STAT3及其与胰腺癌关系的研究进展
中药白藜芦醇在胰腺癌中抗癌作用机制的新发现——Src-STAT3信号通路
1、项目名称：中药白藜芦醇在胰腺癌中抗癌作用机制的新发现——Src-STAT3信号通路2、研究前景分析胰腺癌是消化系统恶性程度最高的肿瘤之一，近年来，胰腺癌发病率呈上升趋势，胰腺癌死亡率已居美国恶性肿瘤死亡的第四位，据统计2012年美国的新发胰腺癌病例43920例（男性22090例，女性21830例），预计死亡37390例，发病率和死亡率相当接近[1]。
我们知道，胰腺癌不仅恶性程度高，而且起病隐匿，进展迅速，因此预后极差，五年生存率只有5%～6%。
手术是胰腺癌患者获得长期生存的唯一的手段，然而由于多数患者首次诊断已发生局部或远处转移，只有15%～20%的患者能够获得手术机会，这部分患者中也有80%的患者有可能出现术后转移，发生局部和远处复发者中位生存期分别为7个月和3个月[2-5]。
至今为止，胰腺癌仍然是预后最差的肿瘤之一，也是当前国内外医学界面临的重大难题。
由于胰腺癌可手术切除率低，多数患者采用放疗、化疗或者放化疗联合等治疗手段。
由于胰腺属于腹膜后器官，位置较深，对放射线不敏感，放疗不能明显改善进展期胰腺癌的预后，因此化疗是进展期胰腺癌尤其是已发生远处转移的晚期患者唯一的选择。
氟尿嘧啶（5-FU）是第一种广泛治疗进展期胰腺癌的药物，但总体反应率仅为20%。
吉西他滨是自1997年以来治疗进展期胰腺癌的标准化疗药物，能够缓解病人的临床症状，临床收益率（CBR）为24％，与氟尿嘧啶（5-FU）相比，仅轻微延长中位生存期，从4.4个月延长到5.6个月。
联合化疗增加了细胞毒性，仍未能显著延长中位生存期，近年来胰腺癌对化疗药物的耐药现象也不容忽视。
因此改善化疗的耐药性或寻找新的高效化疗药物是目前医学界重大战略任务。
中药白藜芦醇（Resveratrol,Res）的化学名称为3，4，5-三羟基二苯乙烯，结构类似于雌激素乙菧酚，是一种非黄酮多酚类物质，广泛存在于葡萄、花生，桑葚、虎杖、坚果和多种植物根部，其中以红葡萄皮中含量最为丰富[6,7]。
胰腺癌中STAT3信号通路作用及其机制的研究进展
胰腺癌中STAT3信号通路作用及其机制的研究进展周文涛【摘要】信号转导与转录激活因子3 (signal transducer and activator of transcription 3,STAT3)是介导细胞间信号转导的经典转录因子.异常活化的STAT3信号通路通过抑制细胞凋亡、加速炎症进展、诱导血管生成等方式参与胰腺癌的发生发展.阻断该信号通路的活性能显著抑制肿瘤细胞的恶性生物学行为.本文就STAT3信号通路在胰腺癌中的作用机制作一综述,以期为胰腺癌的临床治疗提供新思路.【期刊名称】《复旦学报（医学版）》【年(卷),期】2016(043)006【总页数】6页(P757-762)【关键词】信号转导与转录激活因子3;信号通路;胰腺癌;机制【作者】周文涛【作者单位】复旦大学附属中山医院普外科上海200032【正文语种】中文【中图分类】R735.9胰腺癌是一种恶性程度极高的消化系统肿瘤,中位生存期仅为4～6个月,五年生存率不足6%[1]。
手术联合辅助性放化疗是目前治疗胰腺癌的主要方法。
但是,大多数患者在就诊时已属局部晚期或发生远处转移,仅10%的患者具有手术切除的可能,且术后的复发和转移也导致胰腺癌的预后极差。
因此,探讨胰腺癌的发病机制,并从中寻找有效的治疗靶点,以期能减缓甚至逆转胰腺癌的发生发展过程,将是未来研究的重点。
信号转导与转录激活因子3 (signal transducer and activator of transcription 3,STAT3)是介导细胞间信号转导的重要转录因子,参与细胞分化、免疫应答、胚胎发育等多种生理过程。
近年来,大量研究显示,STAT3在多种恶性肿瘤中异常活化,并与肿瘤细胞的增殖、凋亡、转移等生物学行为紧密相关[2]。
越来越多的证据表明,STAT3信号通路在胰腺癌的发生发展中发挥了重要作用,将其作为靶点有望为临床治疗提供新思路。
本文将围绕STAT3信号通路在胰腺癌发病机制及治疗中的作用进行综述。
不断发展的胰腺癌治疗现状：优化临床实践-专家共识
不断发展的胰腺癌治疗现状：优化临床实践-专家共识一、Diagnosis and staging considerations1.现存问题（1）生存率低。
[2]（2）发病率在美国逐年上升，预计2030年仅次于肺癌排第二。
[3]（3）绝大部分诊断出时，无法手术。
[1]2.疾病筛查：鉴别高风险个体*Ashkenazi jewish ancestry 德系犹太血统；Lynch syndrome（HNPCC或遗传性非息肉病性结直肠癌）常染色体显性遗传病，具有结肠癌以及包括子宫内膜癌在内的其他癌症的高风险；peutz-jeghers：黑斑息肉病；Ataxia telangiectasia：共济失调毛细血管扩张症；Familial atypical multiple mole melanoma家族性非典型多发性黑色素瘤；Cirrhosis 肝硬化；Tobacco 烟草。
研究胰腺癌和糖尿病的关系，尤其是胰腺癌引起的新发糖尿病和生物标志物（和T2DM 以及T3cDM的区别等），是提供胰腺癌早期诊断的主要线索。
二、Updates on management of localized pancreatic caner1.胰腺癌切除等级（1）可切除（2）交界性可切除：新辅助化疗科提高RO切除率（3）不可切除：局部晚期或转移2.胰腺癌术后辅助化疗早期的随机临床试验——5-FU和Gem术后化疗效果无差别——CRT治疗效果优于5-FU和obs（观察）——5-FU和CRT联合治疗与Gem和CRT联合治疗效果无差别——Gem化疗和Gem/厄洛替尼联合治疗效果无差别——Gem化疗效果与OBS结果受到R1切除率的影响，可知R1切除率高，术后化疗效果差3.术后吉西他滨联合卡培他滨（患者整体生存期HR：0.82）比吉西他滨单药化疗效果稍好4.FOLFIRINOX联合化疗方案和吉西他滨单药化疗（1）无进展生存期：联合化疗效果明显好于单药化疗（主要终点）（2）整体生存期：联合化疗效果稍好于单药化疗（3）副作用：——联合化疗发生率高：腹泻、疲劳、呕吐、黏膜炎、PN、秃头、手足综合征——单药化疗发生率高：头疼、发热、流感样症状、ALT升高、AST升高7.可切除患者：实施新辅助放化疗和立即实施手术的比较（1）整体生存期（ITT）：新辅助治疗后切除优于立即切除（2）其他指标：8.围术期治疗总结（1）FOLFIRINOX化疗效果明显改善患者生存（2）需要筛选适宜的患者进行FOLFIRINOX辅助化疗（3）新辅助化疗也许会被全面使用，优点：治疗有隐秘转移的患者，鉴别可能获益于手术的患者三、Current therapeutic options for metastatic pancreatic cancer1.基于吉西他滨的联合化疗（厄洛替尼和紫杉醇，有意义的差异）2.FOLFIRINOX和吉西他滨的比较（deterioration-退化）（1）FOLFIRINOX患者OS和PFS均优于吉西他滨单药化疗（2）不良事件（AEs）发生率：FOLFIRINOX较高：恶心、呕吐、腹泻等，但是ALT确实单药化疗较高。
stat3
通过酪氨酸残基或丝氨酸残基的磷酸化而被激活。
肿瘤的生长、
转移离不开新生血管的生，
肿瘤细胞通过新生血管
获得生长和转移所需的营养物质。
因此，
抑制肿瘤血管生成已成为当
前肿瘤治疗的重要策略。
最近有报道
VEGF
直接由信号转导子与转录
活化子
3(signal
transducers
and transcription
尽管STAT3在非常早期的发育过程中是很重要的，但在成熟组织内切除了STAT3却只会导致轻度表现型改变，尽管对于部分细胞因子的反应受到了损害，但是发育都表现正常。在一些情况下，STAT3的作用可以是诱导一系列重要的靶基因转录，但是在另外一些情况下却是作为阻遏物（例如在胸腺上皮内）或者是无转录功能的信号衔接子（例如在神经元内的Akt活性）。此外，在STAT3表现出转录激活子功能的情况下，根据靶组织的不同，生物解读的结果可以是增殖、存活或者凋亡。因此，尽管现在已经拥有了丰富的资料揭示STAT3在许多条件下的功能，但是仍然还没能完全揭示它的作用。
STAT3通路在肿瘤治疗中的应用研究
STAT3通路在肿瘤治疗中的应用研究STAT3（Signal Transducer and Activator of Transcription 3）是一种转录因子，它在细胞生长、分化和凋亡等生物学过程中发挥重要作用。
STAT3通路异常活化与多种肿瘤的发生、发展和耐药性相关，因此成为肿瘤治疗中的重要研究对象。
本文将分析STAT3通路在肿瘤治疗中的应用研究。
一、STAT3通路在肿瘤发生和发展中的作用机制1. 促进肿瘤细胞增殖和抑制凋亡：STAT3通路的活化可以促进细胞周期的进程和增加细胞分裂的频率，从而加速肿瘤生长。
同时，STAT3通路的活化还可以抑制细胞凋亡，阻止肿瘤细胞的自发死亡，使肿瘤细胞能够长期存活。
2. 促进肿瘤细胞侵袭和转移：STAT3通路的过度活化可以增强肿瘤细胞的侵袭和转移能力，使肿瘤细胞能够穿透基底膜并侵入周围组织或进入血液循环系统，进而形成远处转移。
3. 促进血管生成：STAT3通路的活化能够促进血管内皮生长因子（VEGF）和基质金属蛋白酶（MMP）等血管生成因子的表达，从而增加肿瘤组织的血管生成，为肿瘤提供充足的营养和氧气。
4. 调节免疫逃逸：STAT3通路的活化可以抑制免疫细胞的活化和抗肿瘤效应，从而使肿瘤细胞免受免疫系统的攻击。
同时，STAT3通路的活化还可以促使免疫抑制细胞（Treg细胞和MDSCs）的增加，进一步抑制免疫系统对肿瘤的攻击。
二、针对STAT3通路的抗肿瘤治疗策略1. 抑制STAT3的激活：通过抑制STAT3的激活，可以减少STAT3对肿瘤细胞增殖、侵袭和转移的促进作用。
目前已经开发出多种靶向STAT3的药物，包括JAK抑制剂（如雷度西单抗和托帕替尼）、STAT3 SH2结构域抑制剂（如STA-21）和STAT3 DNA结合结构域抑制剂（如S3I-201）等。
2. 靶向STAT3下游靶点：除了直接抑制STAT3的激活外，还可以通过抑制STAT3下游靶点的表达来达到抗肿瘤的效果。
科学家设计出可干扰致癌蛋白STAT3的小分子
１ 消毒供应室达不到验收标 准要求
生 院应 当开展 消毒 、 灭 菌效 果监测 ， 这样有助 于在 医院感染的
