mtx胎盘植入保守治疗

目的：探讨甲氨蝶呤(MTX)肌肉注射及中药生化汤联合治疗植入性胎盘的疗效。

方法：将41例胎盘植入的患者随机分为两组，研究组19例，给予MTX治疗，方法为50mg隔日肌内注射3次，并于注射MTX后12～24 h内加用甲酰四氢叶酸(CF)解毒，同时每天给予中药生化汤(加减)口服;对照组22例，仅采用口服中药生化汤(加减)治疗，两组治疗前血清
β-HCG值、宫腔内病灶面积大小均无明显差异，两组均定期复查B超和血清β-HCG水平直至正常。

结果：经治疗1周及2周后复查，研究组血清β-HCG值均较前次检查结果明显下降(P<0.001),宫腔内残留胎盘组织面积也较前次检查结果明显缩小(P<0.001)，与同期对照组血清β-HCG值及宫腔内残留庭盘组织面积相比较，其差异亦有统计学意义(P<0.001),而研究组血清β-HCG水平降至正常时间亦较对照组明显缩短(P<0.001)。

结论：MTX肌内注射联合中药生化汤治疗胎盘植入，其效果较单纯应用中药生化汤治疗疗效更佳，可以有效治疗植入性胎盘，最大限度地保留子宫，保留生育功能。

【关键词】甲氨蝶呤;生化汤;植入性胎盘;血清β-HCG;产后出血
Clinical application of methotrexate connecting biochemistry soup in placenta implantation LI Miao，XU Xiao-feng (Shilong Boai Hospital of Dongguan City，Dongguan 523320，China)
Abstract：ObjectiveTo study the effects of methotrexate connecting biochemistry soup for placenta implantation.MethodTotal 41 patients with placenta implantation were randomly divided into the research group(n=19) and the control group(n=22).Subjects of the research group were injected with 50 mg methotrexate (MTX) into muscle every other day.Leucovorin injection was used to prevent harmful effects of MTX in 12～24 hours after MTX injection，and biochemistry soup was taken orally every day.Control subjects were just treated with biochemistry soup.No differences of serum β-HCG level and area of residues of placenta were found between the two groups before treatment.ResultsAfter one or two weeks′ treatment，serum β-HCG level decreased and was lower in the research group than the control group(P<0.001). Area of residues of placenta significantly decreased in the research group than the control group (P<0.001).Meanwhile，the time of serum β-HCG level decreased to normal level was significantly shorter in the research group than the control group(P<0.001).ConclusionMTX injection into muscle connecting biochemistry soup in placenta implantation can retain the uterus to the great extent，also the fertile ability.
Key Words:Methotrexate;Biochemistry soup;Placenta
implantation;β-HCG;Postpartum hemorrhage
植入性胎盘是产科少见但较严重的并发症，患者足月分娩或中期妊娠引产时，在第三产程中，当胎盘不能完全剥离时，若处理不当，可发生产后大出血，严重时危及产妇生命。

对出现产后大出血的患者，治疗多以手术切除子宫为主，对于无活动性出血或通过加强子宫收缩，局部压迫止血后出血较少的患者，则多采取保守治疗。

目前植入性胎盘的保守治疗包括：
期待观察治疗、药物治疗、经导管双侧子宫动静脉栓塞术等。

本文采用甲氨蝶呤(MTX)肌内注射及中药生化汤联合治疗19例胎盘植入患者，取得良好效果，现报道并讨论其临床应用价值。

1 资料与方法
1.1 一般资料：1999年1月～2008年12月我院住院分娩总人数20 814例，植入胎盘共43例，发生率0.21%，其中3例出现难治性产后出血，行全子宫切除术，其余40例生命体征稳定，无活动性出血或经处理后出血较少，无感染迹象，胎盘植入面积均小于宫腔面积的1/2且胎盘附着部位均在子宫体部，以上40例患者均采用药物保守治疗。

以1999年1月～2003年12月底期间21例患者为对照组，均采用中药生化汤(加减)口服治疗;2004年1月～2008年12月底19例患者为研究组，均采用MTX肌内注射及中药生化汤联合治疗。

