中药脱色

3月17日
中药脱色方法初探
目前应用于中药脱色的方法及工艺很多，但大致可通过以下方法进行分类。

一、根据色素在不同溶剂中的溶解度差别进行除去这属于最常用、最简单、也是效果比较差的方法。

1．水提醇沉：可去除小部分水溶性色素。

醇提水沉：可除去大部分脂溶性色素。

（也可以两种方法交替使用）
2．酸碱沉淀法：例如当杂质色素是一些黄酮、蒽醌等酚酸性成分时，可调节PH3以下，另其析出。

二、根据色素在两相溶剂中的分配比不同进行除去例如当杂质色素是一些黄酮、蒽醌等酚酸性成分时，可采取调节PH到12以上，用有机溶剂萃取的方法。

这时由于色素都以解离形式存在，不宜被萃出。

三、根据色素与有效成分吸附性差别进行分离
1．物理吸附：（吸附力是分子间力）
（1）极性吸附剂：如硅胶、氧化铝。

可去除亲水性色素。

（2）非极性吸附剂：如活性炭，纸浆、滑石粉、硅藻土。

可去除亲脂性色素。

活性炭是一种优良的吸附剂，它对色素、细菌、热原等杂质有很强的吸附能力，并且其还有助滤作用。

其内部有大量的微孔和空隙，表面积可达200-500m2/g。

吸附原理：由于大多数色素具有共扼双键结构，易吸附。

使用方法：冷吸附法，热吸附法，炭层助滤法，柱层析吸附法。

2．化学吸附：
（1）例如可用碱性氧化铝去除一些黄酮、蒽醌等酚酸性色素。

（2）离子交换树脂法：例如黄酮、蒽醌等酚酸性色素可以用阴离子交换树脂除去。

3．半化学吸附：聚酰胺与大孔树脂。

吸附原理为氢键作用，大孔树脂还有部分范德华力作用。

聚酰胺可通过分子中的酰胺羰基与酚类、黄酮类的酚羟基形成氢键。

也可一通过酰胺键上的游离胺基与醌类、脂肪羧酸上的羰基形成氢键。

四、沉淀法除去色素代表物质：石灰乳。

常用浓度：20％－30％。

脱色原理：石灰乳中钙离子能与药液中的有效成分及杂质结合成钙螯合物、钙盐沉淀。

而沉淀在硫酸作用下，黄酮、蒽醌、酚类、皂苷、部分生物碱与钙离子形成的钙盐可以被分解出来，再溶解到水中。

但是鞣质、部分蛋白质、有机酸、极性色素、多糖等不能分解出来。

五、絮凝剂法除去色素1．常用的絮凝剂分以下几种：（1）明胶类：鞣质影响药液稳定性且容易变色。

可利用明胶与鞣质行政络合物，与水中悬浮颗粒一起沉淀
（2）ZTC1+1天然澄清剂：分为四种：I型：除蛋白型II型：脱色澄清型III型：中药口服液与颗粒剂型，可代替醇沉法，起到去除不稳定成分和助滤作用。

IV型：注射液型，主要提高澄明度。

（3）101果汁澄清剂：
（4）甲壳素及壳聚糖：壳聚糖是甲壳素乙酰化制得。

它们都是天然的阳离子絮凝剂。

2．影响澄清效果的因素
（1）澄清剂的用量
（2）澄清剂的配制浓度和加入顺序
（3）药液本身的浓度
（4）絮凝时温度的影响
（5）药液的PH的影响
（6）搅拌速度和搅拌时间的影响
（7）絮凝沉淀时间的影响
六、膜分离去除色素最常用的为超滤技术。

13:45
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3月16日
再谈大孔树脂
审评一部
6月19日药审中心进行了首次在线咨询。

在咨询中多次问到有关大孔树脂的问题。

主要问题是：1. 应用大孔吸附树脂分离纯化中药提取液有一个技术要求-----需要提供树脂规格标准，使用说明，采用依据，处理方法等等详细研究资料。

用离子交换树脂制备注册分类中药有效部分是否也要按“技术要求”提供树脂的研究.
2.请问大孔树脂残留物限量有无法定标准？自《大孔吸附树脂分离纯化中药提取液的技术要求（暂行）》实施以来，许多新药研究应用了大孔树脂，为大孔树脂的进一步研究应用积累了经验。