萌芽状 态即将其有效抑制 ， 保证 医疗质量与 医疗安全 。 ３ 医务人员缺乏 医院感染病例报告意识 及时发现 医院感染病例的可疑 线索， 按 照 医院感染诊 断标 准及 时诊 断、 报告， 可以分析感 染病 因、 感染途径 ， 及 时采 取有
医院 消毒是预 防医院感 染的关键 工作 ， 而消毒效果的监测 是评价 消毒设备是否 正常、 消毒 药剂是 否有效 、 消毒 效果是否
达标的重要手段 ， 是 评 价 医院 感 染 工 作 好 坏 的 金 标 准 。 乡镇 卫
在 若干 问题 ， 笔 者就 其 中一些 问题提 出个人 见解 ， 具体 分述如
种 类 型 肿 瘤 的 治疗 工 作 ， 包括 乳 腺 癌 、 肺癌 、 前 列 腺 癌 和 其 它依 赖 Ｓ Ｔ Ａ Ｔ ３生 存 的 癌 症 。
这项最新的研究成果发 表在 ３月 １ ５日由美国癌症研 究协会 主办的 Ｃ ａ ｎ ｃ ｅ ｒ Ｒｅ ｓ ｅ ａ ｒ ｃ ｈ杂志上。 莫菲特癌 症中心药物研 发部 门的主席 Ｓ ａ ｉ ｄＭ． Ｓ ｅ ｂ ｔ ｉ 博 士说 ： “ Ｓ Ｔ Ａ Ｔ ３蛋 白与癌症 患者 的不 良预后 和对化疗的抵 抗性均有一定 关系。２种 Ｓ Ｔ Ａ Ｔ ３分子需要 互相 结合 ， 这样才能导致恶性 肿瘤的发 生， 这一过程被称 为二 聚化作 用。现在 ， 我们 已经开发 出了一种 名为 ￥ ３ １ － １ ７ ５ ７的小分子 ， 它可 以通过干扰 Ｓ Ｔ Ａ Ｔ ３ 一 Ｓ Ｔ Ａ Ｔ ３的相互结合从 而抑制二聚化过程 。 一旦这一过程被抑制 了， Ｓ Ｔ Ａ Ｔ ３帮助 癌细胞生存、 生长和侵润 的能力就会 消失。” 这篇 文章 的共 同作者 Ｎｉ ｃ ｈ ｏ ｌ ａ ｓ Ｔ ． Ｌ ａ ｗｒ ｅ ｎ ｃ ｅ 博 士也是该 药物研发部 门的成 员， 他说 ： “ 激 活的 Ｓ Ｔ ＡＴ ３能在一 些水平上帮助癌症的生长 ， 它促发 了癌细胞不受控制的增殖 以及 癌细胞的侵 润和扩散 。这使得 Ｓ Ｔ Ａ Ｔ ３一度是
胰腺癌干细胞作为胰腺癌治疗靶点的研究进展
㊃综述㊃d o i:10.3969/j.i s s n.1671-8348.2021.07.029网络首发h t t p s://k n s.c n k i.n e t/k c m s/d e t a i l/50.1097.R.20210204.1559.009.h t m l(2021-02-04)胰腺癌干细胞作为胰腺癌治疗靶点的研究进展*刘旭,董勤综述,王震侠,赵建国ә审校(内蒙古医科大学附属医院肝胆胰脾外科,呼和浩特010050)[摘要]胰腺导管腺癌(P D A C)是胰腺癌最常见的类型,其总体生存期为6~12个月,5年生存率低于7%,这主要是由于该肿瘤的早期局部侵袭和转移,以及肿瘤内存在的一种高度可塑性的肿瘤干细胞(C S C s)㊂C S C s是肿瘤内具有干细胞特性的一个小亚群,在P D A C中,占胰腺所有肿瘤细胞的不到1%,但其可使P D A C 产生化疗耐药㊁增强致瘤能力,并且还和肿瘤的发生㊁发展㊁转移有着密切的联系㊂越来越多的证据支持C S C s 作为P D A C诱导细胞的存在,并且正在努力开发针对这些细胞的治疗策略㊂该文总结了目前对胰腺癌干细胞(P C S C)的认识及近年来的研究进展,概述以P C S C为靶点治疗P D A C的研究现状㊂[关键词]肿瘤干细胞;胰腺导管腺癌;靶向治疗[中图法分类号] R657.5[文献标识码] A[文章编号]1671-8348(2021)07-1212-05 R e s e a r c h p r o g r e s s e s o f p a n c r e a t i c c a n c e r s t e m c e l l s a st h e r a p e u t i c t a r g e t s o f p a n c r e a t i c c a n c e r*L I U X u,D O N G Q i n,WA N G Z h e n x i a,Z HA O J i a n g u oә(A f f i l i a t e d H o s p i t a l o f I n n e r M o n g o l i a M e d i c a l U n i v e r s i t y,H u h e h o t,I n n e r M o n g o l i a010050,C h i n a)[A b s t r a c t] P a n c r e a t i c d u c t a l a d e n o c a r c i n o m a(P D A C)i s t h e m o s t c o mm o n t y p e o f p a n c r e a t i c c a n c e r, w i t h a n o v e r a l l s u r v i v a l o f6-12m o n t h s a n d a5-y e a r s u r v i v a l r a t e o f l e s s t h a n7%,w h i c h i s m a i n l y d u e t o t h e e a r l y l o c a l i n v a s i o n a n d m e t a s t a s i s o f t h e t u m o r,a n d a k i n d o f h i g h l y p l a s t i c t u m o r s t e m c e l l s(C S C s)e x i s t i n g i n t h e t u m o r.C S C s a r e a s m a l l s u b s e t o f s t e m c e l l s w i t h t u m o r c h a r a c t e r i s t i c s.I n P D A C,t h e y a c c o u n t f o r l e s s t h a n1%o f a l l t u m o r c e l l s i n t h e p a n c r e a s,b u t t h e y c a n m a k e P D A C r e s i s t a n t t o c h e m o t h e r a p y,e n h a n c e t u-m o r i g e n i c i t y,a n d a l s o c l o s e l y r e l a t e d t o t h e o c c u r r e n c e,d e v e l o p m e n t a n d m e t a s t a s i s o f t u m o r s.M o r e a n d m o r e e v i d e n c e s u p p o r t s t h e e x i s t e n c e o f C S C s a s P D A C i n d u c e d c e l l s,a n d t h e e f f o r t s a r e b e i n g m a d e t o d e v e l o p t h e r a p e u t i c s t r a t e g i e s f o r t h e s e c e l l s.T h i s a r t i c l e s u mm a r i z e s t h e c u r r e n t u n d e r s t a n d i n g o f p a n c r e a t i c c a n c e r s t e m c e l l s(P C S C)a n d t h e r e s e a r c h p r o g r e s s i n r e c e n t y e a r s,a n d a l s o u mm a r i z e s t h e r e s e a r c h s t a t u s q u o o f P C S C a s a t a r g e t i n t h e t r e a t m e n t o f P D A C.[K e y w o r d s]t u m o r s t e m c e l l s;d u c t a l a d e n o c a r c i n o m a o f t h e p a n c r e a s;t a r g e t e d t h e r a p y胰腺导管腺癌(p a n c r e a t i c d u c t a l a d e n o c a r c i n o-m a,P D A C)是胰腺癌(p a n c r e a t i c c a n c e r,P C)最常见的类型,并且P D A C的发病率呈逐年上升趋势,预计到2030年,它将成为癌症相关死亡的第二大原因, P D A C预后非常差,5年生存率低于7%[1]㊂该病的低生存率主要是由于高侵袭性,固有的化疗耐药性,以及缺乏有效的靶向治疗途径㊂大多数P D A C患者确诊时已是晚期,只有不到20%的患者有条件行手术治疗[2],所以,大多数患者必须接受化学药物治疗,但常用的化疗药物延长P D A C患者的生存期的效果并不理想㊂近年来,随着人们对P D A C的认识不断加深,越来越多的证据表明,P D A C的耐药和转移主要受肿瘤干细胞(c a n c e r s t e m c e l l s,C S C s)的影响㊂C S C s不仅在肿瘤的发生㊁发展过程中起着重要作用,在肿瘤的抗药性和转移中也起着至关重要的作用,对P D A C患者而言,C S C s可能是有效的新的治疗靶点㊂本文就近年来国内外对胰腺癌干细胞(p a n c r e a t i c c a n c e r s t e m c e l l s,P C S C)的研究进展进行综述,并分2121重庆医学2021年4月第50卷第7期*基金项目:国家自然科学基金项目(81560384);内蒙古自治区科技计划项目(2019G G085);内蒙古自然科学基金项目(2019M S08025);内蒙古自治区草原英才创新人才团队项目(D C1900003486)㊂作者简介:刘旭(1995-),在读硕士,主要从事肝胆胰脾外科工作㊂ә通信作者, E-m a i l:d o c t o r1998z j g@163.c o m㊂析和讨论针对P C S C的治疗方案㊂1 C S C s干细胞是一种未分化的细胞,其主要特征是具有无限的增殖能力,使自我更新和分化为不同类型的细胞㊂无限的增殖潜能㊁自我更新和对凋亡的抵抗是癌细胞反映的干细胞特性㊂对于C S