研究组19例患者年龄21～39岁，平均年龄27.1岁，孕周17.5～40.1周;平均孕周34.6周，初产妇8例，经产妇11 例，孕次最少3次，最多达7次。

其中中期妊娠引产9例，胎儿娩出后胎盘未能顺利娩出，徒手剥离胎盘后检查胎盘不完整，行清宫术术中钳刮出少量组织，感觉胎盘与宫壁紧密粘连，出血多，即停止操作。

阴道分娩8例，胎儿娩出后出现阴道流血增多，但胎盘未完全剥离，徒手剥离胎盘时发现胎盘于宫壁间无法找到间隙，难以完全剥出。

剖宫产2例，术中直视下胎盘不能剥离。

胎盘植入面积最小3.7 cm×3.2 cm，最大7.2 cm×7.0 cm。

治疗前检测血清β-HCG最高达15 013 U/L，最低1 157 U/L。

对照组21例患者年龄22～39岁，平均年龄26.9岁，孕周19.3～40.4周;平均孕周35.2周，初产妇10例，经产妇11例，孕次最少2次，最多达7次;其中中期妊娠引产12例，阴道分娩9例，剖宫产2例。

胎盘植入面积最小3.4 cm×3.4 cm，最大7.3 cm×6.8 cm，。

治疗前检测血清β-HCG最高达14 993 U/L，最低1 163 U/L，对照组21例患者均采用中药生化汤(加减)口服治疗。

以上两组治疗同时均应用催产素、米索前列醇等增强宫缩及广谱抗生素预防感染。

1.2 方法：对照组：每日予口服中药生化汤(加减)治疗，主要成分：当归8g,川芎3g，桃仁6g，炙甘草5g，蒲黄5g，红花6g，益母草9g，泽兰3g，炮姜6g，南山楂6g，五灵脂6g，蜈蚣1～2条水煎服，2剂/d，14～21 d为1个疗程。

研究组：用药前检查肝肾功能及凝血功能均正常，血常规外周血白细胞>4×109/L且无MTX使用禁忌证，给予MTX 50mg 隔日肌内注射3～5次，并于注射MTX后12～24h内加用甲酰四氢叶酸(CF)解毒，同时予口服碳酸氢钠碱化尿液及口服中药生化汤(加减)治疗，方剂及方法同前。

治疗期间观察生命体征、子宫收缩、阴道流血情况，研究组治疗2周后行B超检查，如宫腔内仍有残留组织，予行清宫术，对照组治疗5周后行B超检查，如宫腔内仍有残留组织，予行清宫术。

1.3 观察指标及评估标准：①每周复查血清β-HCG值，根据β-HCG下降程度，了解植入胎盘滋养细胞活性，如β-HCG值已正常可行B超检查。

②分别于治疗前、治疗1周、治疗2周后行B超检查，了解宫腔内病灶面积大小改变情况。

研究组并于每周复查肝肾功能、凝血功能正常及血常规了解外周血白细胞变化情况。

当β-HCG值降至100 U/L以下，阴道流血不多时可出院，出院后定期门诊复查血清β-HCG值及B超，直至β-HCG值正常(<5 U/L)及B超提示宫内无残留组织为止;观察阴道流血，嘱患者阴道出血超过月经量随诊。

1.4 统计学方法：统计分析用SPSS 13.0软件包完成。

计量资料以均数±标准差(x±s)表示，组间比较采用独立样本的t检验。

P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果
2.1 治疗后两组血清β-HCG值变化：见表1。

表1 两组血清β-HCG值变化(x±s，U/L)注：组内与前一观察时间比较，①P<0.001;与对照组的同一观察时间比较，②P<0.001
经治疗1周及2周后复查，研靠组血清β-HCG值均较前次检查结果明显下降(P<0.001)，与同期对照组血清β-HCG值相比较，其差异亦有显著性(P<0.001)。

研究组1周后复查血清β-HCG值明显下降，最高值为1 802 U/L，最低值为265 U/L，血清β-HCG转为阴性时间为(26.3±7.1)d，对照组治疗1周后复查血清β-HCG值，最高值5 437 U/L，最低值为1 026 U/L，血清β-HCG转为阴性时间为(43.6±10.2)d，研究组血清β-HCG水平降至正常值时间亦较对照组明显缩短(P<0.001)。

