞浸润到哮喘患者的气道，还可促使其活化从而释放炎症介质。

吸入IL-5不仅可以促使循环中嗜酸粒细胞数明显增多，而且还能导致其活化从而参与哮喘发病。

体外研究表明［12］，IL-5通过阻止嗜酸粒细胞凋亡而延长其存活，增强嗜酸粒细胞在气道内浸润、聚集、活化功能，从而加强气道慢性炎症。

③lFN-γ是可明显抑制白介素4诱导的小鼠B细胞增殖，抑制B细胞分泌IgGl和IgE，抑制B细胞表达lgE低亲和力受体，阻断变态反应，缓解哮喘症状，也能增强细胞免疫功能和非特异性抗感染能力，阻断呼吸道病毒复制和繁殖，增强吞噬细胞的吞噬功能，防止呼吸道感染诱发的哮喘，并抑制浆细胞的存活，在哮喘的发病中起保护作用。

④IgE单克隆抗体(omalizumab)，IgE是引起哮喘发病关键环节，血清IgE水平增高是哮喘重要特征，IgE被作为诊断哮喘与气道高反应性的检测指标。

人们一直试图通过阻断IgE的作用来阻断哮喘发生和进展。

omalizumab 能高度特异地与循环IgE结合，阻断IgE与效应细胞膜表面受体作用，阻止效应细胞脱颗粒，从而阻断哮喘发生和进展。

支气管热整形术治疗
支气管热整形术(BT)是近年来在欧洲和北美一些国家试验应用的一种不用药物治疗的哮喘新疗法，其目的是减轻哮喘患者气道平滑肌的肥厚增生及支气管收缩引起的管腔狭窄，气流受限，治疗主要针对中至重度的哮喘患者。

其他
伴有胃食管反流的哮喘患者加用抗反流药物如洛赛克联用西沙必利，有利于
哮喘的控制，也减轻胃食管反流症状。

经过几代儿科医生共同努力，积极推广GINA(全球哮喘防治创议)，普遍建立哮喘之家的社区或家庭医学模式，建立组织网络，加强管理教育，制订科学、规范的治疗方案，越来越多哮喘儿童达到了良好控制或完全控制，相信随着对哮喘病因深入，最终可达到真正有效防治哮喘的目的。

参考文献
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12Mitzner W.Bronchial thermoplasty in asthma［J］.Allergol Int,2006,55(3):225-234.
国家中医局:扩大中美合作用现代科技丰富中医
中新社北京7月9日电(记者曾利明)中国卫生部副部长、国家中医药管理局局长王国强9日建议，中美两国进一步扩大中医药医疗、养生保健领域的交流与合作，充分利用两国科技资源，优势互补，运用现代科学技术，丰富中医药理论和实践，为生命科学发展做出贡献。

王国强在此间举行的“2011年中美中医药肿瘤学术研讨会”上发言强调：中美双方应共同努力，推动中医药与现代生命科学、生物技术、西方医学的有机结合，“中西汇通，融合创新”，搭建中美在中医药防治肿瘤领域交流与合作的新平台。