C s的来源有一种假设,即肿瘤内部存在一个层次结构,有一个独特的C S C s群维持着癌症进展[3]㊂自从人类第一次在体外分离出C S C s细胞后,C S C s几乎在所有实体肿瘤中被发现,包括P D A C[4]㊂目前C S C s的确切来源尚不清楚,但由于其功能与干细胞相似,许多学者认为其可能来自转化的干细胞或祖细胞,或通过存在于成人组织中的分化细胞的去分化而产生㊂在成人胰腺细胞中,即使是终末分化的细胞也表现出高度的可塑性㊂另外还有一种假说,认为癌细胞的可塑性在C S C s和非C S C s状态之间转换,是癌症维持和发展的原因,同时认为癌细胞的 干细胞性 可能是一种状态,而不是一个实体[5],即非C S C s可补充C S C s池,使P D A C患者体内的肿瘤细胞很难彻底清除,不能得到较好的治疗效果㊂C S C s的典型特征是他们的致瘤能力,虽然C S C s 在肿瘤内的细胞数量有限,但它们会促进肿瘤的生长,具有自我更新和产生异种癌细胞系的潜力㊂C S C s 不仅具有自我更新能力还有多分化能力,还具有缓慢的细胞周期动力学㊁通过药物外排转运体对化疗药物的有效处理㊁增加醛脱氢酶-1活性和改变线粒体的代谢等特点[6]㊂目前,在P D A C中,鉴定P C S C的方法主要有表面标记物检测,成球生长实验,侧群细胞检测㊂识别P C S C的最佳方法之一是在P C中使用流式细胞术检测C D44㊁C D24㊁E S A㊁C D133和c-m e t等细胞表面标记物㊂H E I D T等[4]在2007年首次使用流式细胞术分离出P C S C,认为C D44+C D24+E S A+是P C S C表面标记物,并认为其具有侵袭性和致瘤能力㊂为了更方便地在临床早期识别P C S C,可以通过血液标本进行检测,目前有一种方法可使用微流控平台对循环肿瘤细胞和C S C s进行分离,该平台依旧使用针对P C-S C表面标记物进行分离,可以可靠地分离C S C s,并评估肿瘤的进展,以及进行复发检测[7]㊂2 P C S C的表面标记物缺乏可靠的细胞表面标记物阻碍了P D A C患者的早期诊断,并且越来越多的证据表明,细胞表面标记物与P C的耐药㊁转移相关㊂最常见的鉴别方式是使用流式细胞术分离他们,包括C D24㊁C D44㊁C D133㊁c-m e t㊁乙醛脱氢酶1(a c e t a l d e h y d e d e h y d r o g e n a s e1, A L D H1)等㊂H E I D T等[4]的研究提示C D24+C D44+ E S A+干细胞亚群与自我更新能力及信号通路上调有关,同时他们还增加了肿瘤的生长潜力和侵袭性㊂尽管目前认为C D133+细胞比C D44+和C D24+细胞具有更多的致瘤和转移潜能,但更多的观点认为C D133表达对P D A C患者总生存期无明显影响㊂c-m e t是一种参与肿瘤生长和转移的新标记物㊂笔者发现,A L-D H1在正常和恶性的干细胞中活性明显增加,其可作为不良预后的一个预测指标㊂其他的P C S C表面标记物还有微管调节器D C L K1㊁o c t4㊁E p C AM等㊂但到目前为止并未有P C的100%特异性标记物,加上C S C s的异质性,使得早期检测P C S C变得异常困难㊂然而,P C S C中并不是某一特性标记物单独存在,往往都是几种标记物共表达㊂尤其是C D22㊁C D44㊁E S A三联体阳性在P C中的作用㊂最近的研究表明,其他C S C s标志物如D C L K1和C D133的表达可能与C D24㊁C D44㊁E p C AM阳性有关,这一观察结果表明P C中大多数C S C s标志物之间存在着较强的相关性[8]㊂此外,S K O D A等[9]发现,在生存期最短的患者肿瘤来源的细胞系中,C D24+C D44+E p C AM+ C D133+细胞比例最高㊂这些研究表明在P C中, C S C s表面标记物之间存在着广泛复杂的相关作用和关系,并且他们的相互作用可能会对P D A C的发展和治疗产生较大影响㊂3 P C S C的信号通路已有研究表明,多种信号通路参与P C S C的进展,对这些信号通路的进一步了解有助于设计和开发新的治疗靶点㊂3.1 W n t/β-c a t e n i n信号通路W n t/β-c a t e n i n信号通路参与许多组织和器官的体细胞和干细胞的维持,并通过调节细胞周期进程㊁凋亡㊁E MT㊁血管生成㊁干性㊁肿瘤免疫微环境等参与P C的发生,并且W n t失调已显示出引起P C的耐药性[10]㊂以W n t/β-c a t e n i n信号通路为靶点可以增强P D A C化疗药物的敏感性,并且有研究表明,天然化合物桦木酸苷可能通过抑制β-c a t e n i n蛋白的表达,从而影响肿瘤的生长[11]㊂3.2 H e d g e h o g(HH)信号通路HH信号通路在胚胎发育和成体组织的维持中起着至关重要的作用㊂它的失调与肿瘤的发生密切相关,在70%的P D A C中发现了它的过度表达[12],在P D A C中它能促进肿瘤的生长和转移[13]㊂有趣的是,健康胰腺中不存在HH配体的过度表达,但从胰腺腺管内上皮瘤到浸润性腺癌,这种表达显著增加[12]㊂最近的研究表明,天然化合物雷公藤内酯醇和绿磷脂二酮哌嗪-N T1721通过抑制HH信号抑制P C细胞增殖,和吉西他滨等化疗药物联合使用可增加P D A C患者药物敏感性,延长生存期[14-15]㊂3.3 N o t c h信号通路3121重庆医学2021年4月第50卷第7期N o t c h信号通路在多细胞的增殖㊁干细胞维持㊁细胞调控㊁分化和内环境稳定中发挥重要作用,并参与血管生成[16]㊂C U I等[17]的研究表明,长链非编码R N A-S N H G1通过激活P C的N o t c h-1信号通路促进P C细胞的生长和转移㊂N o t c h信号通路也有助于E MT的调节,利用s i R N A抑制N o t c h信号传导部分逆转E MT表型,这表明N o t c h通路参与P C S C的自我更新和E MT过程㊂3.4 P I3K/A K T/m T O R信号通路P I3K/A K T/m T O R信号通路是癌症的主要调节因子,在肿瘤的发生过程中,他在生长㊁增殖㊁运动㊁存活和血管生成中起着重要作用㊂最近的一项研究结果表明,m T O R抑制剂雷帕霉素联合顺铂可抑制P C 细胞P I3K㊁A K T㊁磷酸m T O R的表达,导致细胞凋亡率明显升高,从而增加化疗敏感性[18]㊂但一项使用吉西他滨和雷帕霉素联合治疗P C局部晚期和转移性晚期患者的Ⅰ/Ⅱ期临床试验显示,这种联合治疗的结果是可行的,不良反应可控,但没有显示出任何显著的临床疗效[19]㊂在P C S C的调控中,除了上面已经阐述的几种信号通路外,还有H I P P O㊁J A K-S T A T㊁MA P K-E R K㊁F O X M1㊁I L-8/C X C R1等信号通路也都参与了P C S C 活性的调节㊂天然化合物在阻断P C S C的上述信号通路上均显示出比较好的效果,并且已获得较多实验证实,但其具体临床效果及临床意义并不是很明确,需要更多的临床试验进行证明㊂4 P C S C参与的化学耐药性及针对P C S C为靶点的治疗目前P D A C的理想治疗标准是先行手术后辅助化疗,但由于缺乏早期检测和筛查方法,对化疗的耐药及转移,导致P D A C患者整体治疗效果比较差㊂其中化疗耐药是肿瘤治疗成功的主要障碍㊂许多药物不能消除P D A C,是肿瘤复发和转移的主要原因㊂C S C s的未分裂状态G0期可保护他们免受化学药物的细胞毒性,并代表治疗后期肿瘤复发的生物学基础[20]㊂C S C s介导的化疗药物的耐药机制还不清楚,很可能是由A T P结合盒(A B C)药物转运蛋白,解毒酶,D N A修复能力和抗凋亡蛋白过表达介导的耐药性㊂并且,C S C s在逃避免疫检测和免疫消除方面具有优势,有证据表明C S C s表达低水平的T细胞激活共刺激分子和高水平的T细胞抑制分子,包括P D-L1[21]㊂此外,即使C S C s与肿瘤转移的确切关系尚不清楚,但肿瘤仍具有转移能力,这可能是继发于C S C s 与癌细胞E MT之间的密切关系,这是由于存在共同的信号通路,如W n t/β-c a t e n i n和N o t c h信号通路㊂除了上述的细胞表面标记物和信号通路参与P C S C发生㊁发展,研究人员还发现,C S C s中的多个生物活性过程可以通过m i R N A s来调控,m i R N A s是一种内源性非编码R N A,它能通过影响多种细胞和分子途径和靶点发挥其调节作用,如血管生成㊁生长㊁分化㊁转移㊁稳态等[22]㊂m i R N A-21与吉西他滨耐药有关,还有其他与P C S C相关的m i R N A,如m i R-221㊁m i R-19㊁m i R-155等,被证明可促进肿瘤生长㊁转移和侵袭㊂因此,抑制这些m i R N A功能可以提高化疗效果㊂然而,m i R-30b的上调会抑制E MT过程,特别是在C D24+C D44+E p C AM+患者,可以对P D A C患者进行治疗[23]㊂这说明不同的m i R N A对P C S C分别起不同的作用,并且都将参与到P C S C的调节中,故对m i R N A的研究将有助于清除P C S C,提高P D A C 患者的生存期㊂上述信号通路中已讲到,某些天然化合物也可能有助于P C S C的根除,并通过多种信号通路途径治疗P D A C患者㊂姜黄素和表儿茶素没食子酸酯(E G C G)通过下调S T A T3信号抑制C D44+干细胞中被证明有效,而E G C G在人P C裸鼠体内的研究表明,E G C G 通过调节F O X O3转录因子和诱导细胞凋亡而抑制生长[24]㊂还有槲皮素和白藜芦醇,他们都通过抑制E MT过程来影响P C S C,HO C A等[25]的研究证实了这一点,并且还认为槲皮素对P C S C的E MT的阻止作用大于白藜芦醇,比白藜芦醇更能有效地抑制肿瘤转移㊂同时,一些非癌症相关药物对不同的人C S C s显示出抗癌作用,他们通过抑制一些重要的P C S C通路,对P D A C患者起到辅助治疗的作用㊂其中抗生素类药物最为繁多㊂盐霉素已被证实通过靶向C D133+途径可以有效地杀灭C S C s;G r a m i c i d i n是一种离子载体抗生素,通过调节巨噬细胞与肿瘤细胞的相互作用而发挥作用,并且发现它可以通过下调C D47,发挥对P C S C的抑制作用[26];还包括其他的抗生素,如阿奇霉素㊁替加环素㊁氯霉素等都相继被证实可对P