2.2 治疗后两组宫腔内病灶面积大小改变情况：见表2。

表2 两组宫腔内病灶面积大小变化注：组内与前一观察时间比较，①P<0.05;与对照组的同一观察时间比较，②P<0.05
研究组用药1周后复查B超，结果均示宫腔内光团较治疗前明显缩小(P<0.05)，继续给予MTX隔日肌肉注射2次;治疗2周后复查B超，6例B超示“宫腔内未见异常回声光团”，则停止使用MTX治疗，余13例B超示宫腔内光团均较前缩小约50%，继续给予MTX隔日肌肉注射2次。

第2周复查B超，其中11例宫内异常光团已消失;另2例宫内仍见约3.0 cm×2.4 cm～3.5 cm×2.5 cm异常光团，予行清宫术，清宫术后1周行B超检查提示子宫复旧尚可，宫内无残留，宫壁肌层回声均匀;清宫术后阴道流血约7～10d停止，无1例出现出血和感染。

对照组治疗2周后复查B超，结果均示宫腔内光团较治疗前明显缩小(P<0.05)，2例于治疗后3周复查B超宫内异常光团已消失，余19例继续口服生化汤1疗程(14 d)治疗，5周后复查B超仍有11例宫腔内见3.6 cm×4.5 cm～4.8 cm×4.2 cm光团，给予行清宫术，清宫术后1周复查B超提示子宫复旧尚可，宫内无残留。

2.3 MTX的不良反应：研究组3例出现轻度口腔溃疡;2例治疗1周后血常规血白细胞下降至3×109/L～
3.5×109/L,给予对症治疗1周后复查恢复至正常水平;1例出现ALT及AST 轻微升高至55～60 U/L，应用护肝药物后很快恢复至正常水平。

3 讨论
胎盘植入是临床少见的妊娠并发症，其发病主要与子宫蜕膜发育不良，影响胎盘绒毛植入子宫肌层有关。

生理情况下，在孕卵着床及胎盘形成过程中，滋养细胞弥漫浸润越多，蜕膜化的程度越大。

因此，一般认为蜕膜形成是为了抑制滋养细胞进一步的浸润。

在胎盘植入的病例中，子宫内膜、间质蜕膜缺乏或缺陷，受精卵在此处着床，间质不能充分蜕化。

一方面屏障作用消失，不能阻止滋养细胞的浸润;另一方面胚胎绒毛在蜕膜化不良的组织中难以得到良好的血液供应而发生植入。

近年来，随着人工流产率及剖宫产率逐渐升高，胎盘植入发生率也较以往逐渐上升。

其原因是人流术和剖宫产均可引起子宫内膜层损伤，内膜修复不全，导致血供减少，造成以后
蜕膜发育缺陷使绒毛侵入子宫肌层而形成植入。

本组6例病例中，5例有人工流产、引产史2次以上，1例为疤痕子宫并有人攻流产史3次，可见人工流产次数和产次越多，胎盘植入的发生率越高。

植入性胎盘的发生率很低，但症状严重，胎儿娩出后，因胎盘不剥离或不完全剥离，血窦开放，发生急性大出血，或强行剥离导致子宫穿孔，不及时处理可导致产妇休克甚至死亡。

植入性胎盘根据胎盘绒毛植入子宫肌层的深浅可分为粘连性胎盘、植入性胎盘和穿透性胎盘。

粘连性胎盘可行人工剥离使之娩出，植入性和穿透性胎盘不能完全剥离时，常常会出现产后出血，若出血不止，往往需行子宫切除术[1]。

因此，对以往有多次流产、人工流产史或剖宫产史的患者，在产后或手术中胎儿娩出后胎盘娩出困难时，如徒手剥离胎盘过程中，发现胎盘与子宫紧密粘连，无法找到间隙，无法剥离或无法完全剥离时，应警惕胎盘植入的可能。

胎盘植入的手术治疗，一般都选择切除子宫，尤其是前置胎盘合并植入胎盘，大出血时不能姑息,应严密观察出血情况，及时做好抢救及手术准备，如出血多或出血时间长，应采取果断措施，确保患者生命安全。