在此谈谈我们对上述问题的看法。

应用大孔吸附树脂分离纯化中药应按照有关技术要求进行。

至于采用其他的技术手段或分离纯化介质等来分离纯化中药，也应该提供相应资料和有关技术参数确定的研究资料，以充分说明所采用的工艺和所确定的参数的科学性、可行性、稳定性，以及说明经过该分离纯化介质处理后的产品的安全可靠。

大孔树脂技术是用于中药分离纯化的一项新技术，对此，中心曾多次组织有关专家召开过有关专题讨论会，而且国家药品监督管理局曾于2000年2月17日以药管注[2000]56号文下发了《大孔吸附树脂分离纯化中药提取液的技术要求（暂行）》，在进行大孔树脂的有关应用研究时可参照此文件以及药品研究的实际情况进行。

除应进行相关工艺的研究外，还要求提供有关残留物的检测资料，并制定限量。

若为苯乙烯骨架型大孔树脂残留物检查项目为苯、甲苯、二甲苯、苯乙烯、烷烃类、二乙基苯类（二乙烯基）及其他可能因树脂引入的有机残留物等，其限量不能高于国家标准或国际通用标准。

若采用其它类型的大孔吸附树脂，或采用其它类型的致孔剂等添加剂，则应对相应基团或添加剂等进行限量检查。

对残留物的限量要求，一般而言应根据研究的实际和有关国家标准或国际通用标准制定，以保证产品的安全、可控。

常见的情况是：按照正常的规程进行处理后，其残留物一般很低或检测不到的实际，现有较多产品将苯、甲苯、二甲苯、苯乙烯、烷烃类、二乙基苯类（二乙烯基）等残留物的限度定为苯小于2ppm、其他小于20ppm。

但是，应用大孔树脂的药品的安全性也同其他药品一样，在上市前应根据临床前和临床安全性研究的情况综合评价，上市后也应继续追踪与安全性有关的信息。

还要考虑给要途径等因素。

22:52
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大孔吸附树脂分离纯化技术专题讨论会会议纪要
时间：2000年11月28日
地点：北京好苑建国酒店
主持人（略）
参加人员（略）
2000年11月28日，国家药品审评中心组织召开了“大孔吸附树脂分离纯化技术专题讨论会”。

有关专家就大孔吸附树脂的规格标准、残留物限量、安全性、前处理及
再生合格的评价标准等问题进行了充分的讨论，提出许多建设性的意见与建议。

现归纳如下：一、中药用大孔吸附树脂的技术要求
1．规格标准：标准内容应包括“大孔吸附树脂分离纯化中药提取液的技术要求（暂行）”所要求的内容，并增加重金属含量检查。

苯乙烯骨架型大孔吸附树脂残留物检查项目暂订为：苯（＜2ppm）、甲苯（＜890ppm）、二甲苯（＜2170ppm）、苯乙烯、烷烃类、二乙基苯类（二乙烯基）及树脂残留物总量检查；其限量不能高于国家标准或国际通用标准。

关于树脂残留物总量检查，建议可参照美联邦条例3卷21条（98年修订）有关交换树脂残留有机物的限量规定及检测方法。

若采用其它
类型的大孔吸附树脂，或在树脂生产过程中应用了其它可能有安全性问题的致孔剂等添加剂，则应对相应基团或添加剂进行检查，并制订合理的限量标准。

建议在规格项中列入所用型号大孔树脂的结构式，以明确其骨架上是否有其他基团。

2．使用说明书：使用说明书应提供规格标准中所要求检查的树脂残留物的检查方法及控制其限量的方法。

说明书中应就树脂的安全性提供相关说明。

二、大孔吸附树脂用于中药分离纯化工艺的技术要求
1．采用依据：应明确纯化目的，充分说明采用树脂纯化的必要性及合理性。

应提供采用大孔树脂纯化药物的安全性及有效性研究资料。

对已使用的同牌号苯乙烯型大孔吸附树脂，可免做动物安全性实验，但需根据树脂残留物可能产生的毒性反应，在新药的毒理学实验中适当延长观察周期，增加观察项目，如考察对神经系统、骨髓等的影响。