C S C 有影响㊂二甲双胍通过抑制C S C s利用的线粒体氧化代谢途径和m T O R途径,减少P C S C的数量,靶向治疗P D A C患者;他汀类药物不仅能降低胆固醇,还能抑制癌细胞的生长㊁蛋白质合成和细胞周期进程,从而降低P C S C的生存能力;阿司匹林使C S C s对吉西他滨敏感,已被证明可以阻止P D A C进展,并有助于防止复发[27]㊂目前越来越多的非癌相关药物被发现可以靶向针对P C S C进行治疗,抑制P D A C的进展㊁耐药㊁复发和转移,但其对正常细胞的影响及具体临床疗效尚不明确,需要更多的临床试验去证明㊂为了提高化疗药物的生物利用度,纳米颗粒(n a n o p a r t i c l e s,N P s)被开发用于靶向C S C s,降低细胞毒性,提高治疗效果[28]㊂有研究表明,金纳米颗粒可以增强肿瘤细胞对吉西他滨的敏感性,并且逆转4121重庆医学2021年4月第50卷第7期P C细胞的E MT过程,从而降低P C细胞的致瘤性,抑制P C S C生长,抑制肿瘤转移的潜在信号通路[29]㊂姜黄素纳米颗粒显示出比较大的生物利用度,在大鼠模型中,与传统姜黄素相比,吉西他滨的血液浓度-时间曲线下的面积增加了40倍以上,在人体试验中增加了27倍[30]㊂利用N P s靶向C S C s,进行治疗P D A C不断被重视,并且取得了越来越多的研究成果㊂虽然N P s可以辅助各种靶向药物治疗P D A C,但目前N P s仍存在载药量低㊁效率低的问题,已知的N P s负载双药模式可以暂时解决这一问题,但其仍存在双药选择和配比问题,所以需要进一步开发更加有效的以P C S C为靶点的药物递送的N P s去彻底解决这一问题㊂5小结目前,大多数针对P D A C的药物因为耐药而不能很好地清除肿瘤细胞,导致患者预后不良,急需寻找新的靶向药物㊂现在发现P C S C在P D A C发生㊁发展中的作用越来越大,它们是P D A C患者手术和化疗后复发的原因之一㊂C S C s通过有限数量的关键途径发挥作用,但这些细胞维持和操纵肿瘤环境的详细机制尚不清楚㊂笔者认为,以P C S C的表面标记物和关键信号通路为靶点进行治疗是延长P D A C患者术后生存期的关键,但以P C S C为靶点进行治疗的同时,药物对人体正常干细胞产生的影响不可忽视,因为P C-S C与正常干细胞有相似的特征,如果能找到特异性的靶向药物或找到完美的N P s去精准递送化疗药物,那么这将成为治疗P D A C患者的一个突破,但以上假设依赖于能够精准识别P C S C,这就需要更多的实验去探索P C S C完美的细胞表面标记物,以及更多的临床实验去证明相关靶向药物的有效性,以提高P D A C 患者早期诊断和总体治疗效果㊂参考文献[1]R A H I B L,S M I T H B D,A I Z E N B E R G R,e t a l.P r o j e c t i n g c a n c e r i n c i d e n c e a n d d e a t h s t o2030: t h e u n e x p e c t e d b u r d e n o f t h y r o i d,l i v e r,a n dp a n c r e a s c a n c e r s i n t h e U n i t e d S t a t e s[J].C a n c-e r R e s,2014,74(11):2913-2921.[2]R O D R I G U E Z A Z N A R E,W I E S MU L L E R L,S A I N Z B,e t a l.E MT a n d s t e m n e s s-k e y p l a y-e r s i n p a n c r e 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胰腺炎——癌转化的表观遗传学研究进展
doi:10.3971/j.issn.1000-8578.2021.20.0977胰腺炎——癌转化的表观遗传学研究进展岳铭，徐海燕*，张晓飞，王理伟Research Progress in Epigenetics of Pancreatitis-cancer Transformation YUE Ming, XU Haiyan *, ZHANG Xiaofei, WANG Liwei Department of Oncology, State Key Laboratory of Oncogenes and Related Genes, Shanghai Cancer Institute, Renji Hospital, School of Medicine, Shanghai Jiao Tong University, Shanghai 200127, China (*: Contributed Equally as the First Author)CorrespondingAuthor:WANGLiwei,E-mail:*******************.cn收稿日期：2020-08-18；修回日期：2020-12-18基金项目：上海市青年科技英才扬帆计划（20YF144 6400）；上海市领军人才计划资助项目（075）；上海市临床重点专科资助项目（肿瘤科）；上海交通大学创新团队资助作者单位：200127 上海，上海交通大学医学院附属仁济医院肿瘤科，癌基因与相关基因国家重点实验室，上海市肿瘤研究所通信作者：王理伟（1964-），男，博士，主任医师，主要从事消化系统肿瘤多学科综合治疗及分子靶向和精准医疗，E-mail: l ******************.cn作者简介：岳铭（1997-），女，博士在读，主要从事胰腺肿瘤的基础和临床研究；徐海燕（1991-），女，博士在读，主要从事胰腺炎——癌转化相关研究（*：并列第一作者）·专家论坛·0 引言胰腺癌是恶性程度最高的肿瘤之一，五年生存率不足10%，诊断和治疗非常困难。
IL-6-Stat3通路活化和IL-17表达在肝癌中的病理学意义及生存预测价值
IL-6-Stat3通路活化和IL-17表达在肝癌中的病理学意义及生存预测价值IL-6/Stat3通路活化和IL-17表达在肝癌中的病理学意义及生存预测价值引言：肝癌是全球范围内最常见的恶性肿瘤之一，其高发率和低存活率对人类健康构成了巨大威胁。
肝癌的发病和发展是一个复杂的过程，涉及多种生物学活动和遗传变化的作用。
近年来的研究发现，IL-6/Stat3通路的活化和IL-17的过度表达在肝癌中发挥着重要角色。
本文将重点探讨IL-6/Stat3通路活化和IL-17表达在肝癌中的病理学意义以及其在肝癌患者生存预测中的价值。
IL-6/Stat3通路在肝癌中的病理学意义：IL-6/Stat3是一条重要的信号传导通路，在肿瘤的发生和发展过程中起到了关键作用。
IL-6是一种促炎因子，可以刺激肝癌细胞分化、增殖和侵袭能力的提高。
同时，IL-6还能抑制肝癌细胞凋亡，并促进肝癌干细胞的生成和维持。
Stat3是一个介导细胞信号转导的蛋白质，IL-6的结合可以活化Stat3，并进一步促进肿瘤细胞的生长和蔓延。
研究发现，在肝癌组织中，IL-6和Stat3的表达水平明显增高，并与肿瘤的临床分期、淋巴结转移和患者预后密切相关。
因此，IL-6/Stat3通路活化在肝癌中具有重要的病理学意义。
IL-17表达在肝癌中的病理学意义：IL-17是一种重要的促炎细胞因子，它主要由Th17细胞产生，并能激活靶细胞产生多种炎症因子。
肝癌组织中IL-17的表达量较高，与肿瘤的浸润程度、血管生成和预后相关。
研究发现，IL-17可以促进肝癌细胞的增殖、侵袭和迁移，同时还能改变肿瘤微环境，促进肝癌的发展。
此外，IL-17还可以影响免疫细胞的活化和功能，抑制抗肿瘤免疫反应。
因此，IL-17的过度表达在肝癌中具有重要的病理学意义。
IL-6/Stat3通路活化和IL-17表达的生存预测价值：众所周知，肝癌的预后往往较差且难以预测。
因此，寻找新的生存预测因子对于制定有效的肝癌治疗方案具有重大意义。
JAK2-STAT3信号通路在癌细胞中作用的研究进展
JAK2-STAT3信号通路在癌细胞中作用的研究进展解芸菲【摘要】JAK2-STAT3信号通路是多种细胞生长、存活、分化及凋亡功能发挥过程中重要的细胞内传导途径.总结分析了JAK2-STAT3信号通路在乳腺癌、胃癌、结直肠癌、肺癌、肝癌中细胞的生长、增殖、分化、转移、凋亡等生理过程中的作用.【期刊名称】《石家庄职业技术学院学报》【年(卷),期】2018(030)002【总页数】4页(P22-25)【关键词】癌细胞;JAK2-STAT3;信号通路;作用【作者】解芸菲【作者单位】河北化工医药职业技术学院制药工程系,河北石家庄 050026【正文语种】中文【中图分类】R730.2Janus激酶(JAK)家族，现已发现4个成员：JAK1，JAK2，JAK3 及TYK1，是一类非受体酪氨酸激酶家族.其中，除TYK1主要存在于造血干细胞中外，JAK1，JAK2及JAK3几乎在所有的细胞中均有表达[1].作为JAK的底物，信号转导与转录激活因子(STAT)家族蛋白由7个不同基因编码的成员构成，分别为STAT1-4，STAT5A，STAT5B及STAT6.它们能选择、剪切、升高某些STAT蛋白的自然截断发生率，如STAT1β和STAT3β就缺失了C端区域.STAT蛋白经刺激后会发生不同的活化，从而在诸如细胞增殖、生长、分化及凋亡等多种生理过程中发挥重要作用.JAK-STAT信号通路，能快速将受体接收到的膜外刺激信号传导入细胞内，进而调控下游相关基因的表达，实现受体-JAK-STAT-靶基因激活的高效信号传导反应.细胞活素或生长因子在细胞表面与其受体结合，致使JAK2激酶C端的酪氨酸残基磷酸化，进而招募STAT3，致其磷酸化，形成磷酸二聚体，而二聚体可迅速进入细胞核，调控下游相关基因表达或与其他转录激活因子相互作用调控下游基因表达.大量研究表明，JAK2-STAT3通路对多种癌细胞的增殖和凋亡有着重要的影响，该信号通路的持续激活与肿瘤的发生及耐药性密切相关.随着人类平均寿命的延长，癌症对人类的威胁日益突出，已经成为我国城乡居民的第一位死因.因此，对JAK2-STAT3通路的作用进行研究的文献很多.本文即对JAK2-STAT3通路在癌细胞中作用的研究进展情况做一综述.1 JAK2-STAT3信号通路与乳腺癌乳腺癌是由乳腺上皮细胞基因改变致使细胞增生而引发的疾病.作为世界上最恶性的疾病之一，它在女性癌症中排名第一.