外源化学物致癌作用

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• 1937年,美国人Huepper用狗做实验证明 苯胺工人接触的联苯胺和2-荼胺可致膀胱 癌。
• 1945年英国Case对染料工业膀肮癌流行病 学调查,证实2-荼胺及联苯胺的致癌性。
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研究发现,通常在染料化工发展15-20年后, 职业性膀胱癌相继发生。
• 德国1860年始制造染料,1895年首先报 道品红染料生产工中3例膀胱癌;
• 1922年英国Kennway从煤焦油中分离出多 种多环芳烃类物质,其中有几种可诱发动 物皮肤癌,证实了化学物质的致癌性。
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• 1930年生产出第一个致癌性多环芳烃—— 二苯并蒽,并证实其可诱发小鼠皮肤癌。
• 1932年强致癌物苯并(a)芘的分离和合成获 得成功。
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• 1895年,德国外科医生Rehn又发现苯胺 染料生产厂工人膀胱癌发病率高。
➢ 致癌物不可逆地将正常细胞转变为肿瘤细胞 的起始步骤。
➢ 引发剂(initiator)或启动剂:具有引发作用的 化学物质。
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引发阶段的主要特征
• 引发剂可直接改变细胞遗传物质DNA的 成分或结构。
• 一般一次接触即可完成,历时短。 • 剂量-反应显示没有可测定的阈值,无可
测定的最大反应。 • 不可逆。但并非所有引发细胞都构成肿
外源化学物的 致癌作用
Carcinogenesis of Xenobiotics
目的要求
• 掌握:化学致癌作用、化学致癌物、 直接致癌物、间接致癌物、终致癌物、 完全致癌物的概念,致癌物的分类 (IARC);
• 熟悉:细胞癌变过程的3个阶段、致 癌物评价的主要方法;
• 了解:致癌机制、化学致癌的阻断。
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亚致癌剂量涂抹
小鼠皮肤,20周
苯并(a)芘
不发生肿瘤
启动剂
促癌剂 巴豆油涂抹
不可逆
可逆 同一部位20周
皮肤癌
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正常上皮 ↓
上皮过度增殖 ↓
早期腺瘤 ↓
中期腺瘤 ↓
晚期腺瘤 ↓
癌症 ↓
转移
引发阶段: 正常细胞转变为
突变(引发)细胞
促长阶段: 肿瘤细胞分裂增
殖,形成癌前恶 变或良性肿瘤(引 发细胞群)
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第二节 化学致癌机制
一、与致癌作用有关的代谢
• 代谢活化:有些致癌物通过不同的途径 进入人体后,需经过Ⅰ、Ⅱ相代谢,所 产生的代谢产物才有致癌活性。这个过 程成为代谢活化。
• 代谢灭活:各种有活性的致癌物经历不 同的代谢过程成为致癌性减弱,极性增 高的产物排出体外。这个过程成为代谢 灭活。
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➢在进展阶段肿瘤获得恶性化的特征,在形 态上或功能代谢和行为方面逐渐表现出如 生长加快、侵袭、转移、抗药性及生化、 免疫性能改变等。
➢进展剂(progressor)或催展物:作用于 促长阶段的细胞转变成进展期的化学物。
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• 肿瘤的发生、发展非常复杂。引发、促 长和进展三个阶段常难以清楚地界定。
• 动物实验致癌模型中,某些致癌物的致 癌过程的阶段划分较明确。
瘤,其中大多数将凋亡。 • 需要通过一次或多次细胞分裂加以固定。
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• 引发细胞在形态上与正常细胞很难区别。 • 引发细胞不具有生长自主性,因此不是
肿瘤细胞。 • 只有引发无促长时不导致肿瘤。 • 引发剂作用的靶主要是原癌基因和肿瘤
抑制基因。 • 对外源化学物及其他化学因子敏感。
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2、促长阶段
• DNA加合物的数量与致癌性有密切关系。 • DNA加合物可作为人类肿瘤的接触(效
应)生物学标志。
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(二) DNA 修复与化学致癌
➢ 化学致癌物对于人体内DNA损伤的方式 是多种多样的,机体对DNA损伤相应有 了多种形式的修复机制。
➢DNA修复有两种后果: • 一是正确修复,使机体内受损的DNA完
与DNA结合活性最高, 是 B(a)P主要终致癌物
AHH:芳烃氢化酶 EH:环氧化物水化酶
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二、化学致癌过程
• 化学致癌作用机制目前还有许多尚未彻 底阐明。一般认为,化学致癌作用是一 个多因素、多基因参与的多阶段过程。
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• 肿瘤的发生是一个长期的、多阶段改变 累积的过程,具有多基因控制和多因素 调节的复杂性。目前较公认的阶段学说 认为至少包括3个阶段