对从未做过动物安全性试验，第一次用于新药申报的大孔树脂，应以定型产品进行动物安全性实验，提供安全性研究资料，以说明应用该树脂的安全性。

中药注射剂采用大孔树脂纯化应慎重，需提供充足的依据，确保经树脂纯化药物的安全性和有效性。

注射剂纯化用大孔树脂，应选用同类树脂中有机残留物量最低者，或采用注射剂专用树脂。

用大孔树脂纯化技术制备的药物，应建立成品中树脂残留物及裂解产物的检测方法，制订合理的限量（二类以上新药可仅控制原料），并列入质量标准正文。

中药复方采用大
孔树脂纯化者，应对树脂纯化前后的药物按新药药效学研究要求进行对比研究，以充分保证上柱前与洗脱后药物的“等效性”。

2．大孔吸附树脂的前（预）处理：应建立大孔吸附树脂前处理的合理方法及合格标准，前处理应能将树脂残留物控制在安全范围内。

树脂投入使用前应按前处理合格树脂的有关标准进行验收，残留物量及吸附性能等指标符合要求后方可使用。

3．药液的上柱吸附分离：上柱、吸附、洗脱为大孔树脂纯化的主要步骤，建议以比吸附量、比洗脱量、保留率及纯度等为指标，考察树脂纯化各步骤对有效成分的影响，防止有效成分的泄漏或漏洗。

应提供树脂用量、上柱及洗脱流速、洗脱剂种类及用量确定的依据，建立树脂吸附泄漏点及洗脱终点的判定方法。

对于中药复方应尽可能考察树脂对每味药中有效成分（或指标成分）含量的影响，考察树脂对相关成分的吸附选择性，以保证纯化工艺的有效性和稳定性。

应提供树脂纯化的具体工艺参数（如：树脂柱的径高比；吸附温度；药液浓度；药液的pH等）
4．大孔吸附树脂的再生：树脂的再生工艺应能保证再生后树脂性能的相对稳定。

建议以有效成分的比吸附量、比洗脱量、保留率及纯度等为评价指标，考察再生树脂的性能，并制订树脂再生合格的标准，以保证树脂纯化工艺的稳定性。

对树脂的再生工艺研究，还需考察再生次数对树脂吸附性能的影响，积累数据，为树脂使用期限的确定提供依据。

一般情况下，纯化同一种药物的大孔树脂，当其吸附量下降30%以上时，则应视为不宜再用。

关于“大孔吸附树脂分离纯化中药提取液的技术要求”的补充说明
2000年11月28日，国家药品审评中心组织召开了“大孔吸附树脂分离纯化技术专题讨论会”。

有关专家就大孔吸附树脂的有关问题进行了充分的讨论，对原“大孔吸附树脂分离纯化中药提取液的技术要求”进行了补充完善，现归纳如下：
1．非苯乙烯骨架型大孔吸附树脂应增加安全性动物试验。

2．应建立大孔吸附树脂前处理的合理方法及合格标准，前处理应能将树脂残留物控制在安全范围内。

3．上柱、吸附、洗脱为大孔吸附树脂纯化的主要步骤，建议用比上柱量、比吸附量、比洗脱量、保留率及纯度等参数来评价纯化效果。

防止有效成分的泄漏和漏洗。

4．一般情况下，纯化同一种药物的大孔树脂，当其吸附量下降30%以上时，则应视为不宜再用。

5．大孔吸附树脂纯化复方时，应充分说明采用大孔吸附树脂纯化的必要性与方法的合理性，除尽可能用每味药中有效成分（或指标成分）的含量为指标评价其合理性外，还应进行药效学对比试验（以有效部位和有效成分投料的新药用有效成分为指标即可），以确保上柱前后药物的“等效性”。

6．应在成品中建立树脂残留物或裂解物的检测方法，制订合理的限量（二类以上新药可仅控制原料），并列入质量标准正文。

若为苯乙烯骨架型大孔吸附树脂残留物检查项目暂定为：苯（＜2ppm）、甲苯（＜890ppm）、二甲苯（＜2170ppm）、苯乙烯、烷烃类、二乙基苯类（二乙稀基）及其它可能因树脂引入的有机残留物等，其限量不能高于国家标准或国际通用标准。

若采用其它类型的大孔吸附树脂，或采用其它类型的制孔剂等添加剂，则应对相应基团或添加剂等进行限量检查。

类别:审评管理与协调部
22:50
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微生物限度检查法及其方法学验证
审评三部王伟萍
摘要：本文从四个方面介绍2005版微生物限度检查法增修订内容，重点介绍细菌、霉菌及酵母菌计数方法的验证和控制菌检查法的方法验证，提请申报单位注意在后续品种的研发和申报过程中对所采用的微生物限度检查法进行方法学验证，以增加试验方法的完整性、保证检验结果的可靠性。

