合成乙拉西坦的方法改进

合成乙拉西坦的方法改进
杨建;石卫兵;黄书卷
【摘要】以2-吡咯烷酮为起始原料,经成盐与缩合反应合成了乙拉西坦,总收率60.2%.其结构经1H NMR, IR和MS确证.
【期刊名称】《合成化学》
【年(卷),期】2009(017)001
【总页数】2页(P118-119)
【关键词】吡咯烷酮;乙拉西坦;合成;工艺改进
【作者】杨建;石卫兵;黄书卷
【作者单位】亚邦化工集团有限公司,江苏,常州,213163;亚邦化工集团有限公司,江苏,常州,213163;亚邦化工集团有限公司,江苏,常州,213163
【正文语种】中文
【中图分类】R914.5;O626.13
乙拉西坦(1)的化学名为α-乙基-2-氧-1-吡咯烷乙酰胺，其S-异构体有生物活性，而R-异构体没有生物活性。

合成1的文献［1～4］方法多以2-吡咯烷酮在甲苯或四氢呋喃中与碱成盐，再与溴代丁酰胺缩合制得，总收率42% ～50%。

这些方法存在收率较低，成本高，操作不便等不足。

Scheme 1
本文报道合成1的新工艺:2-溴代丁酸甲酯经胺化反应制得一溴代丁酰胺(2)；以DMF为溶剂，2-吡咯烷在低温下与氢化钠成盐制得中间体3；在相转移催化剂(PTC)存在下2与3经缩合反应合成1(Scheme 1)，总收率60.2%，其结构经1 H NMR，IR和MS确证。

通过优化，得到了适合工业化生产的工艺条件。

该工艺具有反应条件温和，操作简便、收率高等优点。

1 实验部分
1.1 仪器与试剂
YRT-3熔点仪(温度计未校正)；UNITY-400型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS
为内标)；AVATAR360 FT型红外光谱仪(KBr压片)；HP 1100 LC/MSD型质谱仪。

所用试剂均为工业品。

1.2 合成
(1)2的合成
在四口瓶中加入2-溴代丁酸甲酯9.0 g(50 mmol)的甲醇(30 mL)溶液，搅拌下于-5℃ ～0℃加入饱和氨水12.5 mL，保温反应2 h；再分两次加入氨水6.5 mL(约2 h)，保温反应4 h。

减压蒸出溶剂，过滤，滤饼于70℃干燥得白色固体2 7.6 g，收率92.3%。

(2)1的合成
在干燥的四口瓶中加入DMF 140 mL，氢化钠4.2 g(100 mmol)，氮气保护，搅
拌下缓慢滴加2-吡咯烷酮9.0 g(100 mmol)，滴毕，于室温反应1 h；加入 PTC 0.8 g，2 17.0 g(100 mmol)的 DMF(30mL)溶液，滴毕，缓慢升温至40℃ ～50℃，反应4 h(TLC跟踪)。

减压浓缩，降温后加水10 mL和乙酸乙酯20 mL，
分层，水层用乙酸乙酯(2×30 mL)萃取，合并有机层用水洗涤，减压蒸出溶剂，冷却，过滤，滤饼用乙醇重结晶，干燥得白色固体1 11.2 g，收率 65.8%，含量
≥99.5%(GC)，m.p.120 ℃ ～122℃(120.5℃ ～122.0 ℃［2］)；1 H NMR
δ:0.90(t，3H，CH3)，1.62～2.12(m，4H，CH2，4-H)，2.36～2.52(m，2H，2-H)，3.37～3.52(m，2H，5-H)，4.49(q，1H，CH)，6.03(br，1H，NH)，
6.63(br，1H，NH)；IR ν:3 385，3 204(N-H)，2 965，2 872(CH3)，1
670(C=O)cm-1；ESI-MS:171.4{［M+H］+}。

2 结果与讨论
2.1 2的合成
合成2时，氨水可能会在溴取代基上发生竞争反应，经实验发现，通过改变氨水
加料方式可有效地抑制副反应，使收率明显提高(表1)。

从表1可见，氨水分3次加入对提高收率较为有利。

表1 氨水加料方式对合成2的影响*Tab le 1 Effect of feeding way in NH3·H2
O on synthesizing 2*反应条件同1.2(1)氨水加入次数1 2 3 4收率/% 75.2 85.4 92.3 91.3
2.2 合成1的条件选择
(1)PTC
合成1时，PTC对N-烷基化影响很大。

以DMF为溶剂，其余反应条件同1.2(2)，采用不同的PTC进行了实验，结果见表2。

从表2可见，PTC选择四正丁基硫酸
氢铵时收率较高。

表2 PTC对合成1的影响*Table 2 Effect of PTC on synthesizing 1*以DMF为溶剂，其余反应条件同1.2(2)PTC 收率/%四正丁基硫酸氢铵65.2四正丁基氯化铵52.6三乙基苄基氯化铵46.8
(2)溶剂
相转移反应能否取得良好效果，关键在于形成相转移离子对及其在有机相中较大的分配系数，分配系数的大小取决于PTC种类和溶剂极性。

PTC选用四正丁基硫酸
氢铵，其余反应条件同1.2(2)，考察溶剂对缩合反应的影响，实验结果见表3。

从
表3可见，选择DMF作溶剂对反应较为有利。

表3 溶剂对合成1的影响*Table 3 Effect of solvent on synthesizing 1*PTC选
用四正丁基硫酸氢铵，其余反应条件同1.2(2)溶剂甲苯DMSO THF DMF收率/% 33.2 56.6 63.5 65.9
综上所述，合成乙拉西坦的最佳工艺条件为:2-吡咯烷酮100mmol，n(2-吡咯烷酮) ∶n(2-溴代丁酰胺)=1∶1，DMF为溶剂，四正丁基硫酸氢铵作相转移催化剂，于40℃ ～50℃反应4 h，总收率60.2%。

参考文献
［1］旷春桃，胡艾希，谭英.乙拉西坦的合成［J］.合成化学，2005，13:91-92. ［2］卢传广，王洪刚，王洪锋.乙拉西坦的合成［J］.齐鲁药事，2005，24:484-485.
［3］旷春桃，胡艾希.益智药乙拉西坦的合成和结构表征［J］.中南林学院学报，2006，26:129-130.
［4］ Francesca Bochi.A synthesis of levetiracetam based on(S)-N-phenylpantolactam as a chiral auxiliary［J］.Tetrahedron:Asymmetry，2005，16:3739-3745.。