但是，在临床上，年轻患者切除子宫，往往很难被患者及其家属接受。

因此，越来越多专家探讨胎盘植入的保守治疗问题。

如产后出血不多，生命体征平稳，产妇强烈要求保留子宫者，可严密观察下行保守治疗。

以往对胎盘植入的保守治疗，如植入面积不大，出血不多，一般是予口服中药生化汤(加减)治疗，并将胎盘突出宫腔部分搔刮剥除后予增强宫缩治疗，植入部分留在宫腔内，待其自行坏死脱落或形成息肉后给予剥除。

其缺点是所需时间长，易感染，造成长时间不规则流血，晚期产后出血，并可导致宫腔粘连，因此并发症较多，保守治疗成功率低。

如何能有效治疗胎盘植入同时又能保留子宫，保存生育能力已经引起越来越多学者的重视，有报道Lalchandani S等尝试用MTX治疗2例胎盘植入1个月后，血清β-HCG基本恢复至孕前水平，超声波检查正常[2]。

MTX治疗胎盘植入的原理，主要是因为MTX是一种抗代谢类抗肿瘤药物，可与二氢叶酸还原酶结合，干扰二氢叶酸还原为四氢叶酸，使四氢叶酸形成障碍，DNA合成受阻[3]，从而抑制肿瘤细胞的分裂和增生，研究表明滋养细胞对其高度敏感，应用MTX几分钟后即可使滋养细胞内叶酸在无活性的氧化状态下积贮，1～24h内抑制细胞内胸腺嘧啶核苷酸和嘌呤核苷酸的合成，导致滋养细胞死亡[4]。

植入性胎盘其植入子宫肌层内的胎盘组织换一个角度考虑可理解为滋养细胞疾病，妊娠时滋养细胞处于增殖状态，对MTX的抑制作用更加敏感，用药后滋养细胞生长受抑制，使滋养细胞逐渐变性、坏死、溶解，脱落排出或吸收，从而达到保守治疗植入胎盘的目的，使患者免于手术，同时，抗生素的应用，能有效防止感染，增加了保守治疗成功的可能性。

MTX的不良反应主要为胃肠道反应，如轻度恶心、食欲欠佳等;AST、ALT一过性升高，但其发生率<23%[5]，也可出现口腔溃疡及骨髓抑制表现，但这些副反应持续时间短，经对症处理可迅速好转或自行缓解。

而中药生化汤的主要功能是养血活血、化瘀，主要用于产后恶露不净、产后瘀血引起的腹痛，用于胎盘植入时，可促使子宫内膜的血栓脱落及新的子宫内膜重建，调整子宫收缩，使子宫功能迅速恢复[6]。

本文研究组采用甲氨蝶呤(MTX)肌肉注射及中药生化汤联合治疗19例患者，其治疗前血清
β-HCG值、宫腔内病灶面积大小与单纯应用中药生化汤口服治疗的对照组相比较均无明显差异，经治疗1周及2周后复查，研究组血清β-HCG值均较前次检查结果明显下降
(P<0.001)，宫腔内残留胎盘组织面积也较前次检查结果明显缩小(P<0.05)，与同期对照组血清β-HCG值及宫腔内残留胎盘组织面积相比较，其差异亦有统计学意义(P<0.001及
P<0.05),而研究组血清β-HCG水平降至正常时间亦较对照组明显缩短(P<0.001)。

可见甲氨蝶呤(MTX)肌肉注射联合中药生化汤治疗胎盘植入，其效果较单纯应用中药生化汤治疗疗效更佳。

通过本文分析，甲氨蝶呤(MTX)肌肉注射及中药生化汤联合治疗胎盘植入，具有安全、简单、止血效果好，不易形成胎盘残留的优点，减少晚期产后出血，避免了子宫切除，尤其对于年轻要求保留生育功能的妇女，能有效治疗胎盘植入同时又能保留子宫，保存生育能力，且不增加患者术后感染率，可以最大限度保留子宫;同时，此治疗方法不良反应轻，价格低廉，使用方便，值得推广应用。

当然，因病例较少，其经验教训有待进一步积累总结，更有待进一步研究。

对于MTX应用的最佳剂量，也尚需进一步探讨，但MTX对于胎盘植入的治疗效果是可以肯定的。