关键词：微生物限度检查法方法学验证
微生物限度检查法是检查非规定灭菌制剂及其原、辅料受微生物污染程度的方法，检查项目包括细菌数、霉菌数、酵母菌数及控制菌检查。

与2000版相比，2005版微生物限度检查法在以下几方面进行了增修订。

一、标准的制订原则：
2000版微生物限度法标准细菌数、酵母菌数和霉菌数按剂型制订，控制菌按给药途径制订。

由于同一剂型有不同的给药途径，且随着新剂型的不断出现，按剂型制订标准具有局限性。

2005版均按给药途径制订，解决了这一局限性，不会因剂型的改变而带来执行标准的混乱。

二、标准的分类：
分为三大类，即制剂通则项下规定；口服给药制剂；局部给药制剂，其中化学药部分（二部）包括：1、制剂通则、品种各论中要求无菌的制剂及标示无菌的制剂；2、口服给药制剂3、局部给药制剂：眼部给药制剂；耳、鼻及呼吸道吸入给药的制剂；阴道、尿道给药制剂；直肠给药制剂；其他局部给药制剂。

中药部分（一部）包括：1、制剂通则、品种各论中要求无菌的制剂及标示无菌的制剂；2、口服给药制剂：不含药材原粉的制剂；含药材原粉的制剂；含豆豉、神曲等发酵成分的制剂；3、局部给药制剂：用于表皮或黏膜不完整的含药材原粉的局部给药制剂；用于表皮或黏膜完整的含药材原粉的局部给药制剂；眼部给药制剂；耳、鼻及呼吸道吸入给药的制剂；阴道、尿道给药制剂；直肠给药制剂；其他局部给药制剂。

三、微生物限度检查方法的增修订：
1、明确了环境检测执行的标准和方法，洁净度要求及洁净度定期检查；
2、检验量：随机抽取不少于检验量（两个以上最小包装单位）的3倍；贵重、微量样品检验量可酌减；要求检查沙门菌的供试品其检验量应增加10g或10ml；
3、供试液制备：表面活性剂、中和剂或灭活剂，应证明其有效性及对微生物生长和存活无影响；供试液从制备至加入检验用培养基不得过1小时；供试液体积为100ml；非水溶性供试品：增加“十四烷酸异丙酯法”；结肠溶制剂的供试品：用pH为7.6无菌磷酸盐缓冲液溶解；具抑菌活性的供试品：增加方法的可操作性。

4、灭菌：培养基及稀释剂采用验证合格的灭菌程序进行灭菌。

5、稀释剂：增加pH 7.0氯化钠-蛋白胨缓冲溶液、pH 6.8无菌磷酸盐缓冲液、pH 7.6无菌磷酸盐缓冲液；
6、细菌、霉菌及酵母菌计数；
7、控制菌检查：新增大肠菌群检查法、梭菌检查法。

四、微生物限度检查法的验证：
微生物限度检查法验证的目的是确认所采用的方法是否适合于供试品的微生物限度检查。

验证的内容包括准确性（回收率）、专属性。

验证的类型分为前验证（建立微生物限度检查法时的验证）和再验证（修订检验方法后、供试品组分或原检验条件发生改变可能影响检验结果时、定期的方法验证），根据检查方法的不同，又分为细菌、霉菌、酵母菌计数方法的验证和控制菌检查法的验证。

1、细菌、霉菌、酵母菌计数方法的验证
验证试验至少应进行3次独立的平行试验，并分别计算各试验菌每次试验的回收率。

验证菌株为大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、白色念珠菌、黑曲霉、枯草杆菌。

菌种要求不得超过5代，菌液制备为50－100cfu/ml。

验证方法分试验组、菌液组、稀释剂对照组、供试品对照组，具体方法如下：
1）试验组：平皿法计数时，取试验可能用的最低稀释级供试液1ml和50～100cfu试验菌，分别注入平皿中，立即倾注琼脂培养基，每株试验菌平行制备2个平皿，按平皿法测定其菌数。

薄膜过滤法计数时，取规定量试验可能用的最低稀释级供试液，过滤，冲洗，应在最后一次的冲洗液中加入50～100cfu试验菌，过滤，按薄膜过滤法测定其菌数。

2）菌液组：测定所加的试验菌数。

3）稀释剂对照组：若供试液制备需要分散、乳化，中和、离心或薄膜过滤等特殊处理时，应增加稀释剂对照组，以考察供试液制备过程中微生物受影响的程度。

试验时，可用相应的稀释液替代供试品，加入试验菌，使最终菌浓度为每1ml 供试液含50～100cfu，按试验组的供试液制备方法和菌落计数方法测定其菌数。

4）供试品对照组：取规定量供试液，按菌落计数方法测定供试品本底菌数。

5）结果判断指标：计算供试品组的菌回收率、稀释剂对照组的菌回收率。

A、在3次独立的平行试验中，稀释剂对照组的菌回收率（稀释剂对照组的平均菌落数占菌液组的平均菌落数的百分率）应均不低于70%。

B、若试验组的菌回收率（试验组的平均菌落数减去供试品对照组的平均菌落数的值占菌液组的平均菌落数的百分率）均不低于70%，按此该供试液制备方法和计数法测定供试品的细菌、霉菌及酵母菌数。