据报道，JAK2-STAT3信号通路参与了乳腺癌的发展.STAT3的激活与非受体酪氨酸激酶的活化相关，JAK和Src激酶都可调节STAT3的异常活化[2]，因此，对这些途径进行刺激可导致STAT3的异常活化.最新研究表明，白介素-6(IL-6)-JAK2-STAT3钙网蛋白反应轴的多种抑制剂损害了乳腺癌细胞的生存能力，降低了HR-/HER2+乳腺癌的致瘤性，这就为乳腺癌提供了新的靶向治疗机会[3-4].对乳腺癌患者和良性乳腺病变患者的活检发现，高水平的STAT3表达与乳腺癌的早期发展有关，且细胞因子信号3 (SOCS3)基因表达的改变与其紧密相关[5].对乳腺癌细胞的研究发现，STAT3的过度表达降低了紫杉醇诱导细胞的凋亡几率.同时，在Mir-17-5p基因诱导的细胞凋亡中，STAT3基因增加了p53的表达，从而促进了细胞的凋亡[6].这表明，STAT3在乳腺癌细胞中发挥了抗凋亡的作用.2 JAK2-STAT3信号通路与胃癌胃癌是起源于胃黏膜上皮的恶性肿瘤，在我国各种恶性肿瘤中发病率居首位，具有早期转移的特点.上皮细胞间充质转型(简称EMT,指上皮细胞通过特定程序转化为具有间质表型细胞的生物学过程)通常被认为是转移的准备步骤.大量研究指出，STAT3参与了胃癌的EMT.其可能的作用机制为：STAT3通过与非编码RNA的广泛相互作用，以及与其他信号通路的串联，促进了胃癌的上皮细胞间充质转型和侵袭性表型[7].极光激酶A(AURKA)作为胃癌细胞中常见的过表达基因，其过表达增强了STAT3的核易位，而AURKA基因的下调则分别降低了胃癌细胞中STAT3的核易位.在AURKA过表达的情况下，使用JAK2特异性抑制剂AZD1480或siRNA特异性沉默JAK2，可抑制AURKA介导的STAT3激活.研究结果表明，AURKA通过调节JAK2的表达和磷酸化水平来改变STAT3的活性，进而影响其下游基因Bcl-2和Mcl-1的表达.有研究证实，AURKA-JAK2轴是AURKA调控STAT3活动的主要途径[8-9].同时大量体外研究指出，一些抗癌药剂通过对JAK2的阻断来抑制STAT3的磷酸化，进而调控STAT3的靶向基因Mcl-1，cyclin D1，Bak，Bcl-2，c-Myc等的表达，最终诱导细胞凋亡并抑制胃癌细胞的增殖和迁移[10-11].在癌细胞异种移植的小鼠实验也证实了其对体内肿瘤生长的抑制作用[10].3 JAK2-STAT3信号通路与结直肠癌结直肠癌由于其高患病率和死亡率,是世界范围内最常见的恶性肿瘤之一.同胃癌相似，结直肠癌中也存在STAT3参与的EMT[7].研究表明，STAT3是结直肠癌发展到晚期恶性肿瘤的关键.mir-1299可能是结直肠癌中STAT3的负调控因子,其过表达不仅可以下调STAT3通路，还可以抑制结直肠癌细胞的生长[12].JAK2-STAT3通路还参与了B7-H3介导的抗凋亡机制.B7-H3的过表达增加了结直肠癌细胞的耐药能力，并导致了其较高的生存率.对其作用的分子机制研究显示，B7-H3过表达增强了JAK2和STAT3的磷酸化，进而增加了下游基因Bcl-2和Bcl-xl的表达.用JAK2特异性抑制剂AG490处理B7-H3过表达细胞后，JAK2和STAT3的磷酸化及Bcl-2和Bcl-xl表达均有所降低.这一发现表明，B7-H3的过表达通过上调JAK2-STAT3信号通路，来抑制结直肠癌细胞系的凋亡[13].另有研究发现，热休克蛋白90的抑制剂NVP-AUY922可抑制JAK2-STAT3信号，并以剂量和时间依赖性的方式，下调其靶基因Mcl-1，诱导结直肠癌细胞凋亡.TRAIL已被证明可以诱导癌细胞凋亡，但结直肠癌细胞对这种配体具有抗性.进一步研究发现，NVP-AUY922介导的凋亡可以克服结直肠癌细胞中存在的TRAIL抵抗.这提示JAK2-STAT3信号通路很可能与TRAIL诱导的凋亡存在某种关联或协同作用[14].大量研究显示，新型化合物或重要提取物均可通过JAK2-STAT3信号通路对其下游基因(如NF-κB，c-Myc，cyclin D1和survivin等)进行调控，从而影响结直肠癌细胞的迁移和凋亡[15-17].这为结直肠癌的临床治疗提供了分子理论依据.4 JAK2-STAT3信号通路与肺癌近年来，肺癌因其发病率和死亡率的快速增长，已成为全球公共卫生的一个重大问题，也成为对人类健康和生命威胁最大的恶性肿瘤之一.蛋白酶体抑制、干扰多种细胞信号通路成为治疗癌症的主要策略.YSY01A作为一种新型药物，具有显著的抗肿瘤作用.在人类A549非小细胞肺癌细胞中，通过蛋白酶独立降解gp130和JAK2阻断STAT3信号，从而有效抑制癌细胞迁移和肺移植瘤生长，且对动物的不良影响较小[18].另有研究发现，STAT3抑制剂Erasin能有效地抑制STAT3的酪氨酸磷酸化，增加肺癌细胞的凋亡率.进一步研究表明，Erasin通过拮抗STAT3的SH2域特殊结构，抑制STAT3活化，诱导埃罗替尼耐药的肺癌细胞凋亡[19].另一种STAT3抑制剂隐丹参酮(CTS)可特异性抑制STAT3在Y705位点的磷酸化，诱导A549肺癌细胞凋亡及自噬[20].在肺癌治疗中发现，从高良姜中分离出来的生物类黄酮高兰金(GG)，可在多种癌症中诱导癌细胞凋亡.GG可抑制人类肺癌细胞的耐药能力，并通过对p-STAT3/p65和Bcl-2通路的灭活，增强抗顺铂在肺癌细胞中的抗肿瘤作用[21].中药复方守宫散在Lewis肺癌小鼠上的活体研究表明，复方守宫散能抑制肿瘤生长，降低Lewis肿瘤细胞中JAK2和STAT3蛋白的表达水平，从而阻断JAK2-STAT3的信号通路[22].这些研究从分子机理及活体实验方面证明，JAK2-STAT3信号通路可作为肺癌治疗的潜在手段.5 JAK2-STAT3信号通路与肝癌与其他癌症相似，JAK2-STAT3信号通路也参与了肝癌发病分子的活动.STAT3抑制剂LY5抑制了IL-6(肝癌HepG-2细胞)诱导的STAT3磷酸化和STAT3核易位，降低了STAT3下游的靶向基因表达，并诱导肝癌和结直肠癌细胞的凋亡，抑制菌落形成和细胞迁移，降低细胞的生存能力.在小鼠模型体内研究发现，LY5抑制了STAT3的磷酸化和结直肠肿瘤的生长.研究表明，LY5是一种有效的STAT3抑制剂，可能是肝癌和结直肠癌的潜在候选药物[23].在高转移肝癌细胞系HCCLM3中，用siRNAs特异性沉默STAT3,可大大降低细胞的迁移和侵袭，这提示肝癌细胞的转移与STAT3存在重要关联[24].大量研究显示，多种抗癌制剂能与JAK2的半胱氨酸残基发生反应，导致JAK2失活，从而抑制STAT3激活，进而抑制STAT3信号，并诱导HepG2肝癌细胞凋亡[25-27].对另一种肝癌细胞Bel-7404的研究发现，三氧化二砷(ATO)结合CTS不仅能抑制JAK2和STAT3的磷酸化水平，还可下调STAT3下游抗凋亡蛋白Bcl-2，XIAP和survivin，并显著上调促凋亡蛋白Bak.进一步的体内研究表明，ATO联合CTS处理小鼠中的肿瘤后，STAT3磷酸化水平和抗凋亡蛋白Bcl-2水平降低，而促凋亡蛋白Bak水平的升高能降低肿瘤的生长速度.研究结果证明，在ATO联合CTS治疗肝癌中，JAK2-STAT3信号通路对Bel-7404细胞的凋亡发挥着重要的作用[28].6 结语JAK2-STAT3信号通路参与了多种癌细胞的生长、增殖、分化、转移、凋亡等生理过程，并对其具有重大影响，但其具体的作用机制还需要进行进一步研究，如在作用过程中具体调控何种基因蛋白，或其他转录因子、信号通路是否参与其中等方面.对癌细胞及肿瘤患者样本的大量研究表明，多种癌细胞中均存在对JAK2-STAT3通路的持续激活，这提示该通路在癌细胞增殖及肿瘤发生中具有重要的研究意义，为癌细胞及肿瘤的靶向治疗提供了理论依据及实验基础.参考文献：[1] MUSSO T,JOHNSTON JA,LINNEKIN D,et al.Regulation of JAK3 Expression in Human Monocytes:Phosphorylation in Response to 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STAT3表达与肿瘤血管生成及放射敏感性关系的研究进展
STAT3表达与肿瘤血管生成及放射敏感性关系的研究进展刘彬;蒋晓东【摘要】信号转导和转录活化因子3（STAT3）属于STATs家族中重要一员，广泛表达于不同类型的细胞和组织中，并参与细胞生长、增殖、凋亡、恶性转化等生理和病理过程的调控。
近年来，STAT3在肿瘤血管生成及放疗敏感性方面的研究日益增多。
研究表明STAT3活化后，一方面通过直接调控血管内皮生长因子（VEGF）表达促进血管生成进而产生放疗抗拒；另一方面STAT3通过活化缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）间接促进血管生成产生放疗耐受。
此外，STAT3还可以直接或通过HIF-1α间接调控细胞周期蛋白D1（CyclinD1）表达，使细胞周期由G1期快速进入S期，促进细胞增殖，且CyclinD1与放疗敏感性相关。
由此发现，STAT3通过直接和间接两种途径在肿瘤血管生成及放疗抗拒方面发挥作用。
本文拟对此方面的相关研究新进展作一综述。
%Signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3) is an important member of the STAT family of signaling pro-teins. STAT3 is widely expressed in different types of cellsand tissues and is involved in many physiological and pathological process-es, including cell growth, proliferation, apoptosis, and malignant transformation. Over recent years, increased attention has been given on the role of STAT3 in tumor angiogenesis and radiation sensitivity. Studies show that on the one hand, following activation, STAT3 promotes angiogenesis by directly regulating the expression of vascular endothelial growth factor and then causes radiation resistance. On the other hand, STAT3 indirectly promotes angiogenesis by activating hypoxia-inducible factor-1α(HIF-1α), thus producing radio-therapy tolerance. Moreover,STAT3 can directly or by HIF-1αindirectly regulate CyclinD1 expression, thus rapidly promoting cell pro-gression through G1 into the S phase of the cell cycle and enhancing cell proliferation. In addition to regulating the cell cycle, CyclinD1 plays a key role in radiation sensitivity. Results suggest that STAT3 plays a role in tumor angiogenesis and radiation resistance via di-rect and indirect mechanisms. In this review, we summarize recent research advances on the role of STAT3 in regulating tumor angio-genesis and radiation sensitivity.【期刊名称】《中国肿瘤临床》【年(卷),期】2015(000)010【总页数】5页(P535-539)【关键词】信号转导和转录活化因子3;血管内皮生长因子受体2;细胞周期素D1;缺氧诱导因子-1α;抗血管生成【作者】刘彬;蒋晓东【作者单位】徐州医学院附属连云港医院肿瘤放疗科江苏省连云港市222002;江苏省连云港市第一人民医院肿瘤放疗科【正文语种】中文肿瘤血管生成在肿瘤的发生、发展、侵袭、转移中起至关重要的作用。
STAT3相关信息2
STAT3相关信息STAT 3是STAT家族的重要成员，是JAKs激酶信号转导和转录活化因子( JAKs - STATs )转导途径中的一员，对肿瘤的发生发展起着重要作用。
STAT3在人STAT3的组成性激活普遍存在于人类肿瘤中，并广泛参与肿瘤的侵袭转移、血管发生、凋亡抵抗和免疫逃避等过程。
STAT3通过酪氨酸残基或丝氨酸残基的磷酸化而被激活。
肿瘤的生长、转移离不开新生血管的生，肿瘤细胞通过新生血管获得生长和转移所需的营养物质。
因此，抑制肿瘤血管生成已成为当前肿瘤治疗的重要策略。
最近有报道VEGF直接由信号转导子与转录活化子3(signal transducers and transcription activators 3，STAT 3)蛋白调节。
STAT 3是肿瘤多条信号传导通路的交汇点，在多种肿瘤中表为持续性激活和高表达，并且其高表达与肿瘤的恶性程度及预后密切相关，而在正常组织细胞中STAT 3的表达是快速而短暂的。
目前研究认为多种异常的肿瘤信号途径是由STAT 3调控和参与，如调控抗凋亡基因Bcl -xl、Bcl-2的表达阻断细胞凋亡，调控细胞周期控制基因C-fos、C-Myc、cyclinD1的表达从而诱导肿瘤细胞增殖。
因此，STAT 3基因被公认为是重要的癌基因之一。
STAT3信号通路示意图STAT3是信号传感器和转录激活器，通过JAK激酶的磷酸化二聚化并进入细胞核内激活细胞因子反应基因的转录。
至少有3个JAK激酶，6个STATs，通过不同的细胞因子诱导不同模式的JAK和STAT的活化。
激活STAT3的细胞因子包括生长激素，IL-6家族细胞因子，G-CSF 。
STAT3对正常细胞的生长发育具有重要作用，特别是血管形成方面。
STAT3通路是多种凋亡调节基因的上游基因（5）。
STAT3广泛存在人体多个组织是JAK、EGFR、Src等多个致癌性酪氨酸激酶信号通路的汇集点，在多种类肿瘤细胞中存在STAT3过度激活，与肿瘤的异常增生、侵袭转移、凋亡抵抗、血管发生和免疫抑制等密切相关。
2021年胰腺疾病的研究进展(最全版)
2021年胰腺疾病的研究进展（最全版）胰腺疾病是胰腺所有疾病的统称，包括胰腺先天性疾病、胰腺损伤性疾病、胰腺炎症性疾病、胰腺囊性病变、胰腺分泌型肿瘤和胰腺癌。
随着人民生活水平的提高，胰腺疾病的发病率呈现逐渐上升趋势，已成为全球范围内威胁人民生命健康的主要病种之一。
早期纠正胰腺疾病的恶性化、重症化、慢性化趋势，提高救治成功率是当前临床诊治的重点和难点。
近年来，基因测序技术和免疫微环境等领域成为机制研究的新热点，而以标志物和内镜为代表的早期和微创诊疗技术成为临床研究的新方向。
结合基因测序信息，开展个体化医疗，运用多学科思维，构建综合诊治模式将是胰腺疾病研究的未来方向和重点。
一、胰腺癌胰腺癌起病隐匿，进展迅速，多数患者在就诊时已发生转移，是目前所知恶性程度最高的肿瘤。
胰腺癌预后极差，5年生存率仅为7%，被医学界称为“21世纪的顽固堡垒”之一。
早期诊断难、临床标志物缺乏、晚期治疗抵抗是长期困扰胰腺癌临床救治的重要难题。
(一)流行病学和病因学根据世界卫生组织公布的最新统计资料（GLOBO-CAN 2018），2018年全球胰腺癌新发病例458918人，其中男性243033人，女性215885人，占全部恶性肿瘤的2.5%，居第14位；同年胰腺癌死亡病例432242人，其中男性226910人，女性205332人，占全部因恶性肿瘤死亡的4.5%，居第7位。
美国2019年癌症统计数据显示，胰腺癌新发病例56770人，其中男性29940人，女性26830人，恶性肿瘤中居第10位；同期胰腺癌死亡病例45750人，其中男性23800人，女性21950人，居第3位。
我国最新的统计学数据显示，2015年胰腺癌新发病例约90100人，其中男性52200人，女性37900人，恶性肿瘤中居第9位；同期死亡病例79400人，其中男性45600人，女性33800人，居第6位。
胰腺癌的确切发病因素目前仍不明确。
吸烟是已知的胰腺癌发病最为重要的危险因素，可导致胰腺癌的发病风险增加2～3倍；胰腺癌的发病风险随着每日吸烟量、吸烟年限和吸烟指数的增加而显著升高。
STAT3信号通路及其肿瘤分子靶向治疗的研究进展
STAT3信号通路及其肿瘤分子靶向治疗的研究进展刘俊;冯学泉;王金环【摘要】@@ 肿瘤分子靶向治疗是针对可能导致细胞癌变的环节,如细胞信号传导通路、原癌基因和抑癌基因、细胞因子及受体、抗肿瘤血管形成、自杀基因等,从分子水平来逆转这种恶性生物学行为,从而抑制肿瘤细胞生长,甚至使其完全消退的一种全新的生物治疗模式.【期刊名称】《中国神经精神疾病杂志》【年(卷),期】2011(037)007【总页数】4页(P442-445)【关键词】STAT3;信号通路;肿瘤;分子靶向治疗【作者】刘俊;冯学泉;王金环【作者单位】天津市环湖医院,天津,300060;天津市第一中心医院神经外科;天津市环湖医院,天津,300060【正文语种】中文【中图分类】R651肿瘤分子靶向治疗是针对可能导致细胞癌变的环节，如细胞信号传导通路、原癌基因和抑癌基因、细胞因子及受体、抗肿瘤血管形成、自杀基因等，从分子水平来逆转这种恶性生物学行为，从而抑制肿瘤细胞生长，甚至使其完全消退的一种全新的生物治疗模式。
近年来，酪氨酸激酶(jauns kinase，JAK)-信号转导和转录活化因子(signal transducer and activators of transcription，STAT)通路与肿瘤分子靶向治疗的相关研究备受瞩目。
其中，STAT3作为JAK-STATs转导通路的重要成员，是联系胞外信号与细胞应答的桥梁分子，与众多的上游及旁路信号形成网络，作用于下游信号分子，参与调节肿瘤的增殖、生存、转移、血管生成、免疫应答等过程。
下面，本文就STAT3信号通路的激活途径、在肿瘤发生发展中的作用及肿瘤分子靶向治疗研究进展做一综述。
1 STAT3的结构及其信号通路STAT3是一种具有致癌潜能的转录因子，未活化时位于胞浆，分子量89 kD左右，具有5个保守的结构域:①N-端结构域，与STAT3蛋白的二聚体化有关;②DNA结合区，决定了STAT3能够特异性的与5'-TTn4AA-3'序列相结合，从而启动抗凋亡基因Bcl-2、Bcl-XL和Mcl-1的转录;③连接结构域，功能尚不明确;④SH2(Src同源区域2)/酪氨酸磷酸化位点区，有助于STAT3停泊于酪氨酸磷酸化的受体，而且该区还包括STAT3活化所必须的高度保守的酪氨酸残基Y705;⑤C-末端转录激活结构域，在转录激活域内的丝氨酸(S727)或接近C端的酪氨酸(Y705)被磷酸化后，STAT3即被激活。
应用组织芯片研究Pim-3、p-STAT3在胰腺癌中的表达及临床意义
临床 与 实验 病 理 学 杂志
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ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
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ＳＴＡＴ家族在肿瘤中的作用及药物研发
国际老年医学杂志 ２０２３年５月 第４４卷第３期 ＩｎｔＪＧｅｒｉａｔｒ，Ｍａｙ２０２３，Ｖｏｌ．４４Ｎｏ．３２０２３国际老年医学杂志编辑部 ２０２３ｂｙｔｈｅＥｄｉｔｏｒｉａｌＯｆｆｉｃｅｏｆＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＪｏｕｒｎａｌｏｆＧｅｒｉａｔｒｉｃｓ吉林省科技发展计划项目（２０２１０１０１３２０ＪＣ）；吉林省发改委产业技术研究与开发项目（２０２０Ｃ０３４－２） 并列第一作者通讯作者：梁作文，电子邮箱ｌｉａｎｇｚｗ＠ｊｌｕ ｅｄｕ ｃｎ；李晶，电子邮箱ｌｉｊｉｎｇ＠ｊｌｕ ｅｄｕ ｃｎＳＴＡＴ家族在肿瘤中的作用及药物研发钟文韬１ 张 琦２ 李方琪１ 严 婧２ 梁作文３ 李 晶４１吉林大学第一医院，长春 １３００２１；２吉林大学第二医院，长春 １３００２１；３吉林大学第一医院男科，长春 １３００２１；４吉林大学基础医学院药理学系，长春 １３００２１ ［摘 要］ 信号转导及转录激活因子（ＳＴＡＴ）家族参与免疫、炎症反应、细胞凋亡、肿瘤发生以及多种细胞生理过程。