• 前致癌物(precarcinogens):本身不直接 致癌,必须在体内经代谢转化,其所形 成的代谢产物才具致癌作用。
• 近致癌物(proximate carcinogens):前致 癌物经代谢活化过程形成一种或一系列 中间代谢产物。
• 终致癌物(ultimate carcinogens):不需代 谢活化的直接致癌物和间接致癌物经代 谢活化所形成的具有致癌作用的代谢产 物的统称。
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• 某些癌具有可遗传性。 • 某些癌有突变的癌基因。 • 某些癌有肿瘤抑制基因的丢失或突变。 • 许多致癌物的致突变和致癌性质取决于
它们是否能转变为亲电子的代谢产物。 • DNA加合物的水平通常与致癌性和致突
变性成正相关。
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(一)DNA加合物 (二)DNA修复与致癌过程 (三)癌基因、原癌基因和抑癌基因
• 化学物致癌的历史可追溯到数千年前 Edwin Smith的文献中关于乳腺癌的记载。
• 1700年,Ramazzini描述了第一例职业肿 瘤。他注意到修女中乳腺癌高发,并将其 归因于独身生活。
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• 1775年Pott指出煤烟、煤焦油可引起烟囱 清洁工发生阴囊癌。
• 1915年日本Yamagava和Ichikawa用煤焦 油涂抹兔耳成功地诱发了实验性皮肤癌。
– 引发阶段(initiation) – 促长阶段(promotion) – 进展阶段(progression)
该学说已在动物实验模型中得到证实。
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1、引发阶段(启动阶段)
➢ 致癌物直接作用于DNA的初级序列,引起基 因突变,使单个细胞或少量细胞发生永久性 的、不可逆的遗传性改变,成为具有发展为 肿瘤潜能的突变细胞,称“引发细胞”或 “启动细胞”(initiated cell)。
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内容
一、化学致癌作用与致癌物 二、化学致癌机制 三、化学致癌物的分类 四、化学致癌物的评价 五、化学致癌过程的阻断
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第一节 化学致癌作用与致癌物
一、概 述
• 癌症是严重威胁人类健康和生命的疾病。 • 恶性肿瘤发病和死亡率不断增高,且发病
年龄年轻化。 • 在很多国家中,癌症死亡率占死因顺位的
第二位,甚至第一位。
1、癌基因和原癌基因 2、抑癌基因
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(一) DNA加合物
致癌物
生物转化 酶系统
代谢活化
终致癌物 (亲电基团)
DNA 修复失败 DNA加合物 突变
DNA分子
部分恶性转化
肿瘤
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• DNA加合物提供了致癌物暴露和DNA原 始损伤的证据,反映致癌物吸收、代谢 和修复等互相作用的综合效应,代表致 癌物的生物有效剂量。
与环境有关。包括物理因素,生物因素, 化学因素。 其中主要是化学因素。占70-90%以上。
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归因于环境因素的癌症死亡构成比
• 要降低肿瘤的发生率,首先必须识别、 鉴定化学致癌因素和有害的生活方式, 并阐明其作用机制,然后采取措施加以 防治。
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三、有关概念
• 肿瘤:指有分裂潜能的细胞受致癌因素 的作用后发生克隆性增生和恶性转化所 形成的新生物,在人体任何部位、任何 组织都可以发生。
致 癌
体内
直接致癌物
靶部位
靶 分

代谢活化

活性致癌物
灭活 活化
致癌性下降、极 性高的产物
有 效 剂 量
致癌
体外ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
苯并(a)芘在体内的代谢活化
B(a)P AHH 环氧化物 GST GSH-S复合物
代谢活化
EH 7,8-二氢二醇等
P450
极性增加, 易排出体外 代谢灭活
7,8-二醇-9,10环氧化物等
全回复原有的结构和功能。 • 一是错误修复,指经修复的DNA部分仍
可能在结构和功能上有缺陷。通常,经 错误修复的细胞,尽管能够生存并保持 了部分功能,但其代价是出现突变。
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➢突变的出现呈现为损伤-修复-突变模式, 即DNA损伤能够正确修复,突变就不会发 生;如果修复错误或未经修复,进行DNA 复制后,可出现突变。
大多数环境因素的致癌作用都是通 过影响遗传基因起作用的,肿瘤是 细胞中多种基因突变累积的结果。
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• 大多数致癌物同时也是致突变物。 • 对某些致癌物的易感性取决于细胞代谢
活化酶转化致癌物成为致突变物的活力。 • DNA修复能力的缺失增加癌发生的可能
性。 • 在多种癌观察到染色体和基因组的不稳