C、若任一次试验中试验组的菌回收率低于70%，应采用培养基稀释法、离心沉淀集菌法、薄膜过滤法、中和法等方法或联合使用这些方法消除供试品的抑菌活性，并重新验证。

2、控制菌检查法的验证
试验菌株按规定检查的控制菌选择相应验证的菌株。

大肠菌群检查用大肠埃希菌；梭菌检查用生孢梭菌。

阴性对照菌株为金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、梭菌用大肠埃希菌；大肠埃希菌、沙门菌、大肠菌群用金黄色葡萄球菌。

菌种的要求：不得超过5代。

菌液制备为10～100cfu。

验证试验按供试液的制备和控制菌检查法的规定及下列要求进行。

验证试验可与供试品的控制菌检查同时进行。

具体如下：
1）试验组：取规定量供试液及10～100cfu试验菌加入增菌培养基中，依相应控制菌检查法进行检查。

当采用薄膜过滤法时，取规定量供试液，过滤，冲洗，试验菌应加在最后一次冲洗液中，过滤后，注入培养基或取出滤膜接入增菌培养基中。

2）阴性菌对照组：设立阴性菌对照组是为了验证该控制菌检查方法的特异性，方法同试验组检出。

3）结果判断：阴性菌对照组不得检出阴性对照菌。

若试验组检出试验菌，按此供试液制备法和控制菌检查法进行供试品的该控制菌检查。

试验组未检出试验菌，应采用稀释法、离心沉淀集菌法、薄膜过滤法、中和法等方法或联合使用这些方法消除供试品的抑菌活性，并重新验证。

我们在审评工作中发现部分制剂本身具有抑菌或杀菌作用，如某些眼用软膏剂，某些含
生物碱的中药复方制剂等，所制备的供试液本身具有影响微生物生长的作用，若不经方法学验证，难以保证所采用方法的适合该供试品的微生物限度检查，难以保证检验结果的准确、可靠及检验方法的完整性。

以上介绍2005版微生物限度检查法增修订内容，重点介绍细菌、霉菌及酵母菌计数方法的验证和控制菌检查法的方法验证，提请申报单位注意在后续品种的研发和申报过程中对所采用的微生物限度检查法进行方法学验证。

21:23
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注册分类5和6类化药药学研究中几点应注意的问题
审评四部七室施春阳
目前，注册分类5类和6类化药的注册申请已占我国目前药品注册绝大部分。

由于企业研发水平参差不齐，部分企业对此类品种的质量研究工作重视不够，使审评人员不能准确评价产品质量，无奈之下只能频频发补，一方面降低了审评效率，浪费了审评资源，另一方面也延长了品种的注册进度，给企业造成了一定的损失。

笔者有幸接受了药品审评中心6个月的外聘培训，在此，结合药学技术审评的实践，对近300个注册分类5和6类化药品种审评过程中经常出现的共性问题加以讨论分析，希望能给研发者以启示和借鉴，帮助其更好地完善注册分类5类和6类化药的药学研究。

这近300个品种主要为原料药、片剂、注射剂（粉针、输液、小针），在其审评过程中，有近50个品种因各种原因被要求补充资料，近20个品种被要求在临床期间完善研究资料。

其中常见共性问题如下：
一.制备工艺中常见共性问题
1、注射液的灭菌
注射液的灭菌是关乎药品质量、保证用药安全的重要工艺步骤之一。

注射液常用灭菌方法包括热压灭菌法、流通蒸汽灭菌法和过滤除菌法。

一般认为,100m以上输液可采用热压灭菌，灭菌条件为121℃×15分钟或115℃×30分钟。

小针剂可采用流通蒸汽灭菌，一般1～5ml 的注射液可用流通蒸汽100℃灭菌30分钟，10～20ml的注射液可以100℃灭菌45分钟。

过滤除菌法则主要用于对热极不稳定的药物小针剂或冻干粉针制剂的除菌，输液和热稳定好的小针灭菌不建议采用。

审评工作中注意到部分注射剂品种的灭菌工艺存在以下问题：1）灭菌方法选择不当。

如对小针剂采用微波灭菌，热稳定性较好的针剂采用滤过灭菌；2）采用的灭菌温度偏低，如输液剂采用100℃流通蒸汽灭菌；3）灭菌时间偏短等，如小针剂采用100℃流通蒸汽灭菌10～20分钟等。