其中ＩＬ－６／ＪＡＫ／ＳＴＡＴ和ＩＬ－４／ＪＡＫ／ＳＴＡＴ信号通路在多种恶性肿瘤细胞中被激活，抑制ＳＴＡＴ３异常激活成为抗肿瘤药物研发的重要靶标。
本文对ＳＴＡＴ家族的生物学功能及其与肿瘤的关系，以ＳＴＡＴ家族分子为靶点的药物研发的进展作一综述。
［关键词］ 信号转导与转录激活因子；肿瘤；药物研发 ｄｏｉ：１０ ３９６９／ｊ ｉｓｓｎ １６７４－７５９３ ２０２３ ０３ ０２０ＴｈｅＲｏｌｅｏｆＳＴＡＴＦａｍｉｌｙｉｎＴｕｍｏｒＰｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎａｎｄＤｒｕｇＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔＺｈｏｎｇＷｅｎｔａｏ１ ，ＺｈａｎｇＱｉ２ ，ＬｉＦａｎｇｑｉ１，ＹａｎＪｉｎｇ２，ＬｉａｎｇＺｕｏｗｅｎ３ ，ＬｉＪｉｎｇ４１ＴｈｅＦｉｒｓｔＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＪｉｌｉｎＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｃｈａｎｇｃｈｕｎ １３００２１；２ＴｈｅＳｅｃｏｎｄＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＪｉｌｉｎＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｃｈａｎｇｃｈｕｎ １３００２１；３ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＡｎｄｒｏｌｏｇｙ，ｔｈｅＦｉｒｓｔＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＪｉｌｉｎＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｃｈａｎｇｃｈｕｎ １３００２１；４ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，ＣｏｌｌｅｇｅｏｆＢａｓｉｃＭｅｄｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，ＪｉｌｉｎＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｃｈａｎｇｃｈｕｎ １３００２１Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ：ＬｉａｎｇＺｕｏｗｅｎ，ｅｍａｉｌ：ｌｉａｎｇｚｗ＠ｊｌｕ ｅｄｕ ｃｎ；ＬｉＪｉｎｇ，ｅｍａｉｌ：ｌｉｊｉｎｇ＠ｊｌｕ ｅｄｕ ｃｎ ［Ａｂｓｔｒａｃｔ］ Ｔｈｅｓｉｇｎａｌｔｒａｎｓｄｕｃｅｒａｎｄａｃｔｉｖａｔｏｒｏｆｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ（ＳＴＡＴ）ｆａｍｉｌｙｉｓｉｎｖｏｌｖｅｄｉｎｉｍｍｕｎｉｔｙ，ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，ａｐ ｏｐｔｏｓｉｓ，ｏｎｃｏｇｅｎｅｓｉｓ，ａｎｄａｖａｒｉｅｔｙｏｆｃｅｌｌｕｌａｒｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌｐｒｏｃｅｓｓｅｓ．ＴｈｅａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆＩＬ－６／ＪＡＫ／ＳＴＡＴａｎｄＩＬ－４／ＪＡＫ／ＳＴＡＴｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙｓｐｌａｙａｎｉｍｐｏｒｔａｎｔｒｏｌｅｉｎａｖａｒｉｅｔｙｏｆｍａｌｉｇｎａｎｔｔｕｍｏｒｃｅｌｌｓａｎｄｔｈｅｎｔｈｅｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆａｂｎｏｒｍａｌａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆＳＴＡＴ３ｈａｓｂｅｃｏｍｅａｋｅｙｔａｒｇｅｔｆｏｒｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆａｎｔｉ－ｔｕｍｏｒｄｒｕｇｓ．ＴｈｉｓａｒｔｉｃｌｅｒｅｖｉｅｗｓｔｈｅｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｆｕｎｃｔｉｏｎｓｏｆｔｈｅＳＴＡＴｆａｍｉｌｙａｎｄｔｈｅｉｒｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｗｉｔｈｔｕｍｏｒｓ，ａｓｗｅｌｌａｓｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｓｏｍｅｄｒｕｇｓｔａｒｇｅｔｉｎｇＳＴＡＴｆａｍｉｌｙｍｏｌｅｃｕｌｅｓ． ［Ｋｅｙｗｏｒｄｓ］ Ｓｉｇｎａｌｔｒａｎｓｄｕｃｅｒａｎｄａｃｔｉｖａｔｏｒｏｆｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ；Ｔｕｍｏｒ；Ｄｒｕｇｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ 信号转导及转录激活因子（Ｓｉｇｎａｌｔｒａｎｓｄｕｃｅｒａｎｄａｃｔｉｖａｔｏｒｏｆｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ，ＳＴＡＴ）是细胞质中一种潜在的转录因子家族，在正常细胞和肿瘤细胞中均表达，不仅参与细胞分化、增殖、凋亡、免疫和炎症反应等正常的细胞生理过程，还能促进肿瘤的发生和进展。
stat3基因
stat3基因STAT3（SignalTransducerandActivatorofTranscription3）是一种介导信号转导的转录因子基因，位于染色体17上，是介导一类特定细胞样激活信号传导和抑制其他激活信号的细胞因子。
它在促进免疫反应和细胞转化以及癌症进展中起着关键作用。
STAT3（Signal Transducer and Activator of Transcription 3）是一种被广泛研究的转录因子。
它可以被外界环境刺激活动，以及细胞内的信号转导发挥作用。
研究表明，STAT3基因可以促进免疫反应、细胞转化、凋亡和癌症进展中的关键细胞调节因子。
STAT3基因是一种介导信号转导的转录因子，由重组因子Jak1和Jak2诱导活性化。
当抗原受体或免疫因子识别到外源信号时，此信号会引起一系列的信号转导，将激活信号转导到细胞表面的抗原受体。
当Jak激酶受到抗原受体的刺激时，它会诱导STAT3激酶磷酸化，从而促进STAT3与DNA的结合，从而激活相关的基因。
因此，在免疫反应中，STAT3的活性化对发挥促进性免疫反应的作用不容忽视。
一些研究表明，抑制STAT3的表达可以减弱T细胞反应和调节B细胞免疫反应，在实验中用于抑制自身免疫性疾病的发生和发展。
此外，STAT3可以促进Th2免疫反应，并且可以引发一系列Th2细胞因子的产生，这些Th2细胞因子可以促进单核细胞、嗜中性粒细胞和嗜碱性粒细胞的分化和功能活化。
细胞转化过程也依赖于STAT3的活性化。
一方面，STAT3的活性化可以加强细胞的增殖和存活能力，从而促进细胞转化。
另一方面，STAT3也可以抑制凋亡，从而保持癌细胞的存活能力，有助于细胞的转化和癌症的发展。
癌症发展也受到STAT3激活的影响。
STAT3的活性化可以增强癌细胞的增殖能力和存活能力，同时也可以抑制免疫系统对癌细胞的杀伤。
此外，它还可以激活一系列的转录因子，如NF-κB和AP-1，从而促进转录因子的转录，激活相关的基因，从而促进癌症的发展。
羧肽酶A4活化STAT3促进肝癌细胞增殖、迁移和侵袭
ＤＯＩ：１０．１３６０２／ｊ．ｃｎｋｉ．ｊｃｌｓ．２０２１．０３．１５·研究生园地·羧肽酶Ａ４活化ＳＴＡＴ３促进肝癌细胞增殖、迁移和侵袭禹卓癑，张蕙雯，杨婷，牛亚楠，孙立新，刘军，遇珑，冉宇靓，孙力超（国家癌症中心，国家肿瘤临床医学研究中心，中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院分子肿瘤学国家重点实验室，北京１０００２１）摘要：目的 探究肿瘤相关基因羧肽酶Ａ４（ＣＰＡ４）对肝癌细胞增殖、迁移和侵袭的影响及其相关分子机制。
方法 慢病毒载体构建ＭＨＣＣ９７Ｌ ＣＰＡ４过表达细胞系和ＭＨＣＣ９７Ｈ ｓｈＣＰＡ４敲减细胞系，分别以ＭＨＣＣ９７Ｌ ｖｅｃｔｏｒ和ＭＨＣＣ９７Ｈ ｓｈＮＣ细胞系作为对照。
采用实时荧光定量ＰＣＲ（ｑＲＴ ＰＣＲ）和ｗｅｓｔｅｒｎｂｌｏｔ检测各组细胞中ＣＰＡ４ｍＲＮＡ和蛋白质的表达；ＣＣＫ８试验和克隆形成试验检测各组细胞的体外增殖能力；Ｔｒａｎｓｗｅｌｌ试验检测细胞的体外迁移、侵袭能力；ｗｅｓｔｅｒｎｂｌｏｔ检测各组细胞ＳＴＡＴ３／ｐ ＳＴＡＴ３／ｃ ｍｙｃ的表达差异。
结果 与ｖｅｃｔｏｒ组相比，ＣＰＡ４组ＭＨＣＣ９７Ｌ细胞的增殖、迁移、侵袭能力均升高（Ｐ＜０．０５）；与ｓｈＮＣ组相比，ｓｈＣＰＡ４组ＭＨＣＣ９７Ｈ细胞的增殖、迁移、侵袭能力均降低（Ｐ＜０．０５）。
ｗｅｓｔｅｒｎｂｌｏｔ结果显示，与ｖｅｃｔｏｒ组相比，ＣＰＡ４组ＭＨＣＣ９７Ｌ细胞ｐ ＳＴＡＴ３、ｃ ｍｙｃ蛋白的表达水平升高（Ｐ＜０．０５）；与ｓｈＮＣ组相比，ｓｈＣＰＡ４组ＭＨＣＣ９７Ｈ细胞ｐ ＳＴＡＴ３、ｃ ｍｙｃ蛋白的表达水平降低（Ｐ＜０．０５）。
结论 ＣＰＡ４可能通过激活ＳＴＡＴ３信号通路促进肝癌细胞的增殖、迁移和侵袭。