定性。
• 美国染料生产始于1917年,1934年出现 职业性膀胱癌;
• 日本的染料化工1925投产,报道首例职 业性膀胱癌的时间是1940年;
• 我国的染料生产大约在1940年开始, 1959年天津报道第1例职业性膀胱癌。
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肿瘤发生是宿主与环境之间发生复杂、 动态的相互作用过程
宿主因素:遗传构成和健康状况。 环境因素:一般估计,80-90%的人类肿瘤
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• 全世界新发癌症患者中,仅中国就占有 1/5。
• 肿瘤是我国劳动年龄人口尤其是最佳劳 动人口的首要死亡原因,在35-59岁年 龄人口中,所有年龄组的第一位死因都 是肿瘤。
• 只有60岁以后脑血管或心血管疾病才上 升为第一位死亡原因。
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降低癌症的发生率和死亡率 是整个医学面临的重大挑战。
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二、化学物致癌研究简史
促长阶段主要特征
• 促长必须在引发之后。 • 只有促癌物的慢性作用而没有引发作用也
不会引起肿瘤。 • 剂量-反应曲线显示有可测定的阈值,有
可测定的最大效应。 • 促长阶段历时较长,是长期、慢性的作用,
必须持续和反复暴露(特别在早期),才 能引起肿瘤。 • 促进剂有一定的物种特异性,有些具有器 官特异性。
进展阶段: 癌前恶变或良性
肿瘤转变成恶性 肿瘤
结肠癌的多阶段模型 36
三、化学致癌机制学说
• 肿瘤的发生是一复杂的生物学过程。 • 是细胞遗传物质异常的结果,也涉及机
体的内环境的各种因素,包括机体的免 疫能力、各种生长因子和生物活性物质 。 • 至今化学致癌机制还未完全阐明。
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目前主流的化学致癌机制学说为
• 人由于可同时或反复接触引发剂、促长 剂或致癌剂,而且一种因素可以起多种 作用,致癌分期不很清楚。
• 完全致癌物(complete carcinogen)兼 有引发剂、促长剂和进展剂作用的化学 致癌物。
• 促长期是最可能控制癌症发生的环节, 可在此期进行采用化学预防,如使用促 长剂抑制剂(如维生素A类)、抑制促 长期转变成进展期的抑制剂(如抗氧化 剂)等。
➢ 为化学致癌作用第二阶段。引发细胞 增殖成为癌前病变或良性肿瘤(引发 细胞群)的过程。
➢ 促进作用选择性地使启动细胞增殖加 快或细胞凋亡减缓,实现克隆扩增, 导致局部增殖并引起良性局灶性病理 损害如乳头瘤、结节或息肉。
• 促长剂(promotor)或促癌物:具有 促长作用的化学物质,称为促长剂。
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• 体细胞突变致癌学说:即造成DNA损伤 而引发肿瘤的遗传毒性机制,专指DNA 碱基序列的改变,可通过细胞分裂传递 给子代。
• 非突变致癌学说:即对DNA以外靶分子 作用的非遗传毒性机制。
• 目前认为化学致癌物诱导肿瘤发生可能 是两种机制共同作用,即相互作用,共 同控制细胞癌变的过程。
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一、化学致癌作用的遗传毒性机制
– 良性肿瘤 – 癌:上皮细胞的恶性病变 – 肉瘤:间质细胞的恶性病变
毒理学中“癌”的概念是广义的。
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• 化学致癌作用(chemical carcinogenesis) 化学致癌物引起或诱导正常细胞发生 恶性转化并发展成为肿瘤的过程。
• 化学致癌物(chemical carcinogen) 应用于未经其他物质作用过的动物后, 能引起一种或多种组织恶性肿瘤发生 率升高,并且与未处理动物相比,统 计学差异有显著性的化学物。
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据IACR的癌症发病资料 • 全球每年新发癌症患者总数约为840万,
其中发达国家约占46%,发展中国家占 54%。 • 每年全世界约有700万人死于癌症。
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• 2006年中国城乡居民主要死亡原因统计 结果显示,恶性肿瘤已成为中国城乡居 民首要死因(2007年5月8日卫生部)。
• 与2005年相比,城市和农村居民恶性肿 瘤的死亡率分别上升了18.6%和23.1%, 呈显著增高状态。
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• 促癌物通常是非致突变物。早期有可 逆性,很多病损会消退,仅少数细胞 发生进一步突变引成恶性肿瘤。
• 对生理调节因素的敏感,如衰老、饮 食和激素。
• 促长阶段是肿瘤形成过程较易受干扰 的阶段,是最容易取得预防效果的阶 段。
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3、进展阶段
➢化学致癌作用的第三阶段,指从癌前病变 或良性肿瘤转变成恶性肿瘤,并进一步演 变成更具侵袭特征的肿瘤的过程。
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