而申报单位的自检报告和省所的检验报告均显示无菌检查合格，似乎证实上述灭菌工艺是可行的。

其实不然，无菌检查是抽样检查，不符合要求的产品往往难以用无
菌检查结果反映出来，灭菌工艺的缺陷会带来严重的安全隐患。

因此，灭菌工艺不合理往往被要求书面补充资料，这类发补占到了发补量的26％，应引起研发者的足够重视。

2、已有国家标准原料药的合成工艺和结构确证
同一原料药可能是由不同的合成路线和工艺制得，其纯度、杂质和有机溶剂各有不同，因此原料药的质量不能仅靠最终产品的检测来决定，还必须对整个制备过程加以控制，审评时主要有以下问题:1)未对可能的合成路线及工艺进行比较分析，使审评者无法准确把握合成工艺的合理性；或者不附参考文献复印件，使审评者不能方便地评价其合成路线及工艺的优劣，拖延审评进度。

2）缺少反应终点的监测方法与中间体质控方法。

建议研发者尽量采用TLC法等方法监测反应进程，关键中间体应建立HPLC法等定量分析方法进行质控，以保证工艺与质量的稳定。

而结构确证方面存在的问题主要是：不提供结构确证用对照品或以自己制备的样品作为结构确证的对照品。

虽然是仿制，但研发者也应本着科学的态度，尽可能购买已上市对照药或通过从上市制剂中提取原料药而获得结构确证用对照品，以确保仿制药和被药的结构一致。

二.质量研究及质量标准常见共性问题
已有国家标准品种申报原则是“仿产品”而不是“仿标准”，也就是说，申报该类药品绝不是对国家标准的简单重复，而是要根据自身产品研究的实际情况，必要时对国家标准进行修订和提高，制订适合自身产品情况的注册标准，以更好地控制产品质量。

改剂型品种也是同样的道理，也不仅仅是根据改剂型后的基本质量要求对原剂型标准进行简单重组，同时也需要对标准进行必要的提高。

其常见共性问题有：
1、口服固体制剂溶出度
对于注册分类6的化药口服固体制剂，溶出度或释放度研究在考察工艺稳定性的同时，又可对比确证与已上市产品的溶出行为是否一致，是判断二者是否“等同”的一个非常重要指标。

而有部分申报资料存在以下问题：1）未进行溶出度检查的方法学验证。

2）未进行与已上市对照药的溶出度或溶出度曲线的对比研究。

这种情况使审评无法作出准确判断，对批准进行临床研究心存疑虑，因此研发者应注意完善该方面的研究。

2、已有国家标准原料药的残留溶剂
审评过程中最突出的问题是未进行或只进行部分残留溶剂的检测，原料药中残留的有机溶剂特别是二类以上溶剂可能会对药物的安全性产生重大影响，其研究的重要性不言而喻，由于历史原因，大部分已有标准未制定有机溶剂检查项，但随着药检技术的发展和药学认识的提高，残留溶剂研究成为必要的研究项目，必要时还应订入质量标准。

未进行研究或只对部分溶剂的残留量进行研究，很难保证产品的质量。

其次，有部分原料药不宜采用GC直接进样法时，可采用GC顶空法进行测定，研发者在色谱条件和系统适用性试验中往往漏掉一个非常重要的条件：顶空的平衡温度和平衡时间。

3、有关物质研究
对注册分类5和6类药而言，因有关物质研究存在问题而补充资料占到发补量50％以上，而且批准进行临床研究而在研究期间有待完善的项目也基本都包含有关物质方面的内容。

其主要共性问题有：
1）未进行有关物质研究，这是质量研究中较常忽视的一个问题，有些药物开发较早，当时批准的原料药及制剂的质量标准中均无有关物质检查项，但部分企业仿制或改剂型时，以此为依据，便不进行研究，这是不科学的。

因此，提请研发者注意，有关物质是必须进行研究的项目。

2）有关物质检查项方法不完善，有两种情况：a.原标准为HPLC面积归一化法测定的，一般应改为主成分自身对照法。

b.原标准仅对已知杂质进行检查的，一般还要求建立未知杂。