关键词：羧肽酶Ａ４；肝癌；增殖；迁移；侵袭；ＳＴＡＴ３中图分类号：Ｒ４４６；Ｒ７３５．７ 文献标志码：ＡＡｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆＳＴＡＴ３ｂｙｃａｒｂｏｘｙｐｅｐｔｉｄａｓｅＡ４ｐｒｏｍｏｔｅｓｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ，ｍｉｇｒａｔｉｏｎａｎｄｉｎｖａｓｉｏｎｏｆｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａｃｅｌｌｓＹＵＺｈｕｏｙｕｅ，ＺＨＡＮＧＨｕｉｗｅｎ，ＹＡＮＧＴｉｎｇ，ＮＩＵＹａｎａｎ，ＳＵＮＬｉｘｉｎ，ＬＩＵＪｕｎ，ＹＵＬｏｎｇ，ＲＡＮＹｕｌｉａｎｇ，ＳＵＮＬｉｃｈａｏ（ＮａｔｉｏｎａｌＣａｎｃ ｅｒＣｅｎｔｅｒ／ＮａｔｉｏｎａｌＣａｎｃｅｒＣｌｉｎｉｃａｌＭｅｄｉｃａｌＲｅｓｅａｒｃｈＣｅｎｔｅｒ／ＳｔａｔｅＫｅｙＬａｂｏｒａｔｏｒｙｏｆＭｏｌｅｃｕｌａｒＯｎｃｏｌｏｇｙ，ＣａｎｃｅｒＨｏｓｐｉｔａｌ，ＣｈｉｎｅｓｅＡ ｃａｄｅｍｙｏｆＭｅｄｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓａｎｄＰｅｋｉｎｇＵｎｉｏｎＭｅｄｉｃａｌＣｏｌｌｅｇｅ，Ｂｅｉｊｉｎｇ１０００２１，Ｃｈｉｎａ）Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ ＴｏｅｘｐｌｏｒｅｔｈｅｅｆｆｅｃｔｓｏｆｃａｒｂｏｘｙｐｅｐｔｉｄａｓｅＡ４（ＣＰＡ４）ｏｎｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ，ｍｉｇｒａｔｉｏｎａｎｄｉｎｖａｓｉｏｎｏｆｈｅｐａｔｏｍａｃｅｌｌｓａｎｄｉｔｓｒｅｌａｔｅｄｍｏｌｅｃｕｌａｒｍｅｃｈａｎｉｓｍ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ＭＨＣＣ９７Ｌ ＣＰＡ４ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｃｅｌｌｌｉｎｅａｎｄＭＨＣＣ９７Ｈ ｓｈＣＰＡ４ｋｎｏｃｋｄｏｗｎｃｅｌｌｌｉｎｅｗｅｒｅｃｏｎｓｔｒｕｃｔｅｄｂｙｌｅｎｔｉｖｉｒａｌｖｅｃｔｏｒ．ＭＨＣＣ９７Ｌ ｖｅｃｔｏｒａｎｄＭＨＣＣ９７Ｈ ｓｈＮＣｃｅｌｌｌｉｎｅｓｗｅｒｅｕｓｅｄａｓｃｏｎｔｒｏｌｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ．Ｒｅａｌ ｔｉｍｅｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅＰＣＲ（ｑＲＴ ＰＣＲ）ａｎｄｗｅｓｔｅｒｎｂｌｏｔｗｅｒｅｕｓｅｄｔｏｄｅｔｅｃｔｔｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｓｏｆＣＰＡ４ｍＲＮＡａｎｄｐｒｏｔｅｉｎｉｎｅａｃｈｇｒｏｕｐｏｆｃｅｌｌｓ．ＣＣＫ８ｋｉｔａｎｄｃｌｏｎｅｆｏｒｍａｔｉｏｎｔｅｓｔｗｅｒｅｕｓｅｄｔｏｄｅｔｅｃｔｔｈｅｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎａｂｉｌｉｔｙｉｎｅａｃｈｃｅｌｌｇｒｏｕｐｉｎｖｉｔｒｏ．Ｔｈｅｔｒａｎｓｗｅｌｌａｓ ｓａｙｗａｓｕｓｅｄｔｏｄｅｔｅｃｔｃｅｌｌｍｉｇｒａｔｉｏｎａｎｄｉｎｖａｓｉｏｎａｂｉｌｉｔｙｉｎｖｉｔｒｏ．ｗｅｓｔｅｒｎｂｌｏｔｗａｓｕｓｅｄｔｏｄｅｔｅｃｔｔｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓｏｆＳＴＡＴ３／ｐ ＳＴＡＴ３／ｃ ｍｙｃｉｎｅａｃｈｇｒｏｕｐ．Ｒｅｓｕｌｔｓ Ｃｏｍｐａｒｅｄｗｉｔｈｔｈｅｖｅｃｔｏｒｇｒｏｕｐ，ｔｈｅｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ，ｍｉｇｒａｔｉｏｎａｎｄｉｎｖａｓｉｏｎａｂｉｌｉｔｙｏｆＭＨ ＣＣ９７ＬｃｅｌｌｓｉｎＣＰＡ４ｇｒｏｕｐｗｅｒｅｉｎｃｒｅａｓｅｄ（Ｐ＜０．０５）．ＣｏｍｐａｒｅｄｗｉｔｈｔｈｅｓｈＮＣｇｒｏｕｐ，ｔｈｅｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ，ｍｉｇｒａｔｉｏｎａｎｄｉｎｖａｓｉｏｎａｂｉｌｉｔｙｏｆＭＨＣＣ９７ＨｃｅｌｌｓｉｎｓｈＣＰＡ４ｇｒｏｕｐｗｅｒｅｒｅｄｕｃｅｄ（Ｐ＜０．０５）．ｗｅｓｔｅｒｎｂｌｏｔｒｅｓｕｌｔｓｓｈｏｗｅｄｔｈａｔ，ｔｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｌｅｖｅｌｓｏｆｐ ＳＴＡＴ３ａｎｄｃ ｍｙｃｐｒｏｔｅｉｎｉｎＭＨＣＣ９７ＬｃｅｌｌｓｉｎＣＰＡ４ｇｒｏｕｐｉｎｃｒｅａｓｅｄ（Ｐ＜０．０５）ｃｏｍｐａｒｅｄｗｉｔｈｔｈｅｖｅｃｔｏｒｇｒｏｕｐ．ｐ ＳＴＡＴ３ａｎｄｃ ｍｙｃｉｎＭＨ ＣＣ９７ＨｃｅｌｌｓｉｎｓｈＣＰＡ４ｇｒｏｕｐｗｅｒｅｄｅｃｒｅａｓｅｄｃｏｍｐａｒｅｄｗｉｔｈｔｈｅｓｈＮＣｇｒｏｕｐ（Ｐ＜０．０５）．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ ＣＰＡ４ｍａｙｐｒｏｍｏｔｅｔｈｅｐｒｏｌｉｆ ｅｒａｔｉｏｎ，ｍｉｇｒａｔｉｏｎａｎｄｉｎｖａｓｉｏｎｏｆｌｉｖｅｒｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓｂｙａｃｔｉｖａｔｉｎｇｔｈｅＳＴＡＴ３ｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ｃａｒｂｏｘｙｐｅｐｔｉｄａｓｅＡ４；ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ；ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ；ｍｉｇｒａｔｉｏｎ；ｉｎｖａｓｉｏｎ；ＳＴＡＴ３ 肝细胞癌（ＨＣＣ）属于临床上常见的恶性肿瘤。
新型STAT3抑制剂的设计、合成及其抗肿瘤活性研究
新型STAT3抑制剂的设计、合成及其抗肿瘤活性研究肿瘤的药物治疗经历了三个时期分别是化学疗法、靶向疗法和免疫治疗。
其中化疗和靶向疗法都是直接作用于癌细胞本身,在临床上能显著延长肿瘤病人的无进展生存期(PFS);而免疫疗法则主要通过作用于肿瘤相关免疫细胞间接杀伤肿瘤,在临床研究中不仅能够延长肿瘤病人的PFS而且还提高了生存期(OS)。
免疫检查点抑制剂CTLA-4和PD-1/PD-L1等单抗药物的成功上市,标志着免疫疗法将成为肿瘤的重要治疗方式之一。
信号传导和转录活化因子3(signal transducers and activators of transcription 3,STAT3)是一类细胞因子和生长因子介导的信号转导和转录因子,在正常细胞内调控生长、增殖、分化以及凋亡等一系列生理功能。
而在肿瘤中目前的研究发现通过抑制STAT3不仅可以直接作用于肿瘤细胞来抑制肿瘤的生长和转移,还可以调节肿瘤相关免疫细胞发挥肿瘤免疫治疗的作用。
目前临床研究中STAT3大分子抑制剂AZD9150在淋巴瘤和肺癌中取得持续的响应,2017年至今AZD9150和PD-L1单抗联合应用开展了7项抗肿瘤的临床2期研究;另一个STAT3单域单抗SBT-100在2016和2017年分别获得了FDA授权的胰腺癌和肉瘤孤儿药地位资格。
而进入临床的特异性小分子STAT3抑制剂只有C188-9和BP-1-102,但是它们对STAT3抑制活性还停留在微摩尔级别,与大分子STAT3抑制剂相比还有很大的提升空间,因此设计合成高效特异性的小分子STAT3抑制剂成为本论文研究的重点。
本论文采用了基于结构的药物设计(Structure-Based Drug Design,SBDD)以及分子对接(Docking)技术从STAT3小分子抑制剂Stattic的母核出发设计并合成了一类新型的2-氨基-3-氰基噻吩衍生物通过靶向STAT3来抑制肿瘤。
通过化学结构修饰我们合成了烷基化、酰基化和脲基化三大类2-氨基-3-氰基噻吩衍生物,构效关系表明其对STAT3抑制活性强弱为脲类取代>酰基化取代>烷基化取代。
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摘 要 ：Ｓ Ｔ Ａ Ｔ ３（ Ｓ ｉ ｇ ｎ ａ ｌ ｔ ｒ ａ ｎ ｓ ｄ ｕ ｃ ｅ ｒ ａ ｎ ｄ ａ ｃ ｔ ｉ ｖ ａ ｔ ｏ ｒ ｏ ｆ ｔ ｒ ａ ｎ ｓ ｃ ｉ ｒ ｐ ｔ ｉ ｏ ｎ一 ３ ） 属 于信 号 转 导 和 转 录 活化 因子 家族 的 重要 成
员之 一 ，是 由 细胞 因子 、 生 长 因 子 等 多 肽 类 配 体 激 活 的 一 种 转 录 因 子 ， 因其 可介 导 细胞 的 恶性 转 化 和 肿 瘤 的 生 成 而被 确 认 为 癌基 因 。 目前 的研 究 表 明 ，Ｓ Ｔ Ａ Ｔ ３及 其 介 导 的信 号 转 导 通 路 在 胰 腺 癌 的 发 生 、发 展 及 浸 润 转 移 中
ｄｕ ｃ ｔ ｉ ｏ ｎ ａ ｎｄ ｔ ｒ ａ ｎ ｓ ｃ ｒ ｉ ｐ ｔ ｉ ｏ ｎ ａ ｃ ｔ ｉ ｖ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ｆ ａ ｃ ｔ ｏ ｒ ｆ ａ ｍｉ ｌ ｙ ．Ｉ ｔ ｉ ｓ ａ ｔ ｒ ａ ｎｓ ｃ ｒ ｉ ｐｔ ｉ ｏ ｎ ｆ ａ ｃ ｔ ｏ ｒ ａ ｃ ｔ ｉ ｖ ａ ｔ ｅ ｄ ｂ ｙ ｃ ｙ ｔ ｏ ｋｉ ｎ ｅ ｓ，ｇ ｒ ｏ ｗｔ ｈ ｆ ａ ｃ ｔ ｏ ｒ ｓ ａ ｎ ｄ ｏ ｔ ｈｅ ｒ
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Ｓ Ｔ ＡＴ ３及 其 与 胰 腺 癌 关 系 的 研 究 进 展
刘 小 娟 综述 ，李静 审校
（ 辽 宁 医 学 院 附 属 第 一 医 院 消 化 内 科 ，辽 宁 锦 州 １ ２ １ ０ ０ ０）
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起 着重要 的介质作 用 ，并且 与胰腺癌的耐药有关 。因此 ，阻断 Ｓ Ｔ Ａ Ｔ ３及其参 与介导 的信 号转 导通路 可能为胰腺
癌 的 治 疗提 供 新 的 思路 与 方 法 。
关 键 词 ：Ｓ Ｔ Ａ Ｔ ３ ；胰 腺 癌 中 图分 类 号 ：Ｒ ７ ３ ５ ． ９ 文 献标 志 码 ：Ａ 文章编号 ： １ ６ ７ ４— ０ ４ ２ ４ （ ２ ０ １ ３ ） ０ ６— ０ ０ ８ ７— ０ ４
Ａｂ ｓ ｔ ｒ ａ ｃ ｔ ：Ｓ Ｔ Ａ Ｔ ３（ Ｓ ｉ ｎａ ｇ ｌ ｔ ｒ ａ ｎ ｓ ｄ ｕ ｃ ｅ ｒ ａ ｎ ｄ ａ ｃ ｔ ｉ ｖ ａ ｔ ｏ ｒ ｏ ｆ ｔ ｒ ａ ｎ ｓ ｃ ｉ ｒ ｐ ｔ ｉ ｏ ｎ一３ ）ｉ ｓ ａ ｎ ｉ ｍ ｐ ｏ ｒ ｔ ａ ｎ ｔ ｍｅ ｍｂ ｅ ｒ ｏ ｆ ｔ ｈ ｅ ｓ ｉ ｎａ ｇ ｌ ｔ ｒ ａ ｎ